Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы
1.1. Введение
1.2. История изучения красного плоского лишая
1.3. Распространенность красного плоского лишая
1.4. Этиопатогенез красного плоского лишая
1.5. Особенности клинического течения красного плоского лишая
1.5.1. Клинические формы красного плоского лишая
1.6. Морфологическая характеристика красного плоского лишая
1.7. Иммунологические аспекты красного плоского лишая
1.7.1 Современные представления о развии аутоиммунных заболеваний
1.7.2. Краткая характеристика субпопуляций CD+4, Т- хелперов
1.7.3. Особенности системного иммунитета у больных красным плоским лишаем
1.7.4 Особенности местного иммунитета у больных красным плоским лишаем
1.7.5.. Роль иммунных механизмов в развитии красного плоского лишая
1.8. Сочетание красного плоского лишая с другими заболеваниями
1.9. Резюме.
Глава 2. Материалы и методы исследования
2.1. Общая характеристика клинических групп
2.2. Методы клинического исследования.
2.3. Лабораторные методы исследования .
2.4. Методы иммунологического исследования
2.4.1. Определение концентрации интерлейкинов-lp. -4 и ИНФ-у в 57 с. сыворотке крови.
2.4.2. Определение концентрации СЗ и С4 компонентов комплемента в 57 с. сыворотке крови.
2.4.3. Определение концентрации альфа 1-антитрипсина в сыворотке 57 с. крови.
2.4.4. Определение концентрации пропердина в сыворотке крови. 58 с.
2.4.5. Определение уровня циркулирующих иммунных комплексов и ко эффициента ЦИК в сыворотке крови .
2.5. Статистическая обработка материала 59 с.
2.6. Резюме 59 с.
Глава 3. Результаты собственных исследований 60 с.
3.1. Характеристика клинических групп. 60 с.
3.2. Динамика показателей активности иммуновоспалительного процесса у больных красным плоским лишаем при различных методах лечения .
3.3 Оценка клинической эффективности терапии. 80 с.
3.4. Резюме 82 с.
Глава 4. Обсуждение результатов исследования 84 с.
Выводы 99 с.
Внедрение результатов исследования в практику 100с
Библиографический список
- Этиопатогенез красного плоского лишая
- Лабораторные методы исследования
- Определение уровня циркулирующих иммунных комплексов и ко эффициента ЦИК в сыворотке крови
- Динамика показателей активности иммуновоспалительного процесса у больных красным плоским лишаем при различных методах лечения
Этиопатогенез красного плоского лишая
Исследования, изложенные нами в главе 4, показали, что уже на ранних стадиях БА формируется хронический воспалительный процесс как проявление вторичной иммунодисфункции с изменениями всех звеньев иммунной системы. Неэффективность иммунного ответа на любые флогогенные стимулы ставит вопрос о назначении к базовой противовоспалительной терапии дополнительно иммунокоррекции.
Начиная с 90-годов 20 века, в России пересмотрены лечебные подходы в ведении больных БА. Кроме препаратов неотложной помощи (для облегчения симптомов обострения), введены препараты, контролирующие течение заболевания (поддерживающая терапия), которые до сегодняшнего дня являются «золотым стандартом» лечения этой группы больных [25, 26, 122, 123, 167, 196]. В состав препаратов, контролирующих течение Б А легкой степени тяжести, входят группа кромонов и ингаляционные глюкокортикостероиды.
Учитывая вышеизложенное, полученные нами клинико-иммунологические данные исследования больных БА легкой степени тяжести, мы сочли возможным части пациентам назначить комплексное лечение. Данное лечение состояло из назначения препаратов противовоспалительного действия группы кромонов, а для усиления противовоспалительного эффекта по схеме назначились два иммуномодулятора: полиоксидоний и галавит.
С целью изучения воздействия комплексного лечения, состоящего из препаратов группы кромонов с одновременным назначением иммуномодуляторов, были отобраны 21 человек с Б А легкой степени тяжести. Больные этой группы получали лечение по следующей схеме: препараты группы кромонов (тайлед), а также полиоксидоний и галавит.
Тайлед назначался в дозе 1 -2 вдоха — 4 раза в день на протяжении трех месяцев, с улучшением состояния больных доза лекарства могла уменьшаться. Одновременно в начале лечения назначали полиоксидоний. Введение полиоксидония в период затухающего обострения БА проводилось внутривенно в дозе 6 мг- №5; в период ремиссии БА препарат назначали внутримышечно (или ректально) также №5. После завершения указанного курса полиоксидиния на фоне приема тайледа назначался курс галавита внутримышечно в дозе 0,1мг № 20 - 25. Общая схема введения галавита: № 5-10 ежедневно внутримышечно, о№ 5-10 внутримышечно через день и №5 внутримышечно 1 раз в 3 дня.
Группу сравнения составили 22 человека больных БА средней степени тяжести. Все больные группы сравнения систематически получали ингаляционную глюкокортикостероидную терапию в среднем 3 месяца и более. Базисная противовоспалительная терапия состояла из ингаляций фликсотида в средней дозе 400-800 мкг в сутки, которая подбиралась индивидуально в зависимости от состояния больных. Стандартизацию основной и группы сравнения проводили по полу, форме заболевания, тяжести течения. Одним из основных условий включения в обследование было наличие у больных обеих групп БА смешанной формы. При необходимости все больные пользовались р2-агонистами. Перед началом назначения комплексного лечения всем больным проводили спирографию (пикфлоуметрию), развернутое иммунологическое обследование, включая расширенную иммунограмму и определение «цитокинового каскада» спонтанной и РНА- и LPS- индуцированной продукции IFNy, ILlp\ IL4 и IL10. До начала лечения и после больным проводилась диагностическая бронхоскопия с взятием бронхоальвеалярного лаважа (БАЛ). Также всем была проведена биопсия бронхов с определением морфометрического и стереологического исследования бронхобиоптатов.
Эффективность назначения иммуномодуляторов в схему комплексноего лечения больных БА легкой степени тяжести оценивали по следующим показателям: субъективная оценка состояния больным оценка показателей аускультации, спирометрии и пикфлоуметрии оценка иммунологических показателей по развернутой иммунограмме определение спонтанной и РНА- и LPS- индуцированной продукции IFNy, IL13, IL4 и IL10. проведение диагностической бронхоскопии с взятием бронхоальвеолярного лаважа и биопсии бронхов с определением морфометрического и стереологического исследования бронхобиоптатов. Данное исследование проводилась не ранее чем через полгода после начала лечения иммуномодуляторами.
Оценка выраженности клинических симптомов (кашель, одышка, затрудненное дыхание и дистанционные хрипы) проводилась с помощью предложенной нами балльной системы.
Больные оценивали (по балльной системе) свое состояние по следующим критериям: изменение формы или исчезновение кашля, уменьшение или исчезновение одышки и приступов затрудненного дыхания, исчезновение дистанционных хрипов, улучшение общего состояния.
Объективная оценка проводилась врачом при помощи аускультации больных до и после лечения. Определялась форма дыхания (жесткое или везикулярное), а также оценивалось наличие или отсутствие хрипов.
Лабораторные методы исследования
С помощью традиционных методов исследования иммунного статуса у больных КПЛ был выявлен иммунный дисбаланс, который характеризовался снижением абсолютного числа Т-клеток и их субпопуляции CD8+ Т-лимфоцитов, особенно при активной форме заболевания (Рабинович О.Ф., 2000)- Несмотря на то, что функциональная активность Г-клеток периферической крови у большинства больных несколько снижена (Ломоносов К.М., 1994), уровень В-лимфоцитов при КПЛ, как правило, не изменяется, хотя некоторыми авторами отмечено снижение уровня IgA в сыворотке крови (Ломоносов К.М., 1994, Довжанский СИ., 1984). Имеются данные о снижении факторов неспецифической резистентности при КПЛ: фагоцитоза и системы комплимента (Чакхиев P.O., 1980, Лапоян Н.Л., 1984).
В более совершенном в методическом отношении исследовании с применением моноклональных антител (МАТ) в проточной цитометрии было установлено, что уровень CD3+ и CD4+ Г-клеток в периферической крови больных КПЛ был в пределах нормы, но у них существенно был повышен по сравнению со здоровыми донорами уровень активированных Т-клеток -CD3+HLA-DR+ и CD8+CD11 Ь+. Пролиферативный ответ на Т-митогены CD4 и CD8+ Т-клеток находился в пределах нормы, но ответ субпопуляций Т-лимфоцитов -— CDS+Leu выражен больше, чем ответ других субпопуляций (Yamomoto Т., 1990). В другом исследовании у больных КПЛ оказался сниженным не только индуцированный Т-митогенами пролиферативный ответ Т-лимфоцитов, но также и спонтанный пролиферативный ответ (Karagouni Е.Е., 1994), что действительно говорит о снижении функциональной активности Т-клеток при этом заболевании (Рабинович О.Ф., 1999).
При исследовании продукции цитокинов установлено, что в сыворотке крови больных КПЛ понижен уровень интерферона р\ уровень же у-интерферона и ФНО-а был в пределах нормы (Рабинович О.Ф., 2000). При изучении же синтеза цитокинов in vitro в культурах мононуклеаров периферической крови установлено, что продукция у-интерферона и ИЛ-1 у больных КПЛ была выше, чем у доноров (Yamomoto Т., 1990; Mattsson С. S., 1998). При аналогичном изучении синтеза ФНО-d определено, что мононуклеары периферической крови больных КПЛ, стимулированные ФГА, продуцируют этот цитокин в значительно больших количествах, чем клетки доноров (Zah-ranF. М., 1995). 1.7.4. Особенности местного иммунитета у больных КПЛ
Наибольшая информация об этиопатогенезе КПЛ была получена при изучении клеточных популяций и продукции цитокинов в местах локализации патологического процесса. Характерной чертой поражений является инфильтрация слизистой оболочки полости рта Т-лимфоцитами и макрофагами, что характерно для воспалительных процессов, протекающих по типу гиперчувствительности замедленного типа — ГЗТ (Слесаренко Н.А., Довжанский СИ, 1998, Walsh L.J., 1990). Интенсивность воспалительного процесса прямо пропорциональна степени инфильтрации слизистой Т-клетками ( Gonzales-Moles М.А., 1996). Характерной особенностью этих Т-клеток является ограниченность антигенраспознаюшего репертуара их ТКР: из 25 вариантов V-области Р-цепи ТКР они экспрессируют только 1 — VfS8. ТКР Т-клеток периферической крови этих же больных является не рестриктированным: из 23 вариантов выявлено 23 VP-гена (Thomas D.M., 1997). Т-клетки, инфильтрирующие слизистые, относятся к CD4- и СЭв-субпопуляциям. Последняя субпопуляция играет очень важную роль в развитии кожных поражений не только при КПЛ, но и при псориазе и атопическом дерматите. Инфильтри рующие CD8+ Г-клетки, как правило, обладают цитотоксическими свойствами. Они преобладают на поздних стадиях КПЛ, и от них зависит разрушение эпителия и кератиноцитов. С CD8+ Т-клетками связывают также персистенцию трудно поддающихся лечению кожных поражений при псориазе (De Panfilis G., 1998).
С использованием техники гибридизации in situ у большинства больных КПЛ в очагах поражения были обнаружены у-интерферонсинтезирующие клетки. Они локализовались в основном по периферии очага поражения, редко - в центре, и составляли до 1% всех клеток в этом очаге (Mattsson С. S., 1992).
При применении иммуно гистохимических методов ФНО-положительные мононуклеары обнаруживались по всему эпителию слизистой рта больных КПЛ (Yones F., 1996). Наибольшее количество ФНО-положительных клеток локализуется в пораженных участках. Они содержат на своей мембране молекулы адгезии — LFA-1 (CD1 la) (Ohta Y., 1992), ли-гандом которых являются молекулы ICAM-1 (CD54), экс пресс ируемые на активированных кератиноцитах. В эпителии здоровых доноров такие клетки практически не выявляются.
При культивировании in vitro мононуклеары, инфильтрирующие пораженные ткани, синтезируют при активации значительно большие количества ФНО-а, ИЛ-1 и ИЛ-6, чем мононуклеары периферической крови этих же больных (Yamomoto Т., 1995). Как известно, ФНО-а и у-интерферон являются провоспалительными цитокинами, с которыми связывают воспалительную реакцию типа ГЗТ, вызываемую ТЫ-клетками. Оказалось, что при КПЛ из воспалительного очага можно выделить мононуклеары, продуцирующие в большом количестве главный антагонист провоспалительных цитокинов — ИЛ-10, т.е. в воспалительном очаге могут одновременно присутствовать клетки, синтезирующие цитокины как ТЫ-, так и ТЬ2-профиля (Yamomoto
Определение уровня циркулирующих иммунных комплексов и коэффициента ЦИК в сыворотке крови
Исходная концентрация интерлейкина-1р в сыворотке крови у больных красным плоским лишаем значительно превышала показатели доноров (в 1,9 раза она была выше у пациентов с классической формой данного заболевания и в 2,4 раза - выше у пациентов с гипертрофической формой).
На 10-е сутки от начала лечения концентрация интерлейкина-1р в сыворотке крови у больных красным плоским лишаем всех групп снизилась, но превышала показатели доноров. У пациентов в 1А и во 1Б группах с классической формой данного заболевания содержание интерлейкина-13 в сыворотке крови было выше показателей доноров на 88% и 49%. У пациентов 2А и 2Б групп с гипертрофической формой красного плоского лишая данный показатель был выше значений доноров в 2 раза и на 54%.
На момент выписки из стационара у больных всех групп сохранялась тенденция к снижению концентрации интерлейкина-ір в сыворотке крови, не достигая при этом показателей доноров. У больных обеими формами красного плоского лишая, получавших иммуномодулятор, содержание интерлейкина-ір в сыворотке крови было существенно ниже, чем у пациентов, получавших традиционную терапию (на 35% и 38% соответственно).
Через 6 месяцев от начала лечения концентрация интерлейкина-1р в сыворотке крови у больных красным плоским лишаем всех групп была самой низкой за весь период исследования, но превышала показатели доноров. Этот показатель был на 49% и 14% выше у больных в 1А и 1Б группах с классической формой данного заболевания. У пациентов с гипертрофической формой -на 7% и 32% выше показателей доноров. В этот период исследования содержание интерлейкина-ір в сыворотке крови у больных красным плоским лишаем всех групп было ниже исходного значения: на 23% ниже у пациентов с классической формой заболевания и на 45% ниже - с гипертрофической формой. При этом у пациентов, получавших иммунномодулятор, содержание интерлейкина-ір в сыворотке крови было на 23% ниже, чем у пациентов, получавших традиционную терапию (табл. 9). В таблице 10 представлены данные о динамике интерлейкина-4 (пг/мл) в сыворотке крови у больных красным плоским лишаем.
Исходная концентрация интерлейкина-4 в сыворотке крови у больных красным плоским лишаем значительно превышала показатели доноров (на 71% она была выше у пациентов с классической формой данного заболевания и в 2,3 раза- выше у пациентов с гипертрофической формой).
На 10-е сутки от начала лечения концентрация интерлейкина-4 в сыворотке крови у больных красным плоским лишаем всех групп снизилась, но превышала показатели доноров. У пациентов в 1А и 1Б группах с классической формой данного заболевания содержание интерлейкина-4 в сыворотке крови было выше показателей доноров (в 2,3 раза и на 41% соответственно). У пациентов 2А и 2Б групп с гипертрофической формой красного плоского лишая данный показатель был выше значений доноров в 2,6 раза и на 91%.
На момент выписки из стационара у больных всех групп сохранялась тенденция к снижению концентрации интерлейкина-4 в сыворотке крови, не достигая при этом показателей доноров. У больных обеими формами красного плоского лишая, получавших иммуномодулятор, содержание интерлейкина-4 в сыворотке крови было на 26% ниже, чем у пациентов, получавших традиционную терапию.
Через 6 месяцев от начала лечения концентрация интерлейкина-4 в сыворотке крови у больных красным плоским лишаем всех групп была самой низкой за весь период исследования, но превышала показатели доноров. У пациентов с гипертрофической формой красного плоского лишая концентрация интерлейкина-4 в этот период лечения была на 78% выше показателей доноров. При этом содержание интерлейкина-4 в сыворотке крови у больных красным плоским лишаем всех групп было на 23% ниже исходного значения. У пациентов, получавших иммунномодулятор, содержание интерлейкина-4 в сыворотке крови было на 40% ниже, чем у пациентов, получавших традиционную терапию (табл. 10).
В таблице 11 представлены данные о динамике интерферона-у (пг/мл) в сыворотке крови у больных красным плоским лишаем.
Исходная концентрация интерферона-у в сыворотке крови у больных красным плоским лишаем превышала показатели доноров (на 34% она была выше у пациентов с классической формой данного заболевания и на 40% - выше у пациентов с гипертрофической формой).
На 10-е сутки от начала лечения концентрация интерферона-у в сыворотке крови у больных красным плоским лишаем всех групп снизилась, но превышала показатели доноров. У пациентов в 1А и 1Б группах с классической формой данного заболевания содержание интерферона-у сыворотке крови было выше показателей доноров на 32% и 31%. У пациентов 2А и 2Б групп с гипертрофической формой красного плоского лишая данный показатель был выше значений доноров на 41% и 42%.
На момент выписки из стационара тенденция к снижению концентрации интерферона-у в сыворотке крови сохранялась только у пациентов с обеими формами красного плоского лишая, получающих иммуномодулятор, не достигая при этом показателей доноров. Эти показатели была на 23% ниже исходного значения, а также на 41% и 43% ниже, чем у пациентов, получавших традиционную терапию. У больных с классической формой красного плоского лишая, не получавших иммуномодулятор, содержание интерферона-у в сыворотке крови было на 31 % выше исходного значения.
Через 6 месяцев от начала лечения концентрация интерферона-у в сыворотке крови у больных красным плоским лишаем на фоне иммуномодулирую-щей терапии была самой низкой за весь период исследования, но незначительно превышала показатели доноров. Содержание интерферона-у в сыворотке крови у больных красным плоским лишаем, получающих иммуномодулятор, было ниже исходного значения: на 23% ниже у пациентов с классической формой заболевания и на 42% ниже - с гипертрофической формой. При этом у пациентов, получавших иммунномодулятор, содержание интерферона-у в сыворотке крови было на 20% и 42% ниже, чем у пациентов, получавших традиционную терапию (табл. 11).
Динамика показателей активности иммуновоспалительного процесса у больных красным плоским лишаем при различных методах лечения
В настоящее время в связи с обострением экологических проблем и возрастанием антигенной нагрузки на организм человека, приводящей не только к функциональным, но и к структурным нарушениям гомеостаза, учитывая существенную роль кожи в защитных механизмах, сдвиги, происходящие в иммунной системе при красном плоском лишае, представляют особый интерес.
Красный плоский лишай — хронический воспалительный процесс кожи и эпителия слизистой оболочки полости рта аутоиммунной природы. В случае красного плоского лишая происходит это следующим образом. По какой-то не вполне понятной причине клетки Лангерганса активируются и приобретают способность представлять аутоантигены Т-лимфоцитам и продуцировать целый ряд провоспалительных соединений - интерлейкин-!, интерлейкин-6, фактор некроза опухоли и т. д. В свою очередь цитокины инициируют синтез молекул адгезии на клетках эндотелия, облегчающих миграцию нейтрофилов и лимфо 87 цитов к пораженному участку. Кроме того, они стимулируют синтез ТЫ-лимфоцитамн (так называемыми «помощниками воспаления») еще одного про-воспалительного вещества — гамма-интерферона. В итоге происходит инфильтрация пораженного участка кожи (или слизистой) Т-лимфоцитами. Они прилипают к кератиноцитам и разрушают их. Причем, на разных стадиях заболевания в инфильтратах превалируют разные типы Т-лимфоцитов: на ранних стадиях — это Т-клетки CD4+, на поздних — CD8+. Сами кератиноциты тоже играют далеко не последнюю роль в развитии заболевания: после активации они продуцируют провоспалительные соединения в значительно больших количествах, чем мононуклеарные клетки, инфильтрующие пораженные ткани. Иными словами, специалисты причисляют красный плоский лишай к аутоиммунным процессам, в которых главная роль принадлежит ТЫ-лимфоцитам CD4+, стимулирующим развитие гиперчувствительности замедленного типа.
Исходная концентрация интерлейкина-ір в сыворотке крови у больных обеими формами красного плоского лишая значительно превышала показатели доноров. Данный факт может свидетельствовать, что в патогенезе данного дерматоза имеет место активация клеточного звена иммунной системы. Известно, что интерлейкин-ір активирует ThO-лимфоциты по Т-хелпер 1-му пути, которые, в свою очередь, стимулируют активацию Т-лимфоцитов эффекторов иммунных реакций замедленного типа. Кроме того, как один из основных провос-палительных цитокинов интерлейкин-ір стимулирует образование другого провоспалительного цитокина - интерлейкина-6, который оказывает разнообразное и очень существенное влияние на многие органы и системы организма: кровь, печень, иммунную и эндокринную системы, а также на обмен веществ. В частности, ИЛ-6 действует как мощный активатор гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы, а глюкокортикоиды регулируют его секрецию по принципу отрицательной обратной связи.
Сам по себе ИЛ-1 является одним из важнейших эндогенных регуляторов различных защитных реакций организма - не только специфических (иммунологических), но и неспецифических. К последним относят воспаление и стресс. Множественные физиологические и патофизиологические эффекты ИЛ-1 делают привлекательным его использование в качестве лабораторного критерия патологических состояний. Так, описано изменение его продукции при аутоиммунном тиреоидите и сахарном диабете (Бубнова Л.Н.и соавт.,1999), ревматоидном артрите (Rooney M.et ai.,i990), при заболеваниях кожи и урогениталь-ного тракта (Базарный В.В. и соавт.,1999). Эти данные позволяют считать ИЛ-1 неспецифическим показателем патологического процесса, преимущественно -воспалительного характера, а по величине увеличения его концентрации можно судить об активности этого процесса.
У лиц с обеими формами КПЛ под влиянием традиционной терапии происходило некоторое снижение концентрации интерлейкина-1 Р в сыворотке крови, хотя она и оставалась выше контрольного значения на протяжении всего периода наблюдения (у больных с классической формой через 6 месяцев уровень данного цитокина становился достоверно ниже исходного). Вероятно, не смотря на клинический эффект традиционной терапии, она не способно существенно повлиять на системные иммуновоспалительные процессы происходящие при данной патологии. Высокие концентрации интерлейкина-1 (і у этих больных свидетельствует о достаточной активности иммуновоспалительного процесса и продолжающейся активации клеточного звена иммунной системы.
Использование в комплексе с традиционной терапией иммуномодулятора Реаферона-ЕС-липинт приводило к более выраженному снижению содержания интерлейкина-1 р в сыворотке крови, причем у лиц с классической формой КПЛ это снижение было более выражено, по сравнению с гипертрофической формой патологии. С позиций сегодняшнего дня можно утверждать, что активация не специфических клеточных реакций иммунитета и регуляция эффекторов в иммунном ответе, по-видимому, - основная функция ИФН в организме (Кузнецов В.П., Беляев Д.Л., Бабаянц А.А., 1996). При взаимодействии с патогеном ИФ-Ны вырабатываются макрофагами и лимфоцитами, возникает воспалительная реакция, которая приводит к деструкции патогена в очаге при минимальном поражении нормальных тканей. Известно, что в норме здоровье поддерживается, главным образом, с помощью неспецифических клеточных реакций иммунитета, осуществляемых известной триадой иммунных эффекторов: макрофагом, Т-хелперным лимфоцитом и нейтрофнльным фагоцитом. Макрофаг в данном случае рассматривается как универсальная антиген-представляющая клетка (АПК), предъявляющая процессированный антиген Т-лимфоциту, вместе с активирующими цитокинами. Роль АПК выполняют также дендритные клетки и клетки Лангерганса (кожа). Но суть явления при этом не меняется. АПК предъявляет процессированный антиген в комплексе с главным комплексом гистосовместимости (ГКГ) 2 класса (вирусные и опухолевые антигены в комплексе с ГКГ 1 класса), который должен распознаваться Т-клеточным рецептором (TCR) СОЗ+-лимфоцитов. Роль антигена может выполнять любой патоген, который сначала убивается с помощью перекисных киллинговых реакций, затем интернализуется. Сигналы активации от макрофагов (ИФН-u, ИЛ-1, ФНО-о, ИЛ-8, Г-КСФ и ГМ-КСФ) и Т-хелперных лимфоцитов (ИФН-7, ИЛ-3) воспринимаются нейтрофильными фагоцитами, способствуя их дифференцировке и стимулируя фагоцитарную функцию. При этом повышаются все параметры фагоцитоза - число зрелых сегментоядерных нейтрофилов, генерация перекисей, фагоцитарные индекс и число, а также, что самое главное, завершенность фагоцитоза. Можно сказать, что на этом круг замыкается. Таким образом, можно говорить, что использование Реаферона-ЕС-липинт не оказывает иммуноде-прессирующий или противовоспалительный эффекты, а снижает выраженность первой фазы иммунного ответа и стимулирует вторую (гуморальную)
