Введение к работе
Актуальность проблемы
Ишемические нарушения мозгового кровообращения (НМК) продолжают оставаться одной из наиболее актуальных и социально значимых проблем современной медицины. В настоящее время признана и продолжает разрабатываться концепция гетерогенности инсульта, обозначившая исключительное многообразие его причин (Верещагин Н.В., 1993,1996; Adams Н. et al., 1993). Создание и обновление концептуального аппарата исследований во второй половине XX века существенно изменило наши взгляды на причины и механизмы ишемических инсультов, а также подходы к их предупреждению и лечению. В связи с этим, приоритетным направлением фундаментальных исследований в ангионеврологии является изучение разных аспектов очаговой ишемии мозга (Гусев Е.И.,1992).
Установлено, что ведущая роль в развитии ишемических НМК далеко не всегда принадлежит только структурным изменениям сосудистого русла, а в значительной мере определяется гемореологическими сдвигами и расстройствами в функционировании систем гемостаза и фибринолиза (Федин А.И. и соавт., 1978; Ионова В. Г., 1994; Yatsu F., 1985; Harrison M.J.G., 1990; Kilpatrick T.J. et al., 1993; Weksler B.B., 1995 и др.). Учитывая значимость изменений жидкостно-динамических свойств крови, возможность образования патологическими громбо- и эрнтроцитарными агрегатами, отдельными ригидными форменными элементами крови эмболии и так называемой реологической окклюзии сосудов (Ферстрате М. и Фермилен Ж., 1986; Schroer R., 1985; Schneider R. et al., 1986) в реализации ишемического НМК, проводились исследования различных гемореологических составляющих при ишемических инсультах (Hart R.G., Ranter М., 1990; Nagao Т. et al., 1995).
Состояние функции эндотелия прн ЦВЗ, а также существование реципрокных взаимоотношений между ним и компонентами крови, где тромбоциты являются связующим звеном, отражено в ряде работ (Файнберг Г.Ф., 1990; Ионова В.Г., 1994; Coull В.М., Clark W.M., 1993; White J.O., 1994; Luscher T.F., 1995). Однако авторами исследовалась преимущественно антиагрегационная активность сосудистой стенки, которая проявляет свое действие лишь при утрате его других атромбогенных функций (Nievetstein P., deGroot Ph.,1988). В последние годы вновь возник интерес к нарушениям коагуляционной и фибринолитнческой систем, связанных с инсультом (Широков Е.А., 1991; Anzola О.Р. et al., 1993; Greaves М., 1993). Было показано, что повреждение мозговых структур, участвующих в регуляции гемостаза, способствует усугублению уже возникших нарушений свертывания
крови и влечет за собой изменения в системе естественных антикоагулянтов и фибринолиза (Tohgi Н. et al., 1990; Thomas W.C. et al., 1993; Doig R.G. et al., 1994; Lindgren A. et al., 1996).
Вместе с тем, несмотря на пристальное внимание многих исследователей к процессам гемостатической активации, сопровождающим развитие и течение ишемических ЦВЗ, эта проблема до настоящего времени остается недостаточно изученной (Takano К. et al., 1992; Moreno J.A. et al., 1994; Feinberg W.M. et al., 1996). Так, нет четких представлений о взаимосвязи гемореологичесхих, гемостатических и фибринолитических нарушений при различных видах ишемических НМК. Также не проведены комплексные исследования состояния амтиагрегационного, антикоагулянтного и фибринолитического компонентов атромбогенкого потенциала сосудистой стенки. Нет данных об особенностях изменений этих характеристик в динамике развития ишемического инсульта, их зависимости от ведущих клинических параметров заболевания и сопряженности с признаками основного сосудистого поражения. Дифференциация этих патохимических процессов в зависимости от гетерогенности ишемического инсульта имеет безусловную теоретическую и практическую значимость с точки зрения определения подходов патогенетически обоснованной терапии и профилактики. Определенные успехи в использовании методов гемокорректорной терапии при ишемических НМК отнюдь не решают проблемы их целесообразного антитромботического лечения, многие вопросы которой все еще остаются спорными и нерешенными.
Цель работы. Выяснение состояния основных показателей гемореологии, гемостаза и фибринолиза при ишемических инсультах.
Конкретные задачи исследования состояли в следующем:
-
Изучение основных реологических, коагулологических и фибринолитических параметров крови у больных в динамике острого периода ишемического инсульта (1, 7, 14, 21 сутки) с учетом гетерогенности механизмов его развития (атеротромботический, кардногекиый, лазеунарный, по типу геморсологической мнкроокклюзии).
-
Оценка состояния показателей гемореологии, свертывающей, противосверты- " вающей и фибринолнтнческой систем крови при первичных и повторных ишемических инсультах в разные сроки развития.
-
Анализ особенностей гемореологичеекнх сдвигов и гемостатической активации в зависимости, от основных клинических характеристик, исхода инсульта, степени структурных изменений магистральных артерий головы (МАГ), наличия тех или иных факторов риска сосудистых заболеваний.
4. Выяснение корреляционной взаимозависимости между основными параметрами
гемореологии, гемостаза и фибринолиза по мере прогрессирования ишемического ЦВЗ.
-
Уточнение состояния атромбогенного потенциала сосудистого эндотелия у больных с различными видами ишемических НМК в зависимости от подтипа инсульта, стадии его развития, степени морфологических изменений МАГ, а также от присутствия факторов риска сосудистых заболеваний.
-
Оценка возможностей некоторых новых подходов антитромботической терапии при ишемических НМК.
Научная аоаюня. Впервые в клинической в ангионеврологии проведено одновременное комплексное исследование широкого спектра гемореологических, коагуляционных, гнтикоагуляционных и фибринолитических показателей в рамках концепции гетерогенности ишемических инсультов. Было показано, что, несмотря на значительный полиморфизм и гетерогенность, ишемических НМК, существуют универсальные патогенетические, патохимические механизмы, лежащие в основе их развития. Впервые в разные сроки НМК проанализирована динамика широкого спектра процессов гемостатической активации, сопровождающих течение ишемических инсультов. Установлено, что существующие изменения гемореологии, свертывающей, противосвертываюшей и фибринолитической систем сопряжены с тяжестью клинического течении и исхода заболевания и зависят от стадии ишемического ЦВЗ. В острейшей с.адин ишемического инсульта имеет место дезорганизация закономерных корреляционных связей между показателями изучаемых систем крови, вплоть до их инверсии. Выявленные клиннко-лабораторные корреляции позволили высказать предположение о значимой патогенетической роли изменений указанных систем как провоцирующего и ухудшающего фаетора в возникновении я прогрессчроваиин ишемических ЦВЗ.
В настоящей работе конкретизированы лекоторые аспекты малоизученной проблемы о нарушениях атромбогенного потенциала сосудистой стенки на разных стадиях ишемического ЦВЗ. Были установлены ранее неизвестные факты о различной степени вовлеченности его антиагрегационного, антикоагулянтного и фибркнолитического звеньев при гетерогенных ишемических инсультах. Получены данные о стадийности истощения и повреждении отдельных компонентов атрочбогенной активности эндотелия сосудов при первичных и повторных ишемических инсультах, а также об их зависимости от наличия тех или иных факторов риска сосудистых заболеваний.
Впервые проанализирована взаимосвязь и выявлена прямая зависимость гемореологических, гемостатических, фибринолитических изменений и редукции атромбогенного резерва сосудистой стенки от степени стенозирующего поражения МАГ и внутричерепных артерий при различном по стадии и "остроте" ишемическом ЦВЗ.
Проведенные сопоставления маркеров гемостатической активации при гетерогенных по механизму реализации, первичных и повторных, различных по срокам развития, клинического течения и исхода ишемических инсультах послужили основой для определения патогенетически целесообразных подходов фармакологической коррекции нарушений гемореологии, гемостаза и фибринолиза в терапии наступивших и профилактики повторных НМК.
Практическая значимость. Полученные данные, подтверждающие существенную клинико-патогенетическую роль реологических, гемостатических и фибринолитических свойств крови, свидетельствуют о возможности использования результатов исследования данных систем как важных качественных характеристик оценки тяжести течения настоящего заболевания. Кроме того, уточнена прогностическая значимость ряда маркеров гемостатической активации при ишемических инсультах. Сопряженность высокого уровня таких маркеров гемостатической активации как D-димер и растворимые комплексы фибрин-мономера с тяжелым течением инсульта и ухудшением состояния вплоть до летального исхода позволяют рассматривать эти показатели в качестве важных прогностических тестов развития заболевания. Установлен набор наиболее информативных диагностических признаков ухудшения гемореологпи и наличия гемостатической активации для различных по формам и течению ишемических НМК. Обнаруженные кдашико-лабораторные корреляция свидетельствуют о воіможяостн использования количественных характеристик изучаемых систем крови в качестве дополнительных критериев в даффереициалькей даагаэсттаг разных форм ттшемпчесжпх инсультов.
Данные исследования «остояиия атромбогеїшоя ютнвжкта оосудястоа стенки и динамики ей нзменепяЯ в остром периоде в сне нега, завщяааость резерва зидотелая сосудов от структурных измеяенкй МАГ, « также от факторов рлска сосудистых кйояевакий позволяют оценить уровень задогстгиото «дтитромботическото потгнязая» стенкл сосудов. Анализ совокупности получеяшх результате* укьзыззгт «а вообходпмость детального обследования каждого больного < учетом всех яеблщ'спртггных факторов для выработки правильной стратегии его веденкя. Фаасти о утожествеииых иди изолированных изменениях показателей свергызякнзей в гсротааосвертываюаей систем «рови и
атромбогенной активности сосудистой стенки могут служить основой для их направленной коррекции.
Результаты проведенного исследования подтвердили принципиальную возможность фармакологической коррекции. гемореологии, свертывающей, противосвертывающей и фнбринолитической систем крови препаратами антитромботического действия (аспирин, асколонг, пиявит) у больных с ишемическими инсультами. Показания для назначения и лечения фармакологическими средствами этого спектра (антиагрегационного, антикоагулянтного и фибринолитического) должны базироваться на результатах мониторинга гемореологической, свертывающей, противосвертывающей и фнбринолитической систем крови.
Практические выводы и рекомендации, вытекающие из результатов исследования, внедрены и используются в лечебной и диагностической работе сосудистых, респираторно-реанимационного и научно-консультативного отделений, а также лаборатории гемореологии и гемостаза НИИ неврологии РАМН.
Основные положения, выносимые на зашиту.
1. Ишемические нарушения мозгового кровообращения развиваются в условиях
однонаправленных изменений реологических, свертывающих, противосвертываюшлх и
фибринолитнческих свойств крови, а также атромбогенной активности сосудистой стенки.
2. Характер патологических сдвигов в системах гемореологии, гемостаза,
фнбринолнза и изменений атромбогенного (антиагрегационного, антикоагулянтного и
фибринолитического) потенциала сосудистой стенки у этих больных взаимосвязан с
ведущим механизмом развития ишемического инсульта.
3. Выраженность изменений изучаемых параметров систем крови и функции
сосудистой стенки у больных сопряжена со сроками развития, тяжестью течения, исходом
инсульта и наличием тех или иных факторов риска сосудистых заболеваний.
-
Степень дисбаланса в реологической, свертывающей, противосвертывающей и фнбринолитической системах крови тесно связана с некоторыми характеристиками основных сосудистых заболеваний (давность заболевания, выраженность окклюзнрующего поражения МАГ). Комплекс гемореологических параметров и показателей гемостатической активации может рассматриваться в качестве маркеров профессирующего ЦВЗ и факторов риска рязвития повторных ишемических инсультов.
-
Днсрегуляторньїе нарушения в изучаемых системах крови при ишемических инсультах проходят несколько основных стадий: "срыв", адаптация, истощение и развитие
новых взаимосвязей, моделирующих норм&тьные, но на качественно другом уровне. Последний характеризуется меньшими потенциальными возможностями, а также меньшим защитным резервом к повреждающим стимулам.
6. Принципиальная возможность фармакологической коррекции выявленных изменений реологических свойств крови и маркеров гемостатической активации, обеспечивающая улучшение опосредуемых ими клинических характеристик заболевания, диктует необходимость включения комплексного исследования этих показателей крови в клиническую практику лечения больных с ишемическнми ЦЮ.
Апробация работы. Работа апробирована и рекомендована к защите на совместном заседании сотрудников I, II и III сосудистых отделений, респираторно-реанимациониого и научно-консультативного отделений, лабораторий гемореологии и гемостаза, клинической нейрохимии, эпидемиологии и профилактики сосудистых заболеваний нервной системы, патоморфологии, электрофизиологии, экспериментальной патологии нервной системы, фармгруппы НИИ неврологии РАМН.
Материалы диссертации были представлены на : VI и VII Всероссийских съездах неврологов (Иваново, 1990; Нижний Новгород, 1995); 18-й Зальцбургской конференции (Никко, Япония, 1995); I и II Конгрессах Европейской федерации неврологических обществ (Марсель, 1995; Рим, 1996); I Северо-Западной научно-практической конференции по проблемам внезапной смерти (С.-Петербург, 1996); Международном Конгрессе по ангиологии ( Будапешт, 1996); 3-м Всемирном конгрессе по инсульту (Мюнхен, 1996); I Всероссийском Конгрессе по патофизиологии (Москва, 1996);- 14-м международном Конгрессе по тромбозу (Монпелье, 1996); III и IV Российских национальных конгрессах "Человек и лекарство" (Москва, 1996, 1997); III Всероссийской конференции "Тромбозы и геморрагии. ДВС-сиидром. Проблемы лечения" (Москва, 1997); научных конференциях НИИ неврологии РАМН (1996,1997).
Публикации. Основные положения диссертации отражены в 26 опубликованных работах.
Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 231 страницах машинописного текста, содержит 40 таблиц и иллюстрирована 2& рисунками. Работа состоит из введения, обзора литературы, общей характеристики обследованных лиц и методов исследования, клинической характеристики больных по группам, 4 главі отражающих собственные исследования, обсуждения полученных результатов, выводов и литературного указателя, содержащего 85 отечественных и 291 зарубежных источников.
