Введение к работе
Актуальность проблемы
В XXI веке изучение дерматологических паранеопластических феноменов и дерматозов, ассоциированных со злокачественными новообразованиями, считается одной из наиболее актуальных проблем современной медицинской науки и практического здравоохранения (РайцеваС.С, 2003; Кубанова А.А., Тихонова Л.И., 2004; Ларионова М.В., 2004; Алексеева О.П., Михайлова З.Д., 2008; Орлова Е.В., 2010; Clare A. Pipkin, 2008).
Неутешительные статистические данные о распространенности онкологических заболеваний свидетельствуют о том, что с каждым годом эта медицинская и социальная проблема становится все серьезнее (Давыдов М.И., Аксель Е.М., 2009). В 2009 году Минздравом России начата Национальная онкологическая программа, которая направлена на совершенствование организации оказания медицинской помощи онкологическим больным, снижение заболеваемости и смертности, увеличение продолжительности жизни (Чиссов В.И. и соавт., 2010). Это ставит перед отечественным здравоохранением задачу обеспечить своевременное и широкое внедрение в повседневную практику современных достижений медицинских технологий в области профилактики и ранней диагностики онкопатологии с учётом клинической целесообразности.
Дерматовенерологическая служба тесно связана с действующей системой онкологической помощи. Очевидна необходимость совершенствования организации профилактических мероприятий, активного выявления и диагностики опухолевых болезней, диспансеризации пациентов с хроническими и предопухолевыми заболеваниями (Бахлаев И.Е., 2001; Молочков В.А. и соавт., 2004). Паранеопластические феномены можно рассматривать как процессы, в которых дерматологические, терапевтические и онкологические проблемы тесно переплетаются и представляют актуальные клинические задачи для врачей первого контакта (Гогин Е.Е., 2008; Wolff Н., 2001).
Значение ассоциативных отношений «дерматоз - опухоль» или «опухоль -дерматоз» в теоретической и практической медицине с каждым годом возрастает. Выдвигаются многочисленные гипотезы о патогенетических отношениях между злокачественными опухолями и заболеваниями кожи (Шадыев Х.К., 1985; Скрипкин Ю.К., Бутов Ю.С., 2009).
Очевидная патофизиологическая взаимосвязь различных дерматозов открывает фундаментальную проблему этиологического и патогенетического сообщества паранеопластических феноменов и злокачественных новообразований человека.
В настоящее время имеется явная тенденция к нарастанию числа кожных заболеваний, рассматриваемых как паранеопластические синдромы, которые раньше не относились к таковым, в частности, склеродермия, что требует дальнейшего углублённого изучения патогенеза диффузных болезней соединительной ткани (ДБСТ) (Галил-Оглы Г.А. и соавт., 2005; Орлова Е.В., 2010). Многие врачи пока недостаточно осведомлены о подобной взаимосвязи и не совсем ясно представляют себе группу «параонкологических» форм
заболеваний, которые могут быть ранними признаками злокачественного опухолевого процесса в организме человека (Тареев Е.М., 1984; Малишевская Н.П. и соавт., 2003).
Ассоциация между риском развития неопластических процессов и диффузными болезнями соединительной ткани является объектом исследования в течение последних десятилетий (Гусева Н.Г., 1984; Кривенко З.Ф., 1990; Акимов В.Г., 2006; Молочков В.А. и соавт., 2006; Болотная Л.А., Сербина И.М., 2008; Zintzaras Е. et al, 2005). Распознавание и оценка подобных состояний встречают определенные трудности, связанные с различной степенью выраженности симптомов «первой» и «второй» болезни, клинической гетерогенностью, а также с недостаточной изученностью всего процесса становления заболеваний (Нестеров А.И., Сигидин Я.А., 1966; Десинова О.В., 2008; Сидорова Л.Л. и соавт., 2010).
По мнению профессора Н.Г. Гусевой, склеродермия - яркая нозологическая форма и уникальная природная модель локального и генерализованного фиброза, относящаяся к так называемым «эволютивным коллагенозам» (Гусева Н.Г., 2002).
Несмотря на значительный фонд специальной литературы, посвященной проблеме соотношений «склеродермия - опухоль», непримиримая дискуссия сторонников и противников признания паранеопластической формы склеродермии сохраняется до сих пор. Изучение вариабельных дерматологических клинических проявлений склеродермии в контексте злокачественных новообразований может иметь особое значение для более полного понимания патогенеза этого заболевания.
Вместе с тем учение об этиологии и патогенезе склеродермии развивается в порядке затянувшейся во времени дискуссии (Хамаганова И.В., 1987; Бутов Ю.С, Тогузов Р.Т., 2002; Волнухин В.А., 2004). Отсутствует патофизиологическая концепция, которая интегрировала бы современные данные исследований склеродермии, как модели локального и генерализованного фиброза.
Необходим новый уровень научных исследований общего патогенеза диффузных болезней соединительной ткани в соответствии с современной патофизиологической концепцией. Недостаточность стандартизированных критериев для ранней диагностики паранеопластических нарушений также препятствует развитию совместных терапевтических исследований (Greenlee J.E., 2004).
На сегодняшний день следует признать то, что единого междисциплинарного подхода к пациентам со склеродермией опухоль-ассоциированной формой нет. Поэтому исследования, направленные на концептуальное решение этой проблемы, в том числе оптимизацию существующих патогенетических теорий, разработку новых комплексных методов диагностики, обобщение в сравнительном аспекте имеющегося опыта и выбор согласованных подходов к таким проблемным пациентам, являются весьма актуальными.
Высокая социальная, клиническая и научная значимость проблемы обусловливает необходимость настоящего исследования. С учетом
вышесказанного в работе поставлены следующие цель и задачи.
Цель исследования: изучение клинических и патогенетических особенностей склеродермии, ассоциированной с онкологическими заболеваниями.
Задачи исследования
-
Изучить особенности клинического течения локализованной и системной склеродермии при ассоциации с неопластическими процессами.
-
Провести исследование состояния популяционного состава лимфоцитов, продукции внутриклеточных цитокинов и гуморального звена иммунитета у больных склеродермией на фоне онкологических заболеваний.
-
Выявить особенности состояния системы перекисного окисления липидов и системы антиоксидантной защиты организма у пациентов со склеродермией опухоль-ассоциированной формы.
-
Определить уровень адренокортикотропного гормона, кортизола и Р-эндорфина в плазме крови у больных склеродермией с учетом наличия у пациентов онкологического процесса.
-
Оценить психоэмоциональный статус у больных с локализованной и системной формой склеродермии при сочетании их со злокачественными новообразованиями.
-
Провести оценку качества жизни у обследованных пациентов с опухоль-ассоциированной склеродермией.
Основные положения, выносимые на защиту
Локализованная бляшечная склеродермия опухоль-ассоциированная форма, экстрагенитальный склероатрофический лихен опухоль-ассоциированная форма и генитальный склероатрофический лихен опухоль-ассоциированная форма имеют особенности клинического течения: высокое сочетание редких форм, возраст пациентов старше 50 лет, длительность заболевания, собственную и/или наследственную онкоотягощенность, наличие сопутствующей патологии.
У больных склеродермией, ассоциированной с неоплазией, выявлены нарушения иммунной регуляции, наличие оксидативного стресса на фоне снижения антиоксидантной защиты организма, торможение продукции АКТГ, кортизола и Р-эндорфина, повышение уровня тревоги, депрессии и наличие алекситимии, что сопровождается снижением качества жизни больных.
Степень выраженности расстройств иммунного, оксидативного, неироэндокринного, психоэмоционального статусов, уровень качества жизни больных определяется как клиническими особенностями заболевания, так и наличием онкологического процесса.
Научная новизна результатов исследования
Впервые проведено комплексное изучение клинических и патогенетических особенностей развития различных форм склеродермии, ассоциированных со злокачественными опухолями.
Разработана патофизиологическая концепция развития склеродермии, ассоциированной с неоплазией, которая рассматривает местные и общие проявления дезорганизации соединительной ткани и ассоциированных органогенных расстройств с позиции иммунобиологического, метаболического,
нейрогуморального и психоэмоционального уровней дисрегуляции.
На основании полученных данных предложена клиническая разновидность локализованной бляшечной склеродермия опухоль-ассоциированной формы, экстрагенитальный склероатрофический лихен опухоль-ассоциированной формы и генитальный склероатрофический лихен опухоль-ассоциированной формы.
Внедрение результатов исследования
Результаты проведённого исследования внедрены в лечебную практику ФГБУ ГНЦДК Минздрава России, НИИ клинической онкологии ФГБУ РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН, БУЗ ВО «ГКБ №7» г. Воронежа, БУЗ ВО «ВОККВД», ОГБУЗ «КВД» г. Белгорода, а также используются в педагогическом процессе для обучения студентов, интернов, ординаторов кафедры дерматовенерологии лечебного факультета ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России и кафедры дерматовенерологии ГБОУ ВПО ВГМА им. Н.Н. Бурденко Минздрава России.
Практическая значимость
В результате проведенного исследования предложен комплекс клинико-лабораторных мероприятий для пациентов с различными формами склеродермии, ассоциированной с онкологическими заболеваниями, который позволяет установить закономерность сочетания склеродермии со злокачественными новообразованиями, расширяет патогенетический диапазон диагностических исследований с целью разработки дифференцированных профилактических мероприятий и повышения эффективности ранней диагностики и снижения риска развития онкологической патологии у больных данной группы. Клинико-лабораторный комплекс разработан на базе общедоступных методов и может быть рекомендован в клинической практике.
Апробация работы
Материалы диссертации доложены и обсуждены в ходе проведения на совместных заседаниях и научно-практических конференциях кафедры дерматовенерологии лечебного факультета ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России, КВКД № 1 ДЗМ (Москва, 2005-2010); на XIII Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 3-7 апреля 2006); на IX Всероссийской конференции дерматовенерологов (Екатеринбург, 1-2 июня 2006); на научно-практической конференции памяти профессора М.М. Желтакова (Москва, 2006-2007); на Саммите дерматовенерологов Черноземья (Воронеж, 6 апреля 2007); на II Международном конгрессе «Immune-Mediate Diseases: From theory to Therapy» (Москва, 10 сентября 2007); на Московском научном обществе дерматовенерологов и косметологов им. А.И. Поспелова (Москва, 2007-2008); на юбилейной 25-й научно-практической конференции с международным участием «Рахмановские чтения. Современная дерматовенерология: от истории к инновациям» (Москва, 31 января и 1 февраля 2008); на II Международном симпозиуме «Молекулярно-генетическая диагностика злокачественных опухолей человека», ФГБУ РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН (Москва, 23 января 2009); 10-th International Congress of Dermatology (Прага, 20-24 мая 2009); на Международном форуме «Инновационное развитие через рынок
интеллектуальной собственности» (Москва, 23 апреля 2010); на XII Всероссийском Съезде дерматовенерологов и косметологов (Москва, 26-29 июня 2012); на II Конференции дерматовенерологов и косметологов Сибирского федерального округа (Иркутск, 13-14 октября 2012); на II Конференции дерматовенерологов и косметологов Южного федерального округа (Краснодар, 11-12 октября 2012); на Конференции дерматовенерологов и косметологов, посвященная 75-летию дерматовенерологической службы Челябинской области (Челябинск, 26 октября 2012); на II Конференции дерматовенерологов и косметологов Приволжского федерального округа (Казань, 9-10 ноября 2012).
Работа апробирована на расширенной конференции кафедры дерматовенерологии лечебного факультета ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России и ФГБУ ГНЦДК Минздрава России 10 сентября 2012 г. и предложена к защите.
Публикации
Основные положения диссертации изложены в 49 печатных работах в ведущих рецензируемых научных изданиях, 20 из которых в журналах, рекомендованных ВАК для публикации основных научных результатов диссертации.
Объем и структура диссертации
Работа изложена на 195 страницах компьютерного текста, состоит из введения, глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций. Список использованной литературы включает 105 отечественных и 184 иностранных источников. Диссертация иллюстрирована 49 таблицами, 40 рисунками.
Диссертационная работа выполнена в соответствии с планом научных исследований ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России и при поддержке Совета по грантам Президента Российской Федерации. Победители конкурсов 2006 и 2008 гг. по государственной поддержке ведущих научных школ (академик РАМН, д.м.н., профессор Ю.К. Скрипкин) НШ-3567.2006.7; НШ-4397.2008.7.
