Введение к работе
Актуальность проблемы. Наследственные моторно-сенсорные нейропатии (НМСН) или болезнь Шарко-Мари-Тута (ШМТ) являются клинически полиморфной и генетически гетерогенной группой заболеваний, характеризующейся поражением периферических нервов. По частоте встречаемости данная группа занимает одно из первых мест среди нервно-мышечных болезней. НМСН мало влияют на фертильность и продолжительность жизни, что приводит к их значительному накоплению в семьях и в популяции в целом. Распространенность НМСН (всех форм) варьирует от 0,1 до 41, 0 на 100000 населения, но большинство показателей находятся в пределах 4,0 – 15,0 на 100000, а ориентировочной средней цифрой является 10,0 на 100000 населения [Руденская Г.Е., 1998; Emery A., 1991; Ionasescu V.V., 1995]. Наиболее распространенными являются I (демиелинизирующий) и II (аксональный) типы НМСН. Для изучения клинико-генетического полиморфизма НМСН широкие возможности предоставляют эпидемиологические исследования, позволяющие выявить клинический спектр форм заболевания, а также подробно исследовать семьи больных с учетом новых представлений о единстве или самостоятельности ряда форм. Особое значение в этой связи приобретает определение молекулярно-генетической основы различных форм НМСН, для которых в настоящее время идентифицировано 25 генов и поиск их продолжается.
В последние десятилетия идет интенсивное изучение распространенности НМСН в отдельных регионах России: Амурской, Воронежской, Саратовской, Самарской и других областях [Хоменко Е.И., 1982; Руденская Г.Е., 1998; Скупченко В.В., 2001; Федотов В.П., 2002; Юдина Г.К., 2004]. Показано, что частота встречаемости данного заболевания различна в разных регионах России, в связи с чем представляет интерес ее изучение в конкретной популяции. В Республике Башкортостан подобные исследования проводились в 80-е годы [Магжанов Р.В., 1988]. Однако в связи с развитием в последние годы методов молекулярной генетики особое значение приобретает определение молекулярно-генетической основы различных форм НМСН. В Республике Башкортостан, характеризующейся полиэтническим составом населения и своеобразием генофонда отдельных этнических групп [Хуснутдинова Э.К., 1999], подобное исследование ранее не проводилось. Изучение распространенности НМСН позволит в дальнейшем, в рамках медико-генетического консультирования, планировать проведение эффективной профилактики повторных случаев заболевания в семьях.
В большинстве европейских популяций наиболее распространена НМСН 1A c аутосомно-доминантным типом наследования, а ее генетической причиной является дупликация 1,5Mb в хромосомной области 17р11.2, включающей ген структурного белка периферического миелина PMP22 (Peripheral Myelin Protein) [Lupski J. R., 1991; Birouk N., 1997]. Поэтому наиболее целесообразно в качестве первоначального этапа генетико-эпидемиологического исследования НМСН в конкретном регионе определение частоты данной мутации в общей выборке больных.
Целью исследования является изучение распространенности наследственных моторно-сенсорных нейропатий в Республике Башкортостан и оптимизация методов их диагностики на основе анализа клинических, электронейромиографических и молекулярно-генетических характеристик больных.
Задачи:
-
Оценить распространенность наследственных моторно-сенсорных нейропатий в Республике Башкортостан.
-
Создать банк ДНК и провести скрининг дупликации гена PMP22 у больных с наследственными моторно-сенсорными нейропатиями из Республики Башкортостан.
-
Изучить частоту встречаемости и особенности клинических и электронейромиографических проявлений при разных генетических вариантах заболевания.
-
Создать компьютерный регистр больных с наследственными моторно-сенсорными нейропатиями в РБ.
Научная новизна работы. По полученным данным распространенность всех форм НМСН в РБ (10,3 на 100000 населения) сопоставима со средними показателями в мире. Впервые изучена частота встречаемости в РБ варианта НМСН IА, связанного с дупликацией гена PMP22, которая по результатам молекулярно-генетического исследования составляет 26,0% из всех типов НМСН и 45,0% для НМСН I типа. Проведено сравнение клинических проявлений и электронейромиографической картины у пациентов с разными генетическими вариантами НМСН, в результате которого выявлены определенные клинические отличия. При НМСН IA, по сравнению с другими типами НМСН, чаще наблюдаются постуральный тремор пальцев рук, верхние дистальные парапарезы умеренной степени тяжести, деформации стоп. Установлено, что эти признаки неспецифичны и встречаются при других формах заболевания, а потому не могут служить четкими дифференциально-диагностическими критериями для разграничения НМСН разных типов.
Практическая значимость. Создан банк ДНК семей больных с наследственными моторно-сенсорными нейропатиями. Выявление этиологической основы заболевания у больных, а также носителей мутантного гена способствует проведению ранних лечебно-профилактических мероприятий, позволяющих отсрочить клиническую манифестацию заболевания или замедлить темпы его прогрессирования. Кроме того, оно является необходимым условием для проведения пренатальной диагностики с целью профилактики повторных случаев заболевания в семьях. Национальный автоматизированный регистр «Наследственные моторно-сенсорные нейропатии» обеспечивает эпидемиологический мониторинг заболевания и оптимизацию лечебно-диагностической и диспансерной работы врачей (неврологов, генетиков).
Основные положения, выносимые на защиту:
-
Наследственные моторно-сенсорные нейропатии в Республике Башкортостан имеют неравномерное территориально-этническое распространение.
-
В Республике Башкортостан преобладающим является I тип наследственных моторно-сенсорных нейропатий.
-
У больных с наследственными моторно-сенсорными нейропатиями из РБ установлена высокая частота дупликации гена PMP22.
-
Выявлены клинические особенности у больных с разными типами наследственных моторно-сенсорных нейропатий из Республики Башкортостан.
Внедрение результатов исследования
Разработанные формализованная карта и автоматизированный генетический регистр Республики Башкортостан по наследственным моторно-сенсорным нейропатиям используются для первичной и дифференциальной диагностики этих заболеваний в неврологическом отделении Республиканской клинической больницы г.Уфы, медико-генетической консультации Республиканского перинатального центра, в отделении неврологии ГУЗ 1 РКБ Минздрава Удмуртской Республики и на кафедре неврологии и медицинской генетики Ижевской государственной медицинской академии, в отделении неврологии городской клинической больницы №1 им. Н.И. Пирогова г. Самары.
Материалы работы с 2005 г. включены в программу обучения врачей-интернов, клинических ординаторов, аспирантов кафедры неврологии с курсами нейрохирургии и медицинской генетики Башкирского государственного медицинского университета.
Апробация работы
Основные положения диссертации доложены и обсуждены на 70-й Республиканской научной конференции студентов и молодых ученых с международным участием «Вопросы теоретической и практической медицины» (Уфа, 2005), на IX Всероссийском съезде неврологов (Ярославль, 2006), конференции Европейского общества генетики человека (Амстердам, 2006), 7 Балканском конгрессе по генетике человека (Скопье, 2006).
Работа апробирована и рекомендована к защите на совместном заседании кафедры неврологии с курсами нейрохирургии и медицинской генетики Башкирского государственного медицинского университета и сотрудников Института биохимии и генетики Уфимского научного центра РАН (Уфа, октябрь, 2006).
Публикации
По теме диссертации опубликовано 11 работ. Получено Свидетельство об официальной регистрации базы данных АГР НМСН от 16.01.2006 г. №2006620036 в Федеральном институте промышленной собственности.
Объем и структура диссертации
Диссертация изложена на 129 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, двух глав собственных исследований, заключения, выводов и списка литературы. Работа иллюстрирована 12 рисунками и содержит 14 таблиц. Список литературы содержит 211 источников, из которых 49 - отечественных и 162 - зарубежных авторов.
