Содержание к диссертации
Введение
ЧАСТЬ I. Истинная акантолитическая пузырчатка: этиология, патогенез, клиническая картина, современные представления о механизмах лечения
ГЛАВА 1. Обзор литературы .14
1.1. Определение ИАП, эпидемиология 14
1.2. Этиология и патогенез ИАП 14
1.3. Классификация, клинические особенности ИАП .18
1.4. Лабораторные методы обследования больных ИАП .22
1.5. Молекулярная фармакология СГК и лечение больных ИАП 22
1.5.1. Общие представления о молекулярной фармакологии СГК 22
1.6. Лечение больных ИАП 29
1.6.1. Лечение больных ИАП системными глюкокортикостероидами 29
1.6.2. Адьювантная терапия больных ИАП 32
1.7. Стероидная резистентность .41
1.7.1. Механизмы стероидной резистентности на рецепторном уровне 41
1.7.2. Механизмы стероидной резистентности на пострецепторном уровне..45
ЧАСТЬ II. Собственные исследования
ГЛАВА2. Материалы и методы 50
2.1.Общая характеристика больных 50
2.1.1. Характеристика больных ИАП, находившихся под непосредственным
наблюдением 50
2.1.2. Изучение катамнестических данных больных ИАП 52
2.1.3. Изучение клинических данных больных для определения молекулярных механизмов стероидной резистентности .53
2.2. Методы лечения 57
2.3.Методы лабораторной диагностики 57
2.3.1. Исследование молекулярных механизмов стероидной резистентности на рецепторном уровне .57
2.3.2. Исследование молекулярных механизмов стероидной резистентности на пострецепторном уровне .65
2.4.Статистическая обработка результатов исследования .74
ГЛАВА 3. Результаты исследования .74
3.1. Ретроспективный анализ историй болезни больных ИАП. 74
3.1.1. Общая характеристика клинических данных больных ИАП 74
3.1.2. Характеристика стероидчувствительных больных ИАП 91
3.1.3. Характеристика стероидрезистентных больных ИАП 103
3.1.4.Сравнительная характеристика клинических данных стероидрезистентных и стероидчувствительных больных ИАП 117
3.2. Молекулярные механизмы стероидной резистентности на рецепторном уровне у больных ИАП .131
3.2.1. Изучение уровня экспрессии мРНК - и - изоформ глюкокортикоидных рецепторов у стероидрезистентных и стероидчувствительных больных ИАП .131
3.2.2. Анализ клинических данных больных ИАП при изменении на уровне -и -изоформ глюкокортикоидных рецепторов .134
3.2.3. Изучение количества мембранных и внутриклеточных рецепторов у стероидрезистентных и стероидчувствительных больных .135
3.2.4. Анализ клинических данных больных ИАП при изменении мембранных и внутриклеточных рецепторов .138
3.3. Молекулярные механизмы стероидной резистентности на пострецепторном уровне у больных ИАП 140
3.3.1. Изучение включения меченого уридина в РНК лимфоцитов периферической крови у стероидрезистентных и стероидчувствительных больных ИАП .140
3.3.2. Анализ клинических данных больных ИАП при изменении включения Н-уридина .143
3.4. Разработка лечения больных ИАП азатиоприном при стероидной резистентности .145
3.4.1. Клинические данные при применении азатиоприна 145
3.4.2. Динамика кожных высыпаний у больных ИАП при лечении азатиоприном в сочетании с СГК .149
3.4.3. Осложнения, возникшие у стероидрезистентных больных ИАП при лечении азатиоприном в сочетании с СГК .150
3.4.4. Изучение экспрессии гена NF-kB у стероидрезистентных и стероидчувствительных больных ИАП и ее динамики на фоне терапии азатиоприном .154
3.4.5. Анализ клинических данных стероидрезистентных больных ИАП при изменении экспрессии гена NF-kB на фоне терапии азатиоприном .156
3.4.6. Определение фактора некроза опухоли у больных ИАП .160
3.4.7. Клинические примеры больных ИАП .161
ГЛАВА 4. Обсуждение полученных результатов 221
Выводы .239
Практические рекомендации 241
Библиография
- Лабораторные методы обследования больных ИАП
- Изучение клинических данных больных для определения молекулярных механизмов стероидной резистентности
- Характеристика стероидрезистентных больных ИАП
- Анализ клинических данных стероидрезистентных больных ИАП при изменении экспрессии гена NF-kB на фоне терапии азатиоприном
Лабораторные методы обследования больных ИАП
В настоящее время существуют следующие гипотезы развития ИАП: десмоглеиновая, «сжатие» базальных клеток, антитело – индуцированная гипотеза апоптоза и апоптолиза [131, 134, 199, 237].
Amagai M., и соавт., 2002, на основании экспериментальных исследований, представили десмоглеин - компенсаторную теорию образования пузырей при пузырчатке. Десмоглеин 1 (Дсг1) и Десмоглеин 3 (Дсг3) относятся к суперсемейству Са-зависимых молекул клеточной адгезии, кадгеринам. Кадгерины участвуют главным образом в межклеточных взаимодействиях, способствуя сохранению формы клеток. Они также являются трансмембранными белками и взаимодействуют с плакоглобинами, входящими в состав dense plaque десмосом (рисунок 1) [12, 152, 247].
У больных листовидной пузырчаткой (ЛП) вырабатываются антитела IgG только к десмоглеину1 (Дсг1), тогда как при вульгарной пузырчатке (ВП), слизисто – кожном типе, образуются анти - Дсг1 IgG и анти – Дсг3 IgG. В коже Дсг1 экспрессируется во всех слоях эпидермиса, но наиболее сильно в его поверхностных слоях, в то время как Дсг3 - только в нижних слоях эпидермиса (базальном слое). Напротив, в слизистых оболочках Дсг1 и Дсг3 экспрессируются на всем протяжении, а Дсг1 - преимущественно в нижних слоях эпителия. Если сыворотка содержит анти – Дсг1 IgG, то пузыри будут образовываться в верхних слоях эпидермиса, т.к. здесь экспрессируется только Дсг1. В глубоких слоях эпидермиса Дсг3 компенсирует потерю функции Дсг1. Хотя анти – Дсг1 IgG и связывается с Дсг1 на слизистой оболочке, появления пузырей не происходит в связи с коэкспрессией Дсг3. Таким образом, сыворотка, содержащая только лишь анти – Дсг1 IgG, вызывает поражение верхних слоев эпидермиса кожи, без вовлечения слизистых оболочек при ЛП. Если сыворотка содержит анти – Дсг3 IgG, то поражение кожи будет в виде мелких единичных пузырей, т.к. Дсг1 будет компенсировать потерю функции Дсг3. В то же время эта сыворотка провоцирует отслойку эпителиального пласта в слизистой оболочке, где низкая экспрессия Дсг1 не компенсирует потерю адгезии Дсг3. В результате образования анти - Дсг3 и анти - Дсг1 IgG функция обоих десмоглеинов нарушена, и буллезные элементы появляются как на коже, так и на слизистой оболочке [48, 49]. В связи с этим, у больных ВП с поражением только слизистых оболочек выделяют Дсг3, при кожно-слизистом типе - Дсг3 и Дсг1, при ЛП - Дсг1, что объясняет отсутствие поражения слизистых оболочек при этой форме пузырчатки [50, 251].
Выделены два основных механизма образования пузырей при ИАП: 1 -анти-Дсг антитела при взаимодействии с десмоглеинами нарушают его пространственную конфигурацию, приводя к потере адгезивных свойств кератиноцитов, 2 - антитела, прикрепляясь к десмоглеину, активируют трансдукцию сигнала клетки, с последующим внедрением десмоглеина в цитоплазму, способствуя высвобождению протеолитических ферментов и гибели клетки [240].
и соавт., 2010, обнаружили, что аутоантитела при ИАП внедряясь в клетку, целенаправленно поражают митохондриальные антигены, вызывая высвобождение Grando S.A., 2012, предложил теорию апоптолиза патогенеза ИАП как механизма потери связи клетками эпидермиса: в результате взаимодействия аутоантител с десмоглеинами в кератиноцитах активируются различные сигнальные ферменты, киназы, вызывающие сжатие клеток, отделение их от соседних кератиноцитов и последующую гибель [122]. Существует гипотеза внутреннего апоптоза, согласно которой отмечается активация каспаз - цистеиновых протеаз, расщепляющих белки [166]. S. Marchenko цитохрома C и активацию c-Jun Nerminal киназы (JNK), с последующей интеграцией внеклеточных сигналов, посредством p38 митоген-активированной протеин киназы (p38 mitogen-activated protein kinase (p38 MAPK) [167].
В развитии ИАП участвует также фосфорилированная киназа фокальной адгезии (КФА (Y397/925)) с последующим вовлечением изоформ рецептора эпидермального фактора роста, Scr и mTOR [117].
Следует отметить, что кератиноциты экспрессируют ацетилхолиновые рецепторы мускаринового и никотинового классов, которые регулируют клеточную адгезию синергическим способом. Используя технологию протеомики, две независимые исследовательские группы продемонстрировали, что мишенями для антител при ИАП служат M1 подтип мускариновых ацетилхолиновых рецепторов кератиноцитов: были идентифицированы M2, M4 и M5mAChR подтипы [122, 125, 150, 202].
Механизмы потери толерантности к аутоантигенам изучены недостаточно. Известно, что потеря толерантности к собственным антигенам (Дсг3) одновременно B- и T- лимфоцитами является необходимым условием для достаточного образования IgG к Дсг3. Предполагается, что в реализации аутоиммунных реакций при пузырчатке ключевую роль играют супрессорные (регуляторные) лимфоциты (Treg), активно подавляющие аутоиммунные реакции у носителей аутореактивных T – лимфоцитов; основным этапом инициации ИАП является дисбаланс между аутореактивными Th и Treg [17].
Изучение клинических данных больных для определения молекулярных механизмов стероидной резистентности
Обнаружено усиление экспрессии гена Fos в моноцитах периферической крови больных бронхиальной астмой. СГК включают глюкокортикоидчувствительные гены, такие как MPK-1 через ацетилирование специфической последовательности (лизин 5 и 16) на 4-ом гистоне и при ошибке ацетилирования К16 трансактивация генов не происходит. Эти пациенты показывают низкую чувствительность к высоким дозам СГК. Происходит уменьшение активности деацетилазы-2. Показано ее явное уменьшение в альвеолярных макрофагах у пациентов с ХОБЛ. Похожие изменения найдены у курящих больных астмой. В результате образования пероксинитрита происходит инактивация, убиквитирование и деградация деацетилазы-2 (рисунок 6). Оксидативный стресс также активирует фосфоинозитол3-киназу, которая инактивирует и фосфорилирует деацетилазу. Рисунок 6. Механизм СР к СГК при бронхиальной астме у курящих.
H. De la Fuente и соавт. (2002) исследовали при ИАП P – гликопротеин. P–гликопротеин является клеточным «мембранным насосом», который транспортирует лекарственные препараты, включая СГК из цитозоля клетки в экстрацеллюлярное пространство. Увеличение экспрессии и/или функции P – гликопротеина в лимфоидных клетках приводит к уменьшению концентрации СГК в интрацеллюлярном пространстве, снижая тем самым их терапевтические эффекты. Цель данной работы состояла в том, чтобы оценить экспрессию и активность P – гликопротеина в мононуклеарных клетках (MNC) у больных ИАП с хорошим и плохим ответом на терапию СГК. Были обследованы 20 больных ИАП, 8 из них плохо отвечали на терапию СГК, у 12 отмечался хороший ответ. Экспрессия и активность P – гликопротеина мононуклеарными клетками исследовалась проточной цитометрией, а уровни P - гликопротеиновых мРНК полуколичественной ПЦР с обратной транскрипцией. Было обнаружено, что экспрессия P – гликопротеина была одинаковой у больных, как с плохим, так и хорошим ответом на СГК. Подобные результаты отмечались также в отношении активности P – гликопротеина. Можно полагать, что у больных ИАП с плохим ответом на терапию СГК P – гликопротеин не вовлекается в процесс [96]. В настоящее время допускается возможность реализации отдельных ранних эффектов СГК посредством вторичных мессенджеров – внутриклеточной системы сравнительно небольших молекул и ионов, с помощью которой осуществляется передача внеклеточного сигнала в клетки – мишени и его реализация. На сегодняшний день выделяют следующие вторичные мессенджеры: циклический аденозинмонофосфат (цАМФ), продукты гидролиза фософотидилинозитола, ионы кальция, циклический гуанозинмонофосфат (цГМФ). Изменения в системе вторичных мессенджеров (Ca2+; цАМФ; инозитолтрифосфат – IP3) относятся к пусковым механизмам активации и деления клеток [96, 185].
Изменения в системе вторичных мессенджеров в случаях СР установлены у больных бронхиальной астмой и острым лейкозом [1, 243]. Проводимые исследования показали, что в случае чувствительности клеток к СГК митогениндуцированные изменения системы вторичных мессенджеров будут блокироваться, тогда как в гормонрезистентной популяции клеток изменения, вызванные действием митогенов, останутся неизменными.
Больные, у которых ингибирующее действие кортизола и преднизолона на уровень Ca2+ было выражено значительно, в основном характеризовались хорошим клиническим ответом на терапию, отсутствие же кальцийблокирующего действия гормонов на митогениндуцированный уровень Ca2+ было характерно для больных со СР (рисунок 7). Рисунок 7. Влияние кортизола на конканавалин-индуцированное повышение концентрации кальция в лимфоцитах больных с гормончувствительной формой ИАП.
Сравнительное изучение подавляющего действия кортизола на митогениндуцированный уровень IP3 в группах больных с гормончувствительной (n=8) и гормонрезистентной (n=7) формами ИАП показало, что у больных 1-й группы уровень IP3 составлял 10-15% от контрольных значений (p 0,05), тогда как во 2-й группе он достоверно не менялся.
Изучение действия СГК выявило отсутствие достоверного влияния кортизола (3 мкмоль) и преднизолона (1 мкмоль) на базальный уровень pH в лимфоцитах. У резистентных больных гормоны заметного влияния на индукцию митогеном роста pH не оказывали. Достоверного влияния кортизола на базальный уровень цАМФ не выявлено.
Таким образом, авторами была обнаружена возможность на биохимическом уровне определять чувствительность больных ИАП к действию СГК. При этом у больных с резистентностью к СГК наблюдаются изменения биохимической реактивности к специфическим эффектам СГК как на уровне плазматической мембраны (проницаемость для Ca2+), так и на уровне генома (регуляция образования IP3) [34].
Характеристика стероидрезистентных больных ИАП
Диаграмма 52 свидетельствует о том, что наиболее частой причиной развития СР у больных ИАП, 19 (36%), была недостаточно адекватная начальная доза СГК, менее 80 мг/сут в преднизолоновом эквиваленте. У всех 8 больных ПНП наблюдалась СР. Быстрое снижение СГК отмечалось у 6 (11%) больных. Стресс являлся провоцирующим фактором у четырех пациентов, инсоляция – у троих больных, у одного - профессиональная вредность (работа с органическими веществами). Причину СР выявить не удалось у 13 (24%) больных.
Статистический анализ по локализации высыпаний при обострении в 1-й год от начала лечения проводился у 41 СР(+) больного ИАП. Из таблицы 18 следует, что при анализе локализации высыпаний в первый год от начала лечения эфемерные пузыри на слизистой оболочке полости рта и губ, а также мелкие напряженные пузыри на коже туловища и верхних конечностей наблюдались одинаково часто у 11 (27%) больных. Высыпания на коже волосистой части головы, а также вялые пузыри и обширные эрозии на коже туловища и верхних конечностей отмечались одинаково часто у четырех больных. Постоянно 2-3 эрозии, покрытые корочками на животе - у двух пациентов; у 9 (22%) СР(+) больных обострений в первый год от начала лечения не наблюдалось.
В связи с тем, что 19 (35%) больных начинали лечение ИАП в других стационарах России, максимальная начальная доза СГК была ниже 80 мг/сут. У остальных 35 (65%) больных, получавших лечение как в клинике кожных и венерических болезней ПМГМУ им. И.М. Сеченова, так и в других
Таким образом из рисунка № 54 следует, что в первый год лечения 31 (57%) из 54 СР(+) больных получали адьювантную терапию: 17 (31%) - АЗА, 3 (6%) - Мет, 5 (9,2%) - Цикл А. Одному больному в течение первого полугода лечения назначали последовательно Мет, АЗА и Цикл А (клинический пример № 9). В качестве адьювантной терапии 5 (9,2%) больным назначался только плазмаферез, двое – получали плазмаферез в сочетании с Цикл А и Мет соответственно. Тимодепрессин назначался одному больному в сочетании с курсом озонотерапии; 23 (42,6%) СР(+) больных ИАП адьювантную терапию не получали.
Несмотря на проводимую терапию, как было представлено на рисунке 54 у больных ИАП наблюдались поздние обострения.
Из рисунка 55 видно, что из 54 СР(+) больных поздние обострения наблюдались у 46 (85%). Ежегодные обострения ИАП развивались у 33 (61%) пациентов; у 11 (20%) больных обострения возникали на 2/3 году заболевания, у одного больного - на 4/5 году от начала заболевания и у одного больного - через 5 лет. Поздних обострений не наблюдалось у одной больной на фоне адьювантной терапии. Летальный исход наступил в течение первого года от начала заболевания ИАП у 7 (13%) больных, 4 из них погибли от различной онкологической патологии (рак легкого с метастазами в органы средостения, рак прямой кишки, рак шейки матки с метастазами в лимфоузлы малого таза, рак клитора); у одной больной развился отек мозга и отек легких на фоне пневмонии как осложнение иммуносупрессивной терапии, один больной погиб от осложнений (панцитопения) при иммуносупрессивной терапии; одна больная умерла по неизвестной причине в возрасте 82 лет (вскрытие не проводилось по просьбе родственников). Причиной развития поздних обострений явилось быстрое снижение СГК у 24 (52%) из 46 СР(+) больных. Инсоляция и стресс встречались у 8 больных, при этом у троих из них обострения наблюдались как на фоне стресса, так и на фоне инсоляции, а у одной больной триггерным фактором являлся стресс и курс стафилококкового анатоксина. Онкологические заболевания были причиной поздних обострений у 4 больных ПНП из 8; обработка бензил бензоатом кожных покровов по поводу чесотки - у одного больного; профессиональные вредности - у одного больного. Один СР(+) больной отказался от системной глюкокортикоидной терапии, и у одной больной на фоне адьювантной терапии поздних обострений не наблюдалось; 4,3% СР(+) больных ИАП не могли указать причину обострений (рисунок 56).
Характеристика доз СГК при поздних обострениях у СР(+) больных ИАП. Из рисунка 57 следует, что при поздних обострениях ИАП суточную дозу СГК менее 15 мг получали 38 (70%) СР(+) больных; 15-29 мг/сут 4(7%); 30-44 мг/сут СГК - двое (4%) больных; дозу более 75 мг/сут СГК принимали также двое (4%) больных. У 8 СР(+) (15%) больных поздних обострений не наблюдалось.
При поздних обострениях в качестве адьювантной терапии 18 СР(+) больных получали АЗА, 11 – дипроспан, 4 – плазмаферез, трое - Цикл A, трое – тимодепрессин, двое - Мет и один больной – курс внутривенной озонотерапии. Из них 6 больных с ежегодными обострениями периодически получали инъекции дипроспана и длительно – АЗА, один больной получал тимодепрессин и длительно
Анализ клинических данных стероидрезистентных больных ИАП при изменении экспрессии гена NF-kB на фоне терапии азатиоприном
Больные № 1 (СП) и № 4 (ВП) демонстрировали положительный клинический ответ в виде регресса высыпаний на 80% при назначении АЗА с длительной полной ремиссией (клинический пример 2). Непереносимость АЗА отмечалась у больной №7, в связи с чем препарат был отменен. При детальном изучении начальный уровень экспрессии гена NF-kB у данных больных был различный, в динамике показатель замедленно снижался у больного № 9, который демонстрировал длительно существующий очаг на коже волосистой части головы (клинический пример 6).
Больные № 2, 11, 12 страдали СП, при этом наблюдалось торпидное течение кожного процесса. Назначение АЗА сдерживало появление генерализованных высыпаний и способствовало регрессу старых (клинический пример 1). Однако полной ремиссии при назначении АЗА не наблюдалось, продолжали появляться единичные элементы сыпи на лице, верхней части туловища, под молочными железами. При детальном изучении начальный уровень экспрессии гена NF-kB у данных больных также был различным, динамика показателя – положительной, что не коррелировало с клинической динамикой.
Назначение комбинированной терапии СГК и АЗА больной № 6 ВП с низким начальным уровнем экспрессии гена NF-kB, но генерализованными обильными высыпаниями способствовало снижению и достижению уровня экспрессии гена NF-kB СР(-) больных. При этом отмечалась положительная динамика в виде регресса высыпаний на 80-90% и ремиссия более двух лет (клинический пример 4).
У больного СП № 14 при обострениях высыпания чаще локализовались на коже лица, спины и груди. При назначении АЗА наблюдался практически полный регресс высыпаний на 90-100%, с полной ремиссией – 1,5 года. При этом уровень экспрессии гена NF-kB достигал показателей СР(-) больных.
У двух больных (№ 5, 10) с повышенной экспрессией мРНК -изоформы ГР (клинические примеры 3, 7) и двух пациентов (№ 8, 13) со сниженной экспрессией мРНК -изоформы ГР (клинические примеры 5, 8) начальный уровень экспрессии гена NF-kB был высоким, отмечалось замедленное снижение показателя по сравнению с другими пациентами что, вероятно, способствует рецидивам ИАП на малых дозах АЗА и СГК.
На основании вышеизложенного можно предполагать, что экспрессия гена NF-kB у всех больных ИАП повышена; вместе с тем, скорость снижения уровня экспрессии гена NF-kB индивидуальна и не всегда отражает клиническую динамику ИАП.
И.М. Сеченова был выставлен диагноз ВП и подтвержден иммуногистохимическим исследованием биоптата кожи (прямая РИФ). Во время пребывания в клинике проводилась следующая терапия: метипред 80мг/20т/сут, корригирующая терапия с постепенным снижением дозировки СГК до 40мг/сут. После выписки находилась под динамическим наблюдением д.м.н., профессора Теплюк Н.П. Дерматоз протекал волнообразно, с регулярными обострениями, связанными с mensis, что было расценено как явление СР, в связи с чем был присоединен АЗА в дозе 150 мг/сут. При обострениях высыпания носили ограниченный характер с локализацией преимущественно. Инъекции дипроспана в дозе 2,0 мл в/м № 2-3 приводили к полному регрессу высыпаний и ремиссии, продолжавшейся до полугода. 19.04.2011 больная повторно обратилась в нашу клинику с жалобами на боли и высыпания в поясничной области; были выставлены диагнозы: «вульгарная пузырчатка», «опоясывающий герпес» (фото 9, 10), и рекомендован курс валтрекса 1,0 3 р/сут (7 дней). Основную терапию, метипред в дозе 6мг/1,5т/сут, АЗА 100 мг/сут, корригирующая терапия (препараты Ca, панангин, аспаркам по 1 т 3 р/сут), больная продолжала получать. Местно применяли бриллиантовую зелень, крем дермовейт. 06.05.2011 года больная отмечала обострение в виде распространенных высыпаний, с преимущественной локализацией на коже под молочными железами, поясничной области и складок (фото 11), в связи с чем была произведена инъекция дипроспана 2,0 мл в/м – с положительным эффектом в виде эпителизации эрозий (фото 12).
29.08.2011 года больная вновь обратилась в клинику с жалобами на распространенные высыпания. Обострение, возникшее в начале августа 2011 года на фоне приема 8мг/2т/сут метипреда, связывала с переутомлением. Вновь были произведены 2 инъекции дипроспана 2,0 мл в/м, однако обострение носило более торпидный характер, эрозии эпителизировались медленно. В связи с упорным течением ВП больная с диагнозом «вульгарная пузырчатка», «вторичная пиодермия» была госпитализирована в клинику кожных и венерических болезней им. В.А. Рахманова ПМГМУ им. И.М. Сеченова для коррекции терапии. Во время пребывания в клинике получала лечение: метипред 48мг/12т/сут с постепенным снижением (по схеме) до 16 мг/4т/сут, АЗА 150 мг/сут, амоксиклав 1000 мг 2 р/сут, корригирующая терапия, местно: аэрозоль полькортолон ТС, крем тридерм – с положительным эффектом в виде эпителизации эрозий на 70%.
18.12.2011 года больная вновь обратилась в клинику с жалобами на распространенные высыпания, с преимущественной локализацией на коже под молочными железами, не сопровождающиеся субъективными ощущениями. В связи с упорным течением ВП и СР больной проводился онкологический поиск, в результате которого при УЗИ органов средостения обнаружили объемное образование. Диагноз: гигантская лейомиома нижней треди пищевода. Произведена эндоскопическая операция в институте хирургии им. А.В. Вишневского. Патогистологический диагноз: в операционном материале фрагменты кисты, стенка которой построена из гладкой мышечной ткани с выстилкой из реснитчатого, местами переходного эпителия. Морфологическая картина в большей степени соответствует дупликационной кисте
