Введение к работе
Актуальность исследования. Мозговой инсульт является проблемой чрезвычайной медицинской и социальной значимости, глобальной эпидемией, угрожающей жизни и здоровью населения мира. На сегодняшний день в мире около 9 миллионов человек страдают цереброваскулярными болезнями. Основное место среди них занимают инсульты, каждый год поражающие от 5,6 до 6,6 миллионов человек и уносящие 4,6 миллиона жизней. Смертность от цереброваскулярных заболеваний в экономически развитых странах, включая Россию, достигает 11-12%. Многие миллионы людей становятся инвалидами. Цереброваскулярные заболевания наносят огромный ущерб национальной экономике, учитывая расходы на лечение, медицинскую реабилитацию, потери в сфере производства. [Скворцова В. И., 2012].
Полушарный ишемический инсульт является наиболее частым клиническим вариантом острого нарушения мозгового кровообращения. Некоторые патогенетические механизмы очаговой деструкции паренхимы мозга при нём остаются не исследованными. В частности, до конца не известна реакция на острую церебральную ишемию серотониновой системы мозга, которая всегда участвует в ситуации психофизического стресса, каким является инсульт. Экспериментальные данные и клинические исследования свидетельствуют об участии 5НТ-протеина (серотонина) в патогенезе мозговых, в частности ишемических, инсультов. Серотониновые нейроны иннервируют сосудистую систему мозга, влияют на интенсивность мозгового кровотока, изменяя метаболизм мозга в сторону потребления им глюкозы, поглощения кислорода, лактатов и неорганических фосфатов, нарушения Na/K соотношения [Сергеев П.В., 1999].
В настоящее время известно, что серотонину придаётся существенное значение в деятельности антидепрессантной и антиноцицептивной систем, центральной регуляции болевой чувствительности. Снижение физиологической активности этих систем приводит к депрессии и ослаблению анальгетического эффекта, понижению болевых порогов [Крыжановский Г.Н., 1997; Каракулова Ю.В., 2006; Скворцова В.И. с соавт., 2010; Mauberg H.S., 1988].
Известно, что структура тромбоцитарного и мозгового серотонинового транспортёра кодируется одним и тем же геном [Dalhlstrom.A., 1965; GormanY.D., 1984]. Гипотетически предполагается сходство системы «тромбоцит-плазма» с системой «пресинаптические окончания - экстрацелюлярная жидкость». Тромбоцит и серотониновый нейрон практически идентичны по своим цитоморфологическим, биохимическим и фармакологическим свойствам [Stahl S.M., 1985]. Поэтому тромбоцит и гуморальная серотонинтранспортная система представляет собой доступную и адекватную модель для характеристики содержания и биологической активности 5НТ-протеина в церебральной серотониновой системе.
Цель работы. Исследовать у пациентов в динамике острого периода полушарного ишемического инсульта концентрацию серотонина в плазме, обогащенной тромбоцитами (СПОТ), и в тромбоцитах (ТС) периферической крови высокоточным (в нг/мл) методом иммуноферментного твердофазного анализа.
Задачи исследования:
-
Определить концентрацию гуморального серотонина у лиц (группа сравнения) с факторами высокого риска (артериальная гипертония, курение, сахарный диабет, ожирение) ишемического инсульта.
-
Зарегистрировать количественные показатели гуморального серотонина в острейшем периоде полушарного ишемического инсульта при базисной терапии пациентов.
-
Изучить концентрацию гуморального серотонина проспективно на 6-8 сутки и в конце острого периода полушарного ишемического инсульта (на 16-24 сутки) при базисной терапии пациентов.
-
Исследовать количественное содержание гуморального серотонина в аналогичные сроки острого периода полушарного ишемического инсульта у пациентов, в базисную терапию которых включен препарат пептидной структуры Кортексин.
-
Предпринять сопоставительный анализ основных показателей тяжести и клинических проявлений инсульта с данными концентраций гуморального серотонина на каждом временном отрезке острого периода полушарного ишемического инсульта у пациентов, получавших разные терапевтические комплексы.
Научная новизна и теоретическая значимость исследования.
Проспективно (в первые трое суток, на 6-8 и 16-24 сутки острого периода полушарного ишемического инсульта) высокоточным методом иммуноферментного твёрдофазного анализа определена концентрация гуморального серотонина. Исследование показало: серотонинтранспортная система пациентов существенно изменена и характеризуется очень низким содержанием серотонина в тромбоцитах и плазме крови, обогащенной тромбоцитами.
Показано, что умеренное обеднение крови серотонином наблюдается уже у лиц с факторами высокого риска инсульта.
Установлено, что значимый дефицит гуморального серотонина возникает у пациентов с полушарным ишемическим инсультом уже в первые сутки заболевания, продолжается на вторые и достигает минимальной концентрации на третьи сутки.
Выявлено, что существенный дефицит гуморального серотонина сохраняется на всём протяжении острого периода (на 6-8 и 16-24 сутки) инсульта.
Показано, что степень дефицита гуморального серотонина и снижение его концентрации в динамике полушарного ишемического инсульта может считаться лабораторным показателем тяжести инсульта и выраженности отдельных его симптомов (интенсивности головной боли и степени депрессии пациентов).
Установлено, что при включении терминальных механизмов саногенеза, у пациентов с летальным исходом, концентрация гуморального серотонина имеет тенденцию к повышению.
Выявлено, что пептидный препарат Кортексин существеннее, чем при базисной терапии, снижает концентрацию гуморального серотонина, уменьшая при этом тяжесть клинических проявлений инсульта. Кортексин, очевидно, активизирует накопление серотонина в церебральной серотонинергической системе, возможно, за счёт транспорта его из крови пациентов в серотониновые структуры мозга.
Практическое значение работы.
Исследование показало: сниженная концентрация серотонина в гуморальной серотонинтранспортной системе определяется уже у лиц с факторами высокого риска инсульта, что свидетельствует о гипофункции и возможной уязвимости серотониновой системы пациентов. Стойкое снижение концентрации запасов гуморального серотонина в динамике полушарного ишемического инсульта делает актуальным его практическое лабораторное мониторирование, способствующее выявлению объективных маркёров тяжести инсульта. Степень дефицита гуморального серотонина при инсульте корелирует с интенсивностью цефалгии и выраженностью депрессии пациентов.
Обнаруженное у Кортексина серотонинпротективное саногенетическое свойство, близкое по своей природе к действию антидепрессантов из группы СИОЗС, дает основание в случае депрессии пациентов при тяжёлых формах инсульта рекомендовать препарат вместо антидепрессантов.
Основные положения, выносимые на защиту.
1. Гуморальная серотонинтранспортная система находится в дефицитарном состоянии уже у лиц с факторами высокого риска мозгового инсульта. При полушарном ишемическом инсульте серотонинтранспортная система периферической крови пациентов с первых суток активно включается в патофизиологические механизмы заболевания: происходит острое и глубокое падение показателей концентрации ТС и СПОТ, которое продолжает углубляться в течение первые трёх суток острейшей стадии инсульта.
2. Дальнейшее проспективное исследование выявляет выраженный и стойкий дефицит гуморального серотонина на всем протяжении (включая 6-8 и 16-24 сутки) острого периода полушарного ишемического инсульта и при всех вариантах его клинического течения. Глубина дефицита серотонина в периферической крови пациентов и снижение его концентрации в динамике является маркером тяжести заболевания. У части пациентов в терминальном состоянии концентрация гуморального серотонина повышается.
3. Включение нейропептида Кортексин в терапевтический комплекс пациентов с полушарным ишемическим инсультом на всем протяжении острого периода заболевания сопровождается еще более выраженным, чем при базисной терапии, статистически значимым дефицитом гуморального серотонина. При этом инсульт протекает объективно менее тяжело, сохраняя характер клинико-лабораторных (по серотонину) отношений. Полагаем, что у Кортексина обнаружено не известное ранее серотонинпротективное саногенетическое свойство, связанное, возможно, со способностью препарата накапливать 5НТ-протеин в церебральной серотониновой системе, в том числе, транспортируя из его запасов в крови пациентов. Это свойство аналогично влиянию на содержание 5НТ-протеина в крови и серотониновых нейронах антидепрессантов из группы селективных ингибиторов обратного захвата серотнина (СИОЗС), связанное, очевидно, с повышением физиологической активности гена 5HTTLPR серотонина и его белка-транспортёра.
Личный вклад диссертанта в исследование. Клиническое обследование пациентов на всех этапах острого периода заболевания проводилось автором лично на базе неврологического отделения для больных с инсультом ГАУЗ ПК ГКБ №3 г. Перми (главный врач А.С.Буторин). Забор крови из локтевой вены и подготовка её субстрата для исследования серотонина в лицензированной лаборатории, расчёт концентрации моноамина и математическая обработка полученных результатов анализа выполнялись автором самостоятельно при непосредственной консультативной и технической помощи заведующего лабораторией д.м.н., доцента кафедры биохимии ГБОУ ВПО ПГМА им. ак. Е.А.Вагнера МЗ РФ Д.Ю. Соснина.
Внедрение результатов работы в практику. Основные положения диссертации внедрены в лечебную работу ГАУЗ ПК ГКБ №3 г. Перми, Пермского краевого госпиталя для ветеранов войн и «Центральной районной больницы» Пермского муниципального района. Они используются в учебном процессе со студентами, врачами – интернами и клиническими ординаторами на кафедре неврологии лечебного факультета имени профессора В.П. Первушина ГБОУ ВПО «Пермская государственная медицинская академия имени академика Е.А.Вагнера» МЗ РФ.
Апробация работы. Материалы диссертации доложены и обсуждены: на межрегиональных научных сессиях «Молодые учёные - здравоохранению Урала» (Пермь, 2011, 2012), научной сессии ГБОУ ВПО «ПГМА им. ак. Е.А.Вагнера МЗ РФ» (Пермь 2011,2012), республиканской научно-практической конференции, посвящённой 90–летию кафедры неврологии лечебного факультета имени профессора В.П.Первушина «Избранные проблемы клинической неврологии (Пермь 2011), научной конференции аспирантов и соискателей на иностранных языках (Пермь 2012), заседании научно-координационного совета по неврологии при ГБОУ ВПО «ПГМА им. ак.Е.А.Вагнера» МЗ РФ с участием коллектива научных сотрудников трёх кафедр неврологии, работающих в академии (2013).
Публикации. Материалы диссертации опубликованы в 11 печатных работах, в том числе 3 статьи - в рецензируемых изданиях ВАК Министерства образования и науки РФ.
Структура и объём диссертации. Диссертация изложена на 131 странице машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, главы описания материалов и методов исследования, двух глав результатов собственных наблюдений, заключения (обсуждения полученных данных), выводов и практических рекомендаций. Список литературы включает 116 отечественных и 88 зарубежных авторов. Диссертацию иллюстрируют 13 таблиц, 24 рисунка, и четыре клинических наблюдения.
Диссертация входит в план НИР ГБОУ ВПО «Пермская государственная медицинская академия имени академика Е.А.Вагнера» МЗ РФ, регистрационный № 0120.0800816, и в проблемно-тематический план научно-исследовательских работ Научного совета по неврологии РФ на 2013г. №110.
