Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы 7-39
Глава 2. Материал и методы исследования 40-51
Глава 3. Клиническая характеристика больных 52-64
Глава 4. Результаты исследований 65-103
4.1 Гемостаз и биохимические маркеры повреждения ткани мозга в начале острого
периода ишемического инсульта 65-72
4.2. Резервные возможности и регуляторная функция сосудистой стенки в поддержании гемостаза и экспрессии биохимических маркеров повреждения ткани мозга в ответ на гипоксию (первые 48 часов) 72-84
4.3. Гемостаз и биохимические маркеры повреждения ткани мозга в динамике
атеротромботического инсульта 85-94
4.4 Гемостаз и биохимические маркеры повреждения ткани мозга в динамике лакунарного инсульта 94-103
Глава 5. Обсуждение 104-119
Выводы 120
Практические рекомендации 121
Список литературы 122-135
Введение к работе
Ишемические нарушения мозгового кровообращения (НМК) являются важнейшей медико-социальной проблемой, что обусловлено их высокой долей в структуре заболеваемости и смертности населения [11, 12].
В последние годы исследования патогенеза НМК проводятся с использованием системного подхода, который проявляется в изучении церебрального кровообращения в рамках единой интегративной системы адекватного обеспечения метаболических процессов. Открытие последовательных этапов ишемического повреждения мозга привело к углублению представлений о сложности, динамичности, взаимосвязи и каскадном характере биохимических реакций, лежащих в его основе.
Исследования, выполненные в Научном центре неврологии РАМН, показали, с одной стороны, связь структурных изменений сосудистого русла и нарушений гемостаза и, с другой стороны, установили, что ишемические НМК развиваются в условиях активации гемостаза [46].
Эндотелий, находясь в постоянном контакте с кровью, непрерывно получает «информацию» о состоянии кровотока, тканевого обмена, изменении условий жизнедеятельности клеток, трансформируя ее в «ответные» сигналы [139]. В последние годы сформировалось понятие о дисфункции эндотелия, которое включает как структурные, так и функциональные его изменения. В широком смысле, нарушение функции эндотелия может быть определено как неадекватное (увеличенное или сниженное) образование в эндотелии различных биологически активных веществ.
На сегодняшний день ряд вопросов, касающихся патогенеза нарушений мозгового кровообращения, возникающих при атеросклерозе и артериальной гипертонии, требует разрешения на основе дальнейшего углублённого изучения взаимодействия многообразных, разнородных, разнонаправленных процессов, включающих метаболизм и гемостаз. Изменения гемостаза при ишемических нарушениях мозгового кровообращения дополняются развитием биохимических реакций, являющихся метаболическим ответом на повреждение ткани мозга. Большое значение приобретают исследования нейропептидов и нейротрофических факторов, непосредственно связанных со структурным повреждением мозга [18,
19]. Ключевыми медиаторами нейротоксичности являются белок SlOOb, нейронспецифичная енолаза (NSE) и фактор некроза опухолей - альфа (TNF-a) [52, 151].
Таким образом, динамическая природа гемостаза позволяет ему непрерывно приспосабливаться к меняющимся условиям и функционировать в тесном взаимодействии с другими системами. Гемостаз не только реагирует на повреждение ткани мозга, но и по принципу мультипараметрического регулирования отвечает на различные смещения биологически активных веществ. Это значит, что повреждение ткани мозга сказывается на деятельности гемостаза. В то же время механизмы активации различных звеньев гемостаза, развивающихся при НМК, их связи с функциональной активностью эндотелия и метаболическими нарушениями остаются недостаточно выясненными.
Учитывая важность представлений о патохимических процессах, отражающих полиморфизм клинических проявлений ишемического инсульта на фоне атеросклероза и артериальной гипертензии, представляет интерес изучение гемостаза и метаболических нарушений с учетом механизма его развития.
Цель работы. На основе сопоставительного анализа клинических данных, результатов исследования гемостаза и биохимических маркеров повреждения ткани мозга уточнить патогенетические факторы, лежащие в основе развития атеротромботического и лакунарного подтипов ишемического инсульта.
Задачи исследования.
1. Проанализировать клинические данные и результаты инструментальных
исследований у больных с атеротромботическим и лакунарным инсультами.
2. Выявить особенности гемостаза в сопоставлении с изменениями экспрессии
биохимических маркеров повреждения ткани мозга и активности системного
воспалительного ответа у больных с атеротромботическим и лакунарным
инсультами.
3. Оценить резервные атромбогенные возможности сосудистой стенки и
направленность изменений биохимических маркеров повреждения ткани мозга в
ответ на манжеточную пробу в остром периоде ишемического инсульта с учетом
его патогенетического подтипа.
Научная новизна.
Уточнены патогенетические факторы, лежащие в основе развития атеротромботического и лакунарного инсультов.
При различных по патогенезу, но наиболее часто встречающихся атеротромботическом и лакунарном подтипах ишемического инсульта, установлены однонаправленные изменения гемостаза, экспрессии ряда нейроспецифических белков, маркеров системного воспалительного ответа, выраженность которых зависит от объема структурного повреждения мозга.
Получены новые данные, касающиеся особенностей гемостатической активации при атеротромботическом и лакунарном инсультах и ее связи с изменениями экспрессии биохимических маркеров повреждения ткани мозга и системного воспалительного ответа.
Практическая значимость работы.
Течение атеротромботического и лакунарного подтипов ишемического
инсульта определяется степенью неврологических нарушений, величиной
инфарктов мозга, выраженностью повышения биохимических маркеров повреждения ткани мозга и изменений гемостаза.
Исследования биохимических маркеров повреждения ткани мозга позволяют прогнозировать объем инфаркта мозга и тяжесть течения ишемического инсульта.
Полученные результаты могут быть использованы в алгоритме обследования больных с ишемическим инсультом и положены в основу рекомендаций по их лечению.
Обзор литературы
Сосудистые заболевания головного мозга являются важнейшей проблемой клинической неврологии. Наиболее распространенным и тяжелым по своим последствиям среди сосудистых поражений мозга является инсульт, летальность при котором выше, чем при инфаркте миокарда, а перспективы восстановления трудоспособности весьма ограничены.
В настоящее время общепризнанна и продолжает развиваться концепция гетерогенности ишемических инсультов. В ее основе лежит представление о многообразии причин и механизмов развития острого очагового ишемического повреждения мозга [11].
Среди всех ишемических нарушений мозгового кровообращения (НМК) уточненного генеза, согласно данным ГУ НЦ неврологии РАМН, основные подтипы инсульта встречаются со следующей частотой: атеротромботический -34% (артериоартериальные эмболии - 13%, тромбозы мозговых сосудов - 21%); кардиоэмболический - 22%; гемодинамический - 15%; лакунарный -22%; по типу гемореологической микроокклюзии - 7% . Каждый из них имеет свои типичные клинические проявления и инструментально-лабораторные характеристики [12, 15].
Основу возникновения подавляющего большинства ишемических нарушений мозгового кровообращения составляет атеросклеротическая и гипертоническая ангиопатия [14].
Еще в 60-70-х годах была установлена роль патологии экстракраниальных отделов магистральных артерий головы (сонных и позвоночных артерий) в патогенезе ишемических НМК [49, 50].
У больных со стенозом внутренней сонной артерии более 70% прогноз является угрожающим: частота инсульта достигает 40% в течение двух лет; риск смерти составляет 6-8% в год [11].
Суживающие просвет атеросклеротические бляшки гораздо чаще возникают в магистральных артериях головы, чем в интрацеребральных артериях. Экстракраниальные отделы магистральных артерий головы поражаются тяжелее, раньше и значительно чаще (почти в 3 раза), чем интракраниальные их отделы [27, 49]. Типичным местом развития атеросклероза в магистральных артериях головы являются участки их деления (например, бифуркация сонной артерии) или извитости (например, сифон внутренней сонной артерии) или слияния (например, основная артерия) [49, 63].
Экстракраниальные отделы магистральных артерий головы, особенно синусы внутренних сонных артерий, относящиеся к первому структурно-функциональному уровню артериальной системы мозга, являются теми участками ее, которые наиболее подвержены разнообразным атеросклеротическим изменениям и их осложнениям. Здесь ярко проявляется роль гемодинамического фактора в возникновении и локализации атеросклеротических бляшек и тромбов [19]. К деструктивным процессам, приводящим к тромбообразованию, относятся, прежде всего, кровоизлияния в бляшку, обусловливающие резкое увеличение ее объема с внезапным возрастанием степени атеростеноза, что сопровождается замедлением или остановкой кровотока и тромбообразованием. К тромбообразованию приводит также распад и изъязвление поверхностных слоев бляшки с разрушением эндотелия, что лежит в основе резкого снижения атромбогенных свойств сосудистой стенки. Бляшка переходит из стабильного состояния в нестабильное, «асимптомные» бляшки становятся «симптомными». Это приводит к еще большему нарушению кровотока в артериях и нередко развитию ишемических нарушений мозгового кровообращения. Тромбы, формирующиеся в результате деструктивных изменений в области атеросклеротической бляшки, бывают локальными или продолженными на значительном протяжении сосуда, иногда по всей длине магистральной артерии головы [14].
Материал и методы исследования
В настоящей работе представлены результаты комплексного клинико-биохимического обследования больных с атеротромботическими и лакунарными инсультами в артериях каротиднои системы в остром периоде их развития (первые 48 часов - 7 сутки - 21 сутки).
Клиническая часть работы выполнена в отделении острых нарушений мозгового кровообращении с палатами интенсивной терапии Научного центра неврологии РАМН (руководитель - академик З.А.Суслина).
Исследование гемореологических, гемостатических, фибринолитических и биохимических показателей крови проводилось в лаборатории гемореологии и гемостаза с группой клинических анализов неврологии РАМН (руководитель -профессор В.Г. Ионова).
Общее количество обследованных больных - 110 пациентов в возрасте от 40 до 81 лет, средний возраст 57±11 лет, из них 59 мужчин и 51 женщин. Контрольную группу составили 20 человек (10 мужчин, 10 женщин) в возрасте от 40 до 70 лет, (средний возраст 56±7 лет) с отсутствием кардиальной и церебральной патологии.
Помимо традиционного клинического обследования каждому больному проводился ряд инструментальных исследований.
Локализация и характер очаговых изменений мозга, диагностированных клинически, подтверждались данными рентгеновской компьютерной или магнитно-резонансной томографии головного мозга. Компьютерно-томографические (КТ) и магнитно-резонансно-томографические исследования проводились в отделении лучевой диагностики ГУ Научного центра неврологии РАМН. КТ выполнялась на компьютерных томографах Somatom CR фирмы Siemens в аксиальной плоскости с толщиной срезов 8 мм и Tomoscan SR 7000 в аксиальной плоскости с толщиной срезов 5 мм. МРТ - на магнитно-резонансных томографах «Magnetom Open» фирмы Siemens (Германия) с резистивным магнитом и напряженностью магнитного поля 0,2 Тесла и «Magnetom Symphony» фирмы Siemens (Германия) с величиной магнитной индукции 1,5 Тесла. МРТ сканирование на магнитно-резонансном томографе «Magnetom Open» фирмы Siemens (Германия) проводилось в стандартных (ТІ, Т2) режимах. МРТ на «Magnetom Symphony» фирмы Siemens (Германия) включало в себя стандартные режимы исследования (ТІ, Т2, T2d-f, Т2 ) и МРТ с получением функциональных изображений. Очаги ишемического поражения ткани мозга при КТ определялись как зоны пониженной плотности (от 9 до 21 ед. Хаунсфилда), при МРТ -измененного (повышенного - в режиме Т2, пониженного - в режиме ТІ) MP-сигнала, имеющие различную форму и размеры. Во всех ПО случаях атеротромботического и лакунарного инсульта в первые 48 часов от начала заболевания были выявлены инфаркты мозга в бассейне артерий каротидной системы, соответствующие клинической симптоматике.
О состоянии МАГ и интракраниальных артерий судили по данным дуплексного сканирования с цветовым допплеровским картированием на приборе ACUSON 128 с применением линейного датчика L 538 с частотой 5 и 7 МНц. При этом толщина слоя «интима-медиа» до 1 мм принималась за норму, более 1 мм расценивалась как его утолщение. Локальное изменение в стенке сосуда, содержащее включения повышенной интенсивности ультразвукового сигнала, и/или выявление утолщения стенки сосуда 20% диаметра являлось основанием для диагностики атеросклеротических бляшек. Расчет степени стенозирования сосуда проводился по формуле (% стеноза = X - У / У х 100%, где X - диаметр видимого контрастного заполнения сосуда (при латеральной проекции) в участке максимального стенозирования, Y - диаметр дистального интактного отрезка сосуда).
Клиническая характеристика больных
Клиническая картина складывалась из общемозговых и очаговых симптомов с явным преобладанием последних, которые определялись локализацией бассейна пораженного сосуда.
Оглушение и психомоторное возбуждение нередко (54,8%) являлись начальными симптомами инсульта. Другие общемозговые симптомы - головная боль, тошнота, рвота, менингеальный синдром - встречались реже (19,4%).
Из очаговых симптомов нарушение глазодвигательной иннервации -полушарный парез взора, особенно в выраженной степени - наблюдался, наряду с грубыми общемозговыми и очаговыми признаками у 33,9% больных. Поражение других черепных нервов ограничивалось нарушением иннервации лицевого и подъязычного нервов. Во всех наблюдениях отмечался парез лицевой мускулатуры. В большинстве из них нарушалась иннервация нижнего отдела лицевой мускулатуры и лишь изредка наблюдались симптомы поражения верхней ветви лицевого нерва (4 больных). Изолированного нарушения иннервации подъязычного нерва мы не отмечали. Нарушение иннервации подъязычного нерва всегда сочеталось с нарушением иннервации лицевого нерва.
Наиболее постоянными симптомами в острой стадии инсульта были двигательные нарушения. Они наблюдались у всех больных и являлись ведущими неврологическими нарушениями. Грубые гемипарезы и гемиплегии наблюдались во всех случаях продолженного тромбоза, т.е. когда тромб достигал внутричерепных сосудов и таким образом блокировал кровоток в дистальных отделах сосудистого русла каротидной системы независимо от того, где локализовалась первично окклюзия (устье, сифон внутренней сонной артерии); во всех случаях закупорки внутренней сонной артерии в области сифона; в части наблюдений окклюзии устья внутренней сонной артерии.
Нарушения мышечного тонуса в острой стадии инфаркта мозга также являлись наиболее частым неврологическим признаком. В большинстве случаев (77%) уже в острой стадии инсульта развивалось так называемое раннее повышение мышечного тонуса. Оно возникало сразу или в пределах ближайших 2-5 дней после инсульта. Нарушения чувствительности выявить в острой стадии инсульта в части случаев было затруднительным из-за речевых расстройств. Чаще имели место распространенные по гемитипу нарушения чувствительности.
Нарушения речи наблюдались у 39 больных: в 12 наблюдениях имела место тотальная афазия, в 9 - смешанная, в трех случаях - сенсорная афазия, в 9 -моторная афазия и в остальных 9 - корковая дизартрия. Глобальные расстройства речи сочетались с грубыми очаговыми и общемозговыми симптомами и являлись следствием окклюзии дистальной части сонной артерии или продолженного тромба из внутренней сонной артерии во виутрнмозговые артерии.
Анализ клинических, ангиографичеекпх и томографических исследований показал, что при острых (апоплектиформпьтх) формах атеротромботического инсульта в большинстве случаев имело место выключение кровотока на уровне сифона внутренней сонной артерии, продолженный во внутричерепные артерии тромб из сифона или устья внутренней сонной артерии. Таким образом, в основе острых форм атеротромботического инсулыа лежит внезапное, механическое выключение кровотока по главной магистрале и особенно по внутричерепным сосудам. В силу внезапности и блокировки основных компенсаторных путей при этом не успевает включаться коллатеральное кровообращение.
