Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 10
1.1. Эпидемиология 10
1.2. Факторы риска инсульта 10
1.3. Основные концепции патогенеза цереброваскулярных заболеваний 12
1.4. Эндотелиальная дисфункция в патогенезе инсульта 15
1.4.1 Воспаление и эндотелиальная дисфункция 15
1.4.2. Эндотелий и система гемостаза 18
1.5. Гемостатические реакции тромбоцитов 22
1.5.1. Механизмы тромбоцитарной активации 22
1.5.2. Метаболический статус тромбоцитов 25
1.6. Состояние сосудисто-тромбоцитарного и коагуляционного гемостаза при ишемическом инсульте 27
1.7. Механизмы, влияющие на восстановление двигательных функций 30
Глава 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ 34
2.1. Клиническая характеристика обследованных больных 34
2.2 Биохимическое исследование крови 36
2.3. Исследование сосудисто-тромбоцитарного гемостаза 37
2.4. Исследование коагуляционного гемостаза 38
2.5. Исследование активности метаболических ферментов тромбоцитов 39
2.5.1. Выделение тромбоцитов из стабилизированной цитратом плазмы 39
2.5.2. Определение содержания белка в тромбоцитах по методу Брэдфорда... 40
2.5.3. Методика проведения биолюминесцентного исследования 40
2.6. Исследование функции эндотелия 43
2.7. Характеристика статистических методов исследования 44
Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ 46
3.1. Оценка клинического состояния обследованных больных 46
3.2. Характеристика системы гемостаза и функциональной активности эндотелия у больных с ОНМК в остром и восстановительном периодах заболевания в зависимости от ведущего патогенетического подтипа 53
3.2.1. Исследование активности метаболических ферментов тромбоцитов больных в динамике заболевания 69
3.2.2. Оценка функциональной активности эндотелия в остром и восстановительном периодах ишемического инсульта 81
3.3. Течение и исход инсульта в зависимости от состояния системы гемостаза... 86
3.3.1. Исследование активности метаболических ферментов тромбоцитов больных с учетом степени тяжести заболевания 95
3.3.2. Оценка функциональной активности эндотелия у больных с различным течением ишемического инсульта 106
Глава 4. ОБСУЖДЕНИЕ 109
ВЫВОДЫ 125
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ 126
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 128
- Эпидемиология
- Клиническая характеристика обследованных больных
- Оценка клинического состояния обследованных больных
Введение к работе
Актуальность проблемы. Инсульт — одна из наиболее сложных медико-социальных проблем современности. Несмотря на предпринимаемые медицинским сообществом меры, в России продолжается рост заболеваемости инсультом. Так, за период 2001-2006 гг. число лиц, перенесших инсульт, возросло на 10,9% — с 450 до 499 тысяч в год. Соответственно, наблюдается ухудшение показателей смертности и инвалидности после перенесенного острого нарушения мозгового кровообращения (ОНМК) [16, 59].
Приоритетные научные исследования, выполненные в Научном центре неврологии РАМН, подтвердили концепцию гетерогенности патогенеза ОНМК [13]. Однако независимо от причин и механизмов развития ишемического цереброваскулярного заболевания (ЦВЗ), одним из центральных звеньев патофизиологии является усиление гемостатической активации с изменением реологических свойств крови и эндотелиальная дисфункция [29, 56, 60]. Установлена сопряженность процессов активации гемостаза с тяжестью клинического течения и стадией ишемического ЦВЗ [29, 30, 11, 63].
Хроническая сосудистая патология, также характеризуется повышением интенсивности внутрисосудистого свертывания крови, маркерами которого признаны продукты деградации фибриногена-фибрина, растворимые комплексы фибрин-мономера, D-димеры фибрина [218, 115]. При этом, пролонгированное повышение концентрации D-димера предполагает первичную и ведущую роль коагулологических нарушений в патогенезе повторных ишемических инсультов [60, 121, 143].
Важнейшим пусковым моментом дизрегуляции гемостаза считают нарушение структуры и функции эндотелия [46, 4, 26]. Эндотелий регулирует местные процессы гемостаза, пролиферации, миграции клеток в сосудистую стенку и сосудистый тонус. Эндотелиальная дисфункция может быть определена как дисбаланс между релаксирующими и констрикторными факторами, анти- и прокоагулянтными
медиаторами. Снижение атромбогенных свойств сосудистой стенки может привести к усиленной адгезии тромбоцитов на эндотелии стенки сосудов, активации системы гемостаза и тромбозу [56].
Ключевая роль тромбоцитов в системе гемостаза определяется не только свойством инициации свертывания крови, но и их возможностью синтеза ряда основных факторов плазменного звена гемостаза [5]. При этом все виды функциональной активности тромбоцитов тесно ^ взаимосвязаны - так, их способность к агрегации в значительной степени зависит от состояния рецепторов, которое, в свою очередь, определяется состоянием внутриклеточной метаболической системы [209, 200]. В настоящее время известно, что функциональная активность тромбоцитов зависит от рН среды, интенсивности транспорта ионов Са2+, К+ и Na+ [5, 205]. В то же время, состояние основных метаболических процессов в тромбоцитах до сих пор не изучено.
Важное место в развитии внутрисосудистого тромбообразования при ишемических инсультах занимает окислительный стресс, причем доказана взаимосвязь этих процессов с тяжестью клинического течения и исходом заболевания [65].
Учитывая значимость эндотелиально-тромбоцитарных взаимодействий в прогрессировании и/или реализации ишемических НМК, чрезвычайно актуальными представляются исследования их сопряженности с клиническими характеристиками течения инсульта в остром и восстановительном периодах.
Понимание биохимизма тромбоцитов,, характеризующего функциональные особенности в различные временные' периоды ишемического ЦВЗ, позволит расширить существующие представления о патофизиологии и широком спектре компенсаторных механизмов гемостаза, способствующих восстановлению неврологического дефицита в остром и восстановительном периодах ишемических инсультов.
Цель работы:
Исследование особенностей функционального состояния системы гемостаза у пациентов в остром и восстановительном периодах ишемических инсультов. Задачи исследования:
1. Изучить особенности функции системы гемостаза у больных в остром и раннем
восстановительном периодах ишемических инсультов в зависимости от ведущего
патогенетического механизма (подтипа) их развития.
2. Определить возможности антиагрегационного и антикоагулянтного звеньев
атромбогенного потенциала сосудистого эндотелия в остром и раннем восстановительном
периодах гетерогенных ишемических инсультов.
Оценить динамику восстановления утраченных функций у больных, перенесших ишемический инсульт, в остром и восстановительном периодах (через 3 месяца) в зависимости от особенностей изменений характеристик всех звеньев системы гемостаза.
Разработать оптимальный алгоритм исследований состояния системы гемостаза и атромбогенного потенциала сосудистого эндотелия в динамике ишемического инсульта.
Научная новизна:
Впервые проведен сравнительный анализ состояния системы гемостаза с динамикой восстановления утраченных функций у больных в остром и раннем восстановительном периодах гетерогенных ишемических инсультов. Установлено, что степень выраженности гемостатическои активации взаимосвязана с динамикой восстановления утраченных неврологических функций, причем наиболее существенно в остром периоде ишемического инсульта.
Впервые установлено, что прогноз заболевания зависит от исходного состояния гемореологии и системы гемостаза.
В остром периоде ишемического инсульта отмечены свойственные каждому из патогенетических подтипов особенности гемостатическои активации в пределах
однонаправленных протромбогенных изменений крови и сосудистой стенки, получены данные о сопряженности степени эндотелиальной дисфункции и гемостатической активации.
Впервые проведено исследование особенностей метаболизма тромбоцитов у больных с ишемическим инсультом в динамике лечения. Выявленные взаимосвязи между уровнями активности внутриклеточных ферментов энергетического обеспечения тромбоцитов и количественными параметрами отдельных показателей гемостаза отражают характерные для каждого периода заболевания патохимические процессы.
Практическая значимость:
Обнаруженная в работе сопряженность процессов активации гемостаза с тяжестью заболевания и степенью обратимости неврологической симптоматики позволяет оценить состояние компенсаторных механизмов системы кровь-сосудистая стенка у больных в динамике острого и восстановительного периодов ишемических инсультов, а также прогнозировать их течение и исход.
Разработан алгоритм гемостазиологического обследования, в реабилитационном периоде инсульта обосновано динамическое наблюдение за маркерами системы гемокоагуляции, прогностически важными в отношении тромботических осложнений. Такой подход повысит эффективность терапии, поможет выбору адекватного лечения при различных по гемостазиологическому профилю подтипах ишемических инсультов с целью оптимизации лечения, минимизации неврологического дефицита и профилактики повторных ОНМК.
Основные положения, выносимые на защиту:
Острый период ишемического инсульта вне зависимости от подтипа характеризуется выраженными нарушениями гемореологии и гемостаза, а также эндотелиальной дисфункцией.
Среди адаптационных механизмов, обеспечивающих обратимость неврологического дефицита при ишемическом инсульте, важное место занимают степень гемостатической активации и сохранность атромбогенного потенциала сосудистой стенки.
В раннем восстановительном периоде ишемического инсульта сохраняется выраженная активация системы гемостаза, по сравнению с острым периодом нарастает нарушение атромбогенной активности эндотелия, независимо от патогенетического подтипа инсульта.
Апробация работы состоялась 14 мая 2009 г. на совместном заседании научных сотрудников 1-го, 2-го, 3-го неврологических, ангионейрохирургического и нейрореанимационного отделений, научно-консультативного отделения, отдела лучевой диагностики, научно-координационного отдела, лабораторий эпидемиологии и профилактики сосудистых заболеваний мозга, клинической нейрохимии, гемореологии и гемостаза Научного центра неврологии РАМН.
Публикации. По теме исследования опубликовано 8 научных работ.
Объем и структура диссертации.
Диссертация изложена на 152 страницах машинописного текста, состоит из введения, четырех глав, выводов, практических рекомендаций и библиографического указателя, состоящего из 78 работ отечественных и 151 работы зарубежных авторов. Работа иллюстрирована 23 таблицами и 19 рисунками.
Эпидемиология
В последние годы в клинической медицине все большее признание завоевывает концепция «континуума», суть которой заключается в непрерывном развитии заболевания, начиная с факторов риска и завершая гибелью пациента.
Доказано, что среди факторов риска инсульта ведущими являются пожилой возраст, сахарный диабет, курение, повышенный холестерин крови, артериальная гипертензия, фибрилляция предсердий, каротидный стеноз [94, ПО, 189, 211]. Предикторами смертности после перенесенных инсульта/ТИА признаны возраст старше 75 лет, наличие фибрилляции предсердий [98, ПО, 191], при этом различий между патогенетическими подтипами инсульта и риском смерти не установлено. Во многих исследованиях была выявлена связь отдельных факторов риска с различными подтипами ишемического инсульта [100, 145, 167, 176, 194, 195, 203]. Установлено, что гипертония и диабет являются факторами риска для ишемического инсульта, но их наличие не помогает определить подтипы инсульта. Кроме того, наличие фибрилляции предсердий и каротидного стеноза больше связаны с не лакунарными инфарктами. Пока не существует четкой связи между курением, ТИА в анамнезе, злоупотреблением алкоголя или повышенным уровнем холестерина и разделением налакунарные и нелакунарные ишемические инсульты [145].
Лишь недавно транзиторные ишемические атаки (ТИА) стали считать угрожающим жизни состоянием. Установлено, что риск развития инсульта наиболее высок впервые 2 недели после перенесенной ТИА. У 50% больных, перенесших ТИА, впоследствии с помощью современных методов нейровизуализации выявляли очаги ишемии в головном мозге. Согласно новому определению, ТИА - кратковременный неврологический дефицит длительностью не менее 1 часа, не сопровождающийся изменениями в головном мозге при нейровизуализации [84, 149].
В последние годы внимание исследователей привлекает связь между возникновением тромбоза в интрацеребральных артериях и нарушением обмена метионина и его метаболита гомоцистеина. По мнению большинства исследователей, занимающихся изучением патологических эффектов гомоцистеина, ведущими являются эндотелиотоксичность и тромбогенность [3, 36, 50, 53, 61, 71, 134, 153, 216]. По данным D. J. Meiklejohn (2001) значительное повышение уровня гомоцистеина происходит в раннем восстановительном периоде атеротромботического инсульта, что необходимо учитывать при проведении вторичной профилактики инсульта.
По результатам морфо-функциональной методики определения внутрисосудистой активации тромбоцитов было установлено, что со стороны тромбоцитарного компонента гемостаза у больных с гипергомоцистеинемией имеется усиление внутрисосудистой активации кровяных пластинок как по сумме активных форм, так и по числу тромбоцитов, вовлеченных в агрегаты [76].
Все большее внимание уделяется изучению генетических факторов в развитии инсульта. Атеросклероз сам по себе является лишь фактором, предрасполагающим к развитию цереброваскулярной патологии. Выбор же пути, по которому будет развиваться патологический процесс в головном мозге, вероятно, определяется другими причинами. В большинстве случаев сосудистое поражение головного мозга является мультифакторным [206].
Клиническая характеристика обследованных больных
В исследование включены 125 человек, из них 96 перенесли ОНМК (средний возраст 57,8±6,9 лет, 64 мужчин и 32 женщины). Труппу контроля составили 29 человек, сопоставимых по полу и возрасту (средний возраст 52,2±4,4 года), не имеющие в анамнезе церебральной, кардиальной патологии.
У 66 (68,8%) из обследованных больных диагностирован ишемический инсульт (средний возраст 57,4±0,8 года, 50 мужчин и 16 женщин), они составили основную группу. В качестве группы сравнения обследованы 30 (31,3%) пациентов с преходящим нарушением мозгового кровообращения (средний возраст 59,6±2,1 года, 14 мужчин и 16 женщин). Подробное неврологическое обследование, исследование системы гемостаза проводились в первые 24 часа и на 14-е сутки заболевания. Через 3 месяца после возникновения инсульта обследованы 39 (59%) пациентов основной группы.
Первое исследование крови у наших больных осуществлялось на так называемом «чистом» фоне, не предусматривавшем введения каких—либо препаратов, а в дальнейшем пациентам проводилось лечение по строго унифицированной схеме с использованием 67,5%) выявлялась сопутствующая сердечно-сосудистая патология, представленная ишемической болезнью сердца (ИБС): стенокардией напряжения I, II, III функционального класса, постинфарктным кардиосклерозом, а также осложнениями — мерцательной аритмией, сердечной недостаточностью I, II, III степени.
Более половины — 61 (63,5%) пациент были госпитализированы до 6 часов от момента заболевания и 35 (36,5%) — в период от 6-й до 24 часов. Пациенты с более поздними сроками госпитализации в исследование не включались.
Для объективизации степени выраженности имеющихся клинических симптомов и оценки тяжести состояния больного при поступлении и в динамике, нами применялись унифицированные международные шкалы: Rankin Modified Scale, European Stroke Scale, National Institute of Health Stroke Scale.
Rankin Modified Scale — шкала, включающая 5 степеней тяжести. От I степени, при которой нет явных признаков инвалидности и пациент в состоянии себя обслуживать, до V степени, при которой больной прикован к постели и нуждается в постоянном уходе.
European Stroke Scale (ESS) - шкала с диапазоном значений от 0 до 100 баллов (отсутствие симптомов — 100 баллов). По шкале ESS оценивают преимущественно двигательный статус больного.
National Institute of Health Stroke Scale (NIHSS) - шкала с диапазоном значений от 0 до 42 баллов (отсутствие симптомов - 0 баллов). По шкале NIHSS оценивают тяжесть состояния с учетом уровня сознания, мышления, двигательных, чувствительных и координаторных расстройств.
В исследование включались пациенты с тяжестью состояния не более IV степени по шкале Rankin, без признаков деменции (27-30 баллов по шкале MMSE).
Оценка клинического состояния обследованных больных
В результате проведенного клинического обследования инсульт в каротидном бассейне диагностирован у 59 (89,4%) пациентов и у 7 (10,6%) - в вертебробазилярном бассейне. Обратное соотношение наблюдалось в группе больных с ТИА — у 13 (42,9%) и 17 (57,1%) пациентов соответственно (табл.3).
Первичный инсульт развился у 39 (59,1%) больных, повторный - у 27 (40,9%) больных. Анализ факторов риска показал, что артериальная гипертензия (АГ) была наиболее частой причиной развития инсульта - у 83,3% больных. Другие сосудистые факторы риска встречались реже, чем АГ: наличие ишемической болезни сердца у 69,7% больных, курение у 50,0%, инсульт в анамнезе у 34,8%, фибрилляция предсердий у 25,7% (рис.2).
Мы ограничили включение в исследование пациентов с сахарным диабетом в анамнезе, у 3 (3,1%) больных сахарный диабет впервые выявлен за время пребывания в стационаре.
Среди лабораторных маркеров, относящихся к доказанным факторам риска ИИ, концентрация фактора Виллебранда в подгруппе больных с КЭИ оказалась на 21,7% выше по сравнению с ЛИ (р=0,029) и на 12,7% (р=0,044) по сравнению с АТИ. В то же время в подгруппе с АТИ концентрация фибриногена превысила на 14,7% данный показатель по сравнению с ЛИ (р=0,043).
Определение степени тяжести у пациентов с ОНМК, проведенное с помощью унифицированных шкал оценки неврологического статуса, показало, что при поступлении тяжесть неврологической симптоматики в среднем составила 5,03+0,37 по NIHSS, 78,83+1,98 баллов по ESS. Тяжелую степень выраженности неврологического дефицита (10 баллов и более по шкале NIHSS и/или до 60 баллов по шкале ESS) имели 16 (16,7%) пациентов. Средняя степень тяжести (от 4 до 9 баллов по шкале NIHSS и/или от 61 до 80 баллов по шкале ESS) выявлена у 36 (37,5%) пациентов и легкая степень тяжести (менее 4 баллов по шкале NIHSS и/или более 80 баллов по шкале ESS) у 44 (45,8%) пациентов. Таким образом, состояние большинства пациентов при поступлении оценивалось как средней и легкой степени тяжести.
Тяжесть состояния при поступлении коррелировала с площадью очага по данным КТ головного мозга (г=-0,63, р=0,001 при оценке по шкале ESS, г=0,66, р=0,0002 при оценке по шкале NIHSS), а также с наличием геморрагического компонента (г=-0,38, р=0,029 при оценке по шкале ESS). При оценке неврологического статуса на 14-е сутки связь с размером очага ишемии сохранялась (г=-0,59, р=0,0003 при оценке по шкале ESS, г=0,61, р=0,0006 при оценке по шкале NIHSS).
