Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА I. Обзор литературы 10
ГЛАВА II Общая характеристика больных и методы обследований
2.1 Общая характеристика больных 56
2.2. Характеристика применяемых методов обследования 60
ГЛАВА III Полученные результаты и их обсуждение
3.1 Кислородный статус в остром периоде ишемического инсульта 67
3.2 Выраженность окислительного стресса и компенсаторных путей получения энергии в 1-е сутки ишемического инсульта 70
3.3 Динамическое наблюдение клинико-нейрофизиологической картины инсульта, состояние АОС и митохондриального дыхания у пациентов не получавших препаратов с антигипоксическими и/или антиоксидантными свойствами 81
3.4 Двойное слепое плацебо-контролируемое исследование эффективности и безопасности мексидола в остром периоде ишемического инсульта в каротидной системе 116
ЗАКЛЮЧЕНИЕ 148
ВЫВОДЫ 156
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ 158
ЛИТЕРАТУРА 3 59
ПРИЛОЖЕНИЕ 170
- Обзор литературы
- Общая характеристика больных
- Кислородный статус в остром периоде ишемического инсульта
Введение к работе
Актуальность проблемы
Вторая половина двадцатого века ознаменовалась большим количеством событий, важных для изучения патологических состояний головного мозга.
Огромное значение для развития нейронаук приобрело открытие последовательных механизмов (стадийности) ишемического повреждения мозга при инсульте. Только в конце 70-х, начале 80-х годов двадцатого века появились научные свидетельства динамичности развития ишемии, а, следовательно, и ее потенциальной обратимости. Получение качественно новых знаний об ишемии мозга продиктовало коренной пересмотр тактики ведения пациентов с церебральным инсультом и формирование, к 90-iv год^м двадцатого века, концепции «терапевтического окна».
В практическую неврологию намного раньше, чем в другие области медицины прочно вошли методы реаниматологии. В настоящее время традиционное представление о реаниматологии как о науке об оживлении организма трансформировалось, произошло объединение ее с интенсивной терапией.
В середине двадцатого века интеграция неврологии и реаниматолоГли была обусловлена в основном применением методов искусственной вентиляции легких, направленных на протезирование функций внешнего дыхания, у пациентов с различными поражениями неиромышечного аппарата. В настоящее время профилизированная (неврологическая) интенсивная терапия не только не утратила своего значения, но и приобрела еще большее распространение, На сей раз это связано с распространением сосудистых заболеваний мозга. При чем как с нарастанием частоты заболеваний, так и с изменением принципов ведения пациентов с острым церебральным инсультом.
Проблема церебрального инсульта сохраняет чрезвычайную медицинскую и социальную значимость в связи с высокой частотой его развития, высоким процентом инвалидизации и смертности.
Согласно данным ВОЗ ежегодно регистрируется около 450 тыс. чов,ых случаев инсульта. По данным регистра инсульта заболеваемость в России за 2001 -2003гг. среди лиц старше 25 лет составили 3,48±0,21 на 1 тыс. населения [77,78]. В большинстве стран инсульт занимает ведущее место в структуре общей смертности населения [23,24]. Наблюдается увеличение частоты инсульта у лиц трудоспособного возраста.
В последние годы сосудистые заболевания головного мозга вышли в России на второе место после кардиоваскулярных заболеваний среди в-.-х причин смерти населения, при этом ишемические поражения головного мозга занимают доминирующее положение в структуре цереброваскулярной патологии, составляя до 80% всех сосудистых заболеваний.
Каждые 1,5 минуты у кого-то из россиян впервые развивается инсульт [20], при этом до 200 тысяч случаев заканчиваются летальным исходом, а из выживших пациентов до 80% остаются инвалидами разной степени тяжести [24]. Доля острых нарушений мозгового кровообращения в структуре общей смертности в нашей стране составляет 21,4%, уступая лишь смертности от ишемической болезни сердца, а инвалидизация, после перенесенного инсульта, достигает 3,2 на 10 тысяч населения, занимая первое место среди всех причин первичной инвалидизации [24]. Лишь около 20% выживших больных могут вернуться к работе [21,24].
Цереброваскулярные заболевания наносят огромный ущерб экономике и включают расходы на лечение, медицинскую реабилитацию, потери в сфере производства. По данным ВОЗ, совокупная сумма прямых и непрямых расходов на одного больного инсультом составляет 55 - 73 тыс. американских долларов. Исходя из этого, потери нашего государства в связи с инсультом составляют от 16,5 до 22 млрд. долларов в год [21].
*6
Таким образом, инсульт является чрезвычайно значимой медицинской и социальной проблемой.
Развитие реаниматологии, как науки, и нейрореаниматологии, как неотъемлемой ее части, наложило свой отпечаток на принципы ведения больных с инсультом. Проблемы, стоящие в настоящее время перед сосудистой неврологией и реаниматологией, во многом схожи. Еще В.А.Неговский - основоположник отечественной и мировой реаниматологии, писал о том, что оживление теряет смысл, если наряду со стойким восстановлением работы сердца и дыхания не было обращено достаточного внимания на одновременное восстановление функций мозга.
В 60-е годы двадцатого века В.А. Неговским и его сотрудниками была поднята проблема «болезней оживления» или «постреанимационной болезни», пусковым механизмом которой являются сочетание нарушений снабжения тканей кислородом, в адекватном их потребностям количестве, с последующей их реперфузионной травмой [57,58].
В основе подавляющего большинства критических состояний, которыми и занимается реаниматология, лежит гипоксия. Отличие состоит лишь в объеме гипоксического повреждения. При критических состояниях гипоксия носит организменный или полиорганный характер, тогда как на начальных этапах церебрального инсульта имеет место локальная гипоксия.
Общность патогенетических механизмов, лежащих в основе любого гипоксического процесса, зачастую приводит и к общности терапевти-ес-чх подходов. Однако синдромологический подход к лечению больных в критическом состоянии, применяемый в общереанимационной практике, не всегда оправдан в отношении интенсивной терапии больных в остром периоде ишемического инсульта.
Особенностью головного мозга является, прежде всего, интенсивность его метаболизма, т.е. дыхания. Отсюда большая уязвимость нейронов при развитии гипоксических и ишемических процессов.
Методы реперфузионной терапии ишемического инсульта во многих случаях блестяще справляются с проблемой восстановления кровотока, а, следовательно, эффективно борются с локальной ишемией. Но основным лимитирующим фактором эффективного применения реперфузионных методов остается время (первые 3-6 часов с момента развития инсульта).
При исчерпании периода терапевтического окна реперфузионная терапия не только не в состоянии помочь ишемизировнному участку мозга, но зачастую наносит нейронам непоправимый вред. Возобновление мозгового кровотока, вне периода терапевтического окна, приводит к их гибели вследствие реоксигенации. Патобиохимические механизмы, вызванные недостаточностью кислорода, нарастают с новой силой.
Неишемизированный мозг и мозг в постишемическом периоде кардинально различаются. В мозге, скомпрометированном ишемией, имеет место не только глубокая депрессия механизмов клеточного дыхания, но и нарушение работы предохранительных систем, направленных на обезвреживание крайне активного окислителя - кислорода. Таким образом, в головном мозге, подвергшемся ишемии, по истечении периода терапевтического окна, отсутствуют нормальные механизмы утилизации кислорода. В связи с этим, кислород из необходимого компонента нормальной жизнедеятельности нейронов становится основой патохимических реакций усугубляющих повреждения мозга.
Патологические изменения, наблюдаемые в нервной системе, в соответствии с концепцией Г.Н. Крыжановского, представляют собой два рода явлений. Первое - непосредственное повреждение, второе, возникающее после повреждения, является результатом новых интеграции из поврежденных и вторично измененных образований нервной системы [41].
Иными словами, в патогенезе ишемического инсульта лежат не только циркуляторная, но и цитотоксическая (биоэнергитическая) гипоксия, приводящая к активации патологического пути утилизации кислорода -образованию его активных форм.
В связи с этим, приобретает актуальность изучение кислородного :татуса и его влияния на оксидантный стресс у больных с острым церебральным инсультом.
Цель исследования
Изучение влияния газообмена и оксидантного стресса в остром периоде ишемического инсульта на течение и исход заболевания.
Задачи исследования:
Изучить показатели газового состава артериальной крови в остром периоде каротидного ишемического инсульта.
Определить активность ферментов антиоксидантной системы, концентрацию восстановленного глутатиона и вторичных продуктов перекисного окисления липидов, реагирующих с тиобарбитуровой кислотой, а также активность митохондриальных ферментов и щелочной фосфатазы в периферической крови у больных в остром периоде ишемического инсульта в каротидной системе.
Выявить показатели газового состава артериальной крови, вли"кнчче на активность оксидантной и антиоксидантной систем, течение и исход инсульта.
Оценить эффективность влияния антигипоксанта-антиоксиданта мексидола в остром периоде каротидного ишемического инсульта на параметры оксидантной и антиоксидантной систем, тяжесть и исход заболевания.
Обзор литературы
В настоящее время изучение процессов, происходящих в головном мозге в норме и патологии, привлекает внимание многих исследователей. В основе патогенеза различных сосудистых, травматических, наследственных и психических заболевания нервной системы лежат процессы активации оксидантного стресса, приводящие к развитию перекисного окисления липидов (ПОЛ) и разрушению клеточных мембран. Кроме того, оксидантный стресс лежит в основе процесса физиологического старения. При этом одним из ведущих механизмов активирующих ПОЛ является кислородная недостаточность или избыточность.
Интерес к гипоксии, как одному из универсальных патологи іес- тх механизмов, лежащих в основе развития многих заболеваний, не угасает уже несколько столетий. Г.А. Рябов в своей классической монографии, посвященной гипоксии критических состояний, рассматривает путь, который прошла наука, в изучении законов оксигенации организма [70].
Более 200 лет назад А. Лавуазье ввел термин «кислород» для обозначения «дефлогистированного воздуха» Дж. Пристли. Однако об истинной роли кислорода, как окислителя и непосредственного участника процессов жизнедеятельности большинства организмов, стало известно благодаря работам М.В. Ломоносова. В середине XIX века установлена роль гемоглобина как переносчика кислорода и углекислого газа. В начале XX века открыт процесс диссоциации оксигемоглобина, в 20-30-х годах XX века выявлена роль кислорода, как акцептора электронов на конечном отрезке метаболического пути клетки, установлена связь процессов биологического окисления с митохондрией. В 1930 году В.А. Энгельгардом открыт процесс сопряжение окисления и фосфолирилирования аденозиндифосфорной кислоты. В 1937 году X. Кребсом и М. Джонсоном открыт цикл трикарбоновых кислот. В 60-х годах выявлена подлинная роль 2,3-дифосфоглицерата в эритроците, установлены основные механизмы присоединения кислорода к гемоглобину и его отщепления.
Отправной точкой исследования гипоксии можно считать 1878 год, когда П. Бертом впервые было доказано, что горная болезнь развивагтся че из-за разряжения атмосферы, а из-за понижения напряжения кислорода воздуха [74].
Существуют несколько определений гипоксии, однако, наиболее полно суть этого процесса отражает определение, данное Дж.Ф. Нуном в 1969 году. Гипоксия - это состояние, при котором уменьшается аэробный метаболизм клетки вследствие снижения напряжения кислорода в митохондриях [74].
Огромное значение для понимания и поиска путей решения проблемы гипоксии имеет классификация гипоксических состояний, предложенная еще в 1925 году Дж. Баркрофтом и дополненная в 1832 году Дж. П. Петерсом и Д.Д. Ван-Слайком. По мнению Г.А. Рябова, значение и смысл классификации Баркрофта - Ван-Слайка состоит, прежде всего, в том, что она имеет ясную практическую и патогенетическую направленность, очень проста и соответствует не только прежним, но и современным диагностическим и лечебным возможностям клиники. В соответствии с этой классификацией выделяют респираторную, гемическую, циркуляторную и тканевую (или цитотоксическую) формы гипоксии.
Гипоксемическая гипоксия развивается в результате понижения парциального давления кислорода во вдыхаемом воздухе, затруднении проникновения кислорода в кровь через дыхательные пути, расстройства дыхания. Гемическая, или анемическая, гипоксия вызывается анеми-й ичи инактивацией гемоглобина. Застойная, или циркуляторная, гипоксия связана с недостаточностью кровоснабжения органов и тканей вследствие снижения давления или закупорки сосудов, т.е. с развитием ишемии. Гистотоксическая, или тканевая, гипоксия развивается в результате неспособности клеток усваивать кислород вследствие нарушения химической реакции тканевого окисления. Кроме этих видов гипоксических состояний выделяют также и гипероксическую гипоксию [74].
Гипероксическая гипоксия - состояние, которое возникае- пи высоком парциальном давлении кислорода во вдыхаемой газовой смеси. Гипероксическая гипоксия может возникать по двум причинам: 1) рост содержания кислорода во вдыхаемой газовой смеси; 2) увеличение давления газовой смеси.
В основе гипероксической гипоксии лежит токсическое действие кислорода, обусловленное активацией свободнорадикального окисления. В результате этого происходит окислительная деструкция митохондрий и угнетение тканевого дыхания.
Токсическому действию кислорода особенно подвержены люди пожилого возраста, у которых в связи со старением падает активность антиоксидантных систем, в частности активность супероксиддисмутазы (СОД), каталазы и пероксидаз [74].
Дозированное применение гипербарической оксигенации, в основе которой лежит повышение давления вдыхаемой газовой смеси, иногда обогащенной кислородом, приводит к стимуляции антиоксидантной системы (АОС) путем дозированного повышения кислорода в тканях.
Гипоксическая гипоксия связана со снижением напряжения кислорода во вдыхаемой газовой смеси, а также с нарушением процесса внешнего дыхания.
Общая характеристика больных
Мембранотропное действие мексидола также исследовалось на модели судорожных состояний у крыс. Учитывая существующие данные о существенной роли процессов перекисного окисления липидов в биомембране в механизме развития эпилептического припадка, по степени торможения судорожной активности косвенно оценивались процессы интенсификации перекисного окисления липидов.
Полученные данные показали, что мексидол обладает іш.рої .;м спектром проти восу дорожной активности, сходной с известными эталонными препаратами. В наибольшей степени проти восу дорожная активность мексидола выражена при предупреждении судорог, вызванных ГАМК-ергическими веществами - тиосемикарбазидом, бикукуллином, пикротоксйном, коразолом. Эти данные позволяют предположить возможное вовлечение ГАМК-ергической системы в реализацию эффектов мексидола.
При исследовании общего действия мексидола в опытах на животных в дозе 125 мг/кг не выявлено негативного влияния препарата на простые рефлексы, сердечно-сосудистую систему, дыхание, температуру тела.
При исследовании общетоксического действия препарата АЗ.Спасским и соавторами в 1994 г. была показана нетоксичность и безопасность мексидола в дозах до 100 мг/кг/сут.
В период с 2002 по 2005 гг. под нашим наблюдением находился 61 пациент с ишемическим инсультом в каротидной системе. Возраст больных колебался от 45 до 85 лет (средний возраст - 69,4±9,8 лет), мужчин было 25 (41%), женщин - 36 (59%). Распределение больных по полу и возрасту показано на рис. 1. озраст, годы мужчины женщины Рис. I. Распределение больных по полу и возрасту
Как видно из рис. 1, преобладали женщины в возрасте 71 - 80 лет и мужчины в возрасте 61-70 лет, при этом средний возраст мужчин (62,8+8,95 года) был меньше среднего возраста женщин - 74,1±7,5 года (р 0,0001).
Критериями включения больных в исследование являлись: клиническая картина первого в жизни ишемического инсульта в каротидной системе, атеротромботического или кардиоэмболического генеза, поступление в клинику в течение 24 часов от момента развития заболевания.
Из исследования исключали пациентов, у которых наблюдался полный регресс неврологической симптоматики в течение первых 24 часов от начала развития заболевания; пациентов с лакунарным инсультом (в соответствии с классификацией TOAST); больных с острым инфарктом миокарда, выраженной сердечной, печеночной или почечной недостаточностью; другими заболеваниями, сопровождающимися грубыми нарушениями системной гемодинамики и метаболизма.
Ишемический характер инсульта был установлен по данным анамнеза, клинической картины заболевания, данных ЭХО ЭС и подтвержден МРТ исследованием головного мозга. Патогенетический вариант развития инсульта устанавливался в соответствии критериями TOAST, на основании данных анамнеза и особенностей клинической картины заболевания, данных ультразвуковой допплерографии магистральных артерий головы, ЭКГ, Эхо-КГ, МРТ исследования.
Большинство больных в течение ряда лет страдали артериальной гипертонией, атеросклерозом, их сочетанием; наблюдались также ишемическая болезнь сердца, нарушения сердечного ритма, сахарный диабет, ревматические пороки сердца, ожирение. Частота имеьшил:я фоновых заболеваний представлена в таблице 1.
Кислородный статус в остром периоде ишемического инсульта
Для оценки кислородного статуса нами использовались два показателя: насыщение гемоглобина артериальной крови кислородом (Sa02) -общепринятая норма 94-98% - и напряжение кислорода в артериальной крови (РаОг). Учитывая большую распространенность хронических заболеваний легких и возрастные изменения органов дыхания у пациентов пожилого возраста, рядом авторов [49,70] рекомендован индивидуальный подход к оценке напряжения кислорода в артериальной крови (табл. 3). Должное значение РаОз рассчитывалось по формуле Лахмана: 96,63 - (0,2833 х возраст).
Таблица 3. Показатели газового состава артериальной крови„ и кислотно-основного равновесия у больных с ишемическим инсультом при самостоятельном дыхании l FiO. 0,21)
приводит к нивелированию разницы между Ра02 измеренным и РаЬ2 расчетным. Однако значения Ра02 во всех наблюдаемых случаях не опускалось ниже 60 мм рт. ст.
Средние значения Sa02 на 1-е и 3-й сутки инсульта не выходят за рамки общепринятых норм. На 7-е сутки инсульта прослеживается тенденция к снижению этого показателя, что наряду со снижением РаСЬ может указывать на развитие гипоксемии. Средние значения РаССь на 1-е и 3-й сутки от начала развития инсульта находятся ниже нормальных значений. Тенденция к снижению РаС02 наблюдается также и на 7-е сутки инсульта. Таким образом, относительное повышение РаОз и тенденция к снижению РаС02 на 1-е и 3-й сутки инсульта, могут свидетельствовать о развитии у этих пациентов альвеолярной гипервентиляции. К 7-ым суткам инсульта наблюдается регресс этого синдрома. ,
В оценке доставки кислорода к тканям, особенно в условиях гипокапнии, важное значение имеет рН. Наличие алкалемии приводит к сдвигу кривой диссоциации гемоглобина влево и нарушению отдачи кислорода тканям [49,85].
Наличие метаболической компенсации (снижения НС03 ), наиболее выраженное на 1 -е сутки инсульта, не приводит к значительному повышению рН, а, следовательно, не повышает сродство гемоглобина к кислороду.
При анализе кислородного статуса в зависимости от тяжести состояния достоверных отличий между тяжелыми пациентами и пациентами средней тяжести выявлено не было. При вычислении расчетного значения Ра02 выявилось превышение должных значений, при этом достоверных различий между двумя группами получено не было (табл. 4).
Таким образом, у пациентов с инсультом в 1-й и 3-й день заболевания наблюдается относительная артериальная гипероксия в результате развития гипервентиляционного синдрома. При этом происходит компенсация развивающегося умеренного дыхательного алкалоза метаболическим компонентом кислотно-основного равновесия.
К 7-ым суткам инсульта наблюдается тенденция артериальной гипоксемии. Наличие последней объясняется развитием у большинства пациентов различных заболеваний легких: обострения хронического обструктивного бронхита, пневмонии, тромбоэмболии ветвей легочной артерии.
Возможное объяснение установленного гипервентиляционного синдрома можно найти при рассмотрении механизмов регуляции дыхангя. Функция дыхания почти полностью контролируется нервной системой. При этом частота и глубина дыхания напрямую зависят от рН спинномозговой жидкости. При метаболической ацидемии развитие гипервентиляции, вследствие активации дыхательного центра, является компенсаторным и направлено на поддержание одной из основных констант организма - рН. В условиях ишемии мозга развитие ацидоза происходит локально - в спинномозговой жидкости. Возможным следствием этого являться активация дыхательного центра и развитие гипервентиляционного синдрома у пациентов в остром периоде ишемического инсульта.
