Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 9
1.1 Краткие сведения об эпидемиологии и особенностях клинической картины генитального герпеса 9
1.2 Современные представления об этиопатогенезе герпесвирусной инфекции 15
1.3 Современные тенденции лечебных мероприятий при герпетической инфекции 26
ГЛАВА 2. СОБСТВЕННЫЕ МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ЛЕЧЕНИЯ 33
2.1.Методы .исследования 33
2.2.Методика лечения больных генитальным герпесом ацикловиром, генфероном и стемокином 41
ГЛАВА 3. КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА БОЛЬНЫХ С ГЕНИТАЛЬНЫМ ГЕРПЕСОМ 43
ГЛАВА 4. ДИНАМИКА ОСНОВНЫХ ПОКАЗАТЕЛЕЙ ИММУНИТЕТА У БОЛЬНЫХ ГЕНИТАЛЬНЫМ ГЕРПЕСОМ ПОД ЛИЯНИЕМ ГЕНФЕРОНА, СТЕМОКИНА И АЦИКЛОВИРА 55
4.1 Особенности нарушений иммунитета у больных с различными формами генитального герпеса 55
4.2 Влияние стемокина на регуляцию иммунного ответа у больных генитальным герпесом 70
4.3 Влияние генферона на иммунный статус больных с герпесом 81
4.4 Динамика основных показателей иммунитета у больных с герпесом под влиянием ациклических нуклеозидов 84
ГЛАВА 5 КЛИНИЧЕСКАЯ ЭФФЕКТИВНОСТЬ КОМПЛЕКСНОГО МЕТОДА ЛЕЧЕНИЯ АЦИКЛОВИРОМ, ГЕНФЕРОНОМ И СТЕМОКИНОМ БОЛЬНЫХ ГЕНИТАЛЬНЫМ ГЕРПЕСОМ 92
ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ 107
ВЫВОДЫ 121
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ 122
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 123
- Краткие сведения об эпидемиологии и особенностях клинической картины генитального герпеса
- КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА БОЛЬНЫХ С ГЕНИТАЛЬНЫМ ГЕРПЕСОМ
- Особенности нарушений иммунитета у больных с различными формами генитального герпеса
Введение к работе
В настоящее время герпес является одной из наиболее распространенных вирусных инфекций человека (Бутов Ю.С, 2002; Haddow L.J., Dave В. et. al., 2006). По данным серологических исследований (Фицпатрик Т., 1999; Самгин М.А., Халдин А.А., 2002), у 80% взрослого населения выявляются антитела к вирусу простого герпеса (ВПГ-1 и ВПГ-2), причем в 6-10% течение герпетической инфекции сопровождается клиническими проявлениями (Кубанова А А., 2004; Patel R. et. а!., 1997). Высокая частота инфицирования вирусом герпеса (Бутов Ю.С, Малиновская ВВ., 2000; Cunningham A.L.,Taylor J.et. ah, 2006) гениталий сексуально активных лиц, вероятность вертикальной передачи вируса от матери к плоду позволяют рассматривать герпес как серьезную медико-социальную проблему (Иванов О.Л. и соавт., 2004). Так, герпетическая инфекция у новорожденных является неконтролируемой причиной перинатальной заболеваемости и смертности (Мирзоян Ж.В., 2001). Иммуногенез герпеса чрезвычайно сложен и недостаточно изучен. Многие стороны его патогенеза дискутабельны. В настоящее время считается, что активация и репликация ВПГ контролируется различными факторами клеточного и гуморального звеньев иммунитета, такими как: цитотоксические Т-лимфоциты, различные интерлейкины и цитокины, сывороточные иммуноглобулины, макрофаги, естественные киллеры и интерфероны (Исаков В.А. и соавт., 1999; Халдин А.А., 2000; Бутов Ю.С, Полеско И.В., 2001). Ряд авторов (Шуршалина А.В, 2001; Сотникова Н.Ю., Кудряшова А.В. и соавт., 2006) считают, что основную функцию контроля за размножение ВПГ в организме выполняет клеточный иммунитет, в частности система интерлейкинов. Другие же (Марченко Л.А., 1997; Исаков В.А. и соавт., 1999) основную роль в формировании противовирусного иммунитета отводят системе естественных клеток киллеров. Вместе с тем ни одна из теорий не
5 позволяет объяснить закономерности нарушений гуморальной регуляции иммунного ответа у больных с герпетической инфекцией, что придает изучению альтерации основных показателей систем макроорганизма ответственных за противовирусную защиту особую актуальность.
Современная химиотерапия герпесвирусных инфекций основывается на избирательном подавлении отдельных звеньев репродукции вирусов без существенного нарушения жизнедеятельности клеток макроорганизма (Исаков В.А. и соавт., 2004; Кубанова А.А., 2004). Однако монотерапия ациклическими нуклеозидами (Егоров Е-А., 2004) во многих случаях не позволяет оптимизировать терапию таким образом, чтобы на длительный период времени у больных сохранялось состояние клинической ремиссии (Томас П. Хебиф, 2006). Частые рецидивы герпесвирусной инфекции определяют необходимость патогенетического лечения (Белозеров Е.С-, Буланьков Ю.И-, 2005; Кубанова А.А., 2006). Комплексный терапевтический подход в значительной степени повышает клиническую эффективность лечебных мероприятий у больных герпетической инфекцией. В связи с этим перспективным является внедрение новых сочетанных методов лечения больных, включающих ациклические нуклеозиды и новые средства иммуномодулирующей направленности.
Цель и задачи исследования
Патогенетически обосновать применение ацикловира, генферона и стемокина, изучить их влияние на показатели иммунитета и оценить клиническую эффективность у больных генитальным герпесом. В соответствии с целью были поставлены следующие задачи: I. Изучить особенности клинического течения герпетического процесса, цитокинопосредованные межклеточные взаимодействия иммунорегуляторных клеток, уровень сывороточных иммуноглобулинов, состояние естественной
цитотоксичности и системы интерферона у больных генитальным герпесом как в активной фазе заболевания, так и в период его ремиссии.
Исследовать динамику основных показателей интерферонового статуса, активности естественных клеток киллеров и нейтрофильных гранулоцитов у больных генитальным герпесом в процессе применения ацикловира и генферона.
Оценить влияние ацикловира и стемокина на субпопуляционный состав лимфоцитов, их функциональное состояние, уровень сывороточных иммуноглобулинов и систему интерлейкинов у больных генитальным герпесом.
Провести анализ клинической эффективности комплексного применения ацикловира, генферона и стемокина у больных генитальным герпесом.
Научная новизна
У больных генитальным герпесом установлено снижение эффективности межклеточных взаимодействий иммунокомпетентных клеток, проявляющееся дисбалансом цитокинов, с повышением их активационности на стадии клинических проявлений с последующим формированием иммунодефицита. На всех стадиях течения герпес вирусной инфекции выявлены снижение уровня цитотоксического индекса и диспропорции в системе интерферона на фоне усиления функциональной активности нейтрофилов. Показано, что ацикловир понижает уровень про воспалительных цитокинов и Fas-индуцированный апоптоз лимфоцитов, не препятствуя развитию иммунодефицитного состояния. Использование генферона, оказывая положительное воздействие на систему интерферонов, приводило к повышению интерферона-у, что способствовало стабилизации функциональной активности естественных клеток киллеров и нейтрофильных гранулоцитов. Применение стемокина способствовало нормализации основных показателей клеточного иммунитета и цитокинопосредованных межклеточных контактов иммунокомпетентных клеток. Патогенетически обоснованный подход к лечению больных
7 генитальным герпесом ацикловиром, генфероном и стемокином обеспечивал развитие клинической ремиссии в 33% случаев на протяжении года и более.
Научно-практическое значение
Уточнен механизм развития генитального герпеса, заключающийся в стойком снижении естественной цитотоксичности, нарушении субпопуляционного состава иммунорегуляторных клеток, диспропорциях в системе интерферона, цитокиновом профиле и усилении продукции свободных радикалов. Впервые разработанный комплексный метод лечения больных генитальным герпесом, включающий применение ацикловира, генферона и стемокина, отличается клинической эффективностью, позволяющей значительно удлинить безрецидивный период заболевания. Разработанные клинико-лабораторные критерии (особенности клинических проявлений, уровень провоспалительных цитокинов, цитотоксическии индекс, амплитуды вспышки хемилюминисценции) позволяют прогнозировать дальнейшее течение герпетического процесса и могут применяться для контроля эффективности проводимой терапии.
Внедрение результатов исследования
Полученные результаты внедрены в практику работы кафедры кожных и венерических болезней педиатрического факультета ГОУ ВПО РГМУ Росздрава, 4 кожного отделения 52 Городской клинической больницы г. Москвы и клиники «Семейной».
Апробаиия работы
Основные положения диссертации представлены на симпозиуме "Человек и лекарство" (2005), на совместных научно-практических конференциях кафедры кожных и венерических болезней педиатрического факультета
8 Государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования "Российский государственный медицинский университет Федерального агенства по здравоохранению и социальному развитию", отделения дерматоаллергологии РДКБ и 4 кожного отделения 52 ГКБ.
Диссертация апробирована на научной конференции кафедры кожных и венерических болезней педиатрического факультета ГОУ ВПО РГМУ Росздрава, отделения дерматоаллергологии РДКБ и 4 кожном отделением 52 ГКБ.
Публикации
По материалам диссертации опубликовано 4 научных работы.
Объем и структура диссертации
Работа изложена на 139 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, глав собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций.
Указатель литературы включает 159 работ отечественных и зарубежных авторов. Текст иллюстрирован 22 рисунками и содержит 36 таблиц.
Краткие сведения об эпидемиологии и особенностях клинической картины генитального герпеса
В современной дерматовенерологии одними из наиболее актуальных являются проблемы, связанные с вирусными инфекциями (1,7,136,158). В основном они обусловлены широким распространением вирусных дерматозов (10,66,108,130,157), трудностями диагностики (54,69,105,135), внутриклеточной персистенцией возбудителей (28,35,125,156), негативным влиянием герпесвирусов на состояние неспецифической резистентности и иммунного гомеостаза (2,50,60,133,143).
Многочисленное семейство herpesviridae включает 8 представителей герпесвирусов, обладающих способностью вызывать заболевание у людей. К ним относятся вирусы простого герпеса 1, 2, 6 и 7 типов, варицелла зостер вирус, цитомегаловирус, вирус Эпштейна-Барр, а также недавно открытый герпесвирус типа 8, ассоциированный с саркомой Капоши (8,72,73,145,149). В настоящее время вирус простого герпеса (ВПГ) является наиболее изученным вирусом семейства вирусов герпеса (82,83,140,155)- Среди вирусных заболеваний человека вирус простого герпеса занимает одно из ведущих мест (33,88,89)- Являясь одной из самых распространенных вирусных инфекций человека, герпес представляет собой серьезную медико-социальную проблему (31,96,119,142). По мнению D-M.Koelle ei al. (1992), генитальный герпес относится к пожизненно персистирующим инфекциям, частота случаев заболеваемости которых стремительно увеличивается во всем мире.
По данным серологических исследований (33,84,85,102,153), у 80% взрослого населения выявляются антитела к вирусу простого герпеса (ВПГ-1 и ВПГ-2). Аналогичные результаты получены R.L.Ashley, et.al. (2000). Проведенные исследования показали, что этиологическим фактором генитального герпеса в 80% случаев являлся вирус простого герпеса 2 типа, в 20% - вируса простого герпеса Ітипа (6,49,152). Установлено, что первичное инфицирование вирусом простого герпеса 1 типа происходит в раннем детском возрасте (12,29,128). В 99% случаев встреча с инфекцией не вызывает появления клинических симптомов, только в сыворотке крови обнаруживаются антитела (17,48,122,126). В последнее время многими авторами отмечается тенденция к росту генитальных форм заболевания, вызванных вирусом простого герпеса 1 типа. Вирус простого герпеса 1 типа у больных генитальным герпесом выявляется в 30-40% случаев (4,100,103). Однако все же превалирующим инфекционным агентом остается вирус простого герпеса 2 типа (13,25,44,101,104). Результаты ряда исследований (18,106,137,139.151) свидетельствуют о том, что уровень серопозитивности к вирусу простого герпеса 2 типа и частота клинически активных случаев заболевания ассоциированы с рядом факторов. К ним относятся: пол (женщины болеют чаще мужчин), раннее начало половой жизни, число половых партнеров в течение жизни (наиболее высокая частота заболевания отмечена у проституток). Важны также социально-бытовой уровень жизни (чаще отмечается в группах населения с низким уровнем), возраст (пик заболеваемости приходится на сорокалетних), наличие в анамнезе инфекций, передаваемых половым путем, гомосексуализм.
При этом у 10-25% инфицированных наблюдались клинические проявления заболевания, а рецидивирующими формами страдали от 2 до 12% больных (30,47,79,124). В то же время ряд исследований свидетельствует о частоте клинических проявлений хроническим рецидивирующим генитальным герпесом в 60-70% случаев, то есть 6-10% взрослого населения развитых стран (74,120). Проблема распространения генитального герпеса в России остается нерешенной. Частота его неуклонно растет и составляет 16,3 на 100 тыс. населения, в Москве количество больных увеличилось с 11,0 до 74,8 на 100 тыс. и практически достигла уровня западноевропейских стран (33,79).Число лиц вновь инфицированных генитальным герпесом ежегодно в Российской Федерации возрастает более чем на 10% (33,55,98)- Высокая частота инфицирования вирусом герпеса гениталий сексуально активных лиц, пожизненная персистенция возбудителей в организме хозяина, наклонность к рецидивам заболевания под воздействием стрессов различного происхождения, вероятность вертикальной передачи вирусов от матери к плоду делают генитальный герпес эпидемиологически неуправляемой инфекцией. Проведенные исследования показали также, что у 30-50% больных рецидивирующим генитальным герпесом имеют различные нарушения со стороны психоэмоциональной сферы. Так, S. М Bierman (1978) при анализе поздних психологических реакций у больных рецидивирующим генитальным герпесом показал, что депрессия беспокоила 50% больных, ограничение контактов выявлялось у 53%, снижение либидо -у 35%, сексуальная абстиненция.-.у 10%, пониженная работоспособность - у 40% и суицидальные мысли были отмечены у 10% обследованных лиц (В.А. Исаков с соавт., 1999).
Клиническая характеристика больных с генитальным герпесом
На рисунке видно, что из 57 больных у 48 герпес протекал с клиническими проявлениями, а у 9 наблюдалась латентная форма заболевания. Наиболее многочисленную группу составили 20 больных (35,1%) с типичными проявлениями генитального герпеса. У большинства пациентов этой группы появлению клинических проявлений герпеса предшествовал продромальный период в виде зуда и жжения в области будущих очагов поражения, слабости, недомогания, повышения температуры тела до субфебрильных цифр. Спустя 24-48 часов появлялась отечная островоспалительная эритема с нечеткими контурами. На фоне эритемы возникали многочисленные сгруппированные везикулезные элементы, вскрытие которых приводило к образованию мелких поверхностных эрозий и корочек. При присоединении вторичной пиодермии появлялось чувство болезненности, происходила трансформация пузырьков в пустулы, увеличивались регионарные лимфатические узлы. Экссудативные элементы в 2 случаях изъязвились. У 10 больных (17,5%) клиническая картина заболевания была представлена подостро воспалительной слегка инфильтрированной эритемой и глубокими длительно существующими трещинами.
У 10 больных (17,5%) течение патологического процесса не сопровождалось появлением везикулезных элементов. Очаги поражения характеризовались подостровоспалительного генеза пятнами и папулами, возникновение которых сопровождалось выраженным зудом, жжением и чувством болезненности в области очагов поражения.
У 8 пациентов патологический процесс протекал в виде слабо выраженной эритемы и мелких единичных быстро вскрывающихся пузырьков.
При латентной форме генитального герпеса (9 больных) на момент обращения клинические проявления герпеса отсутствовали.
При изучении локализации герпетических очагов поражения у больных (табл. 4) выявлено, что наиболее часто клинические проявления герпеса возникали на крайней плоти и головке полового члена (соответственно в 33,3 и 42,1% случаев), значительно реже на других участках кожи и слизистой аногенитальной области.
Проведенные клинические исследования показали, что течение герпетического процесса нередко сопровождалось различными осложнениями (рис. 2). К наиболее часто встречающимся относились баланит (9 больных) и баланопостит (6 больных). При банальных баланитах и баланопоститах наблюдались покраснение, отек головки полового члена и внутреннего листка крайней плоти. При баланите эрозивном - на фоне отека головки полового члена и внутреннего листка крайней плоти возникали многочисленные плоские поверхностные болезненные овальной или неправильной формы мясо-красного цвета эрозии. Уретрит, характеризующийся незначительными субъективными ощущениями в виде слабого жжения при мочеиспускании, легкой гиперемии губок уретры и утренних слизистых выделений выявлен у 5 пациентов. Количество
Особенности нарушений иммунитета у больных с различными формами генитального герпеса
Всего под нашим наблюдением находилось 57 больных с различными клиническими разновидностями герпеса. Из них 21 пациент получал комплексную терапию, включавшую ацикловир, генферон и стемокин (1 группа). Терапевтическая эффективность применения генферона при лечении больных с различными клиническими разновидностями генитального герпеса прослежена в обшей сложности у 12 человек (2 группа), стемокина - у 12 пациентов с герпесвирусной инфекцией (3 группа). 12 больных составили группу контроля и получали монотерапию ацикловиром (4 группа).
При включении больных для проведения различных методов лечения по поводу генитального герпеса были использованы следующие критерии:
1. Клинические проявления герпеса на момент первичного обращения или документально подтвержденные данные, указывающие на его наличие последние 6 месяцев.
2. Отсутствие терапии аналогичными (противогерпетическими) препаратами в течение последних 6 месяцев.
В группы больных для проведения различных терапевтических мероприятий не включались:
1. Пациенты младше 18 лет.
2. Больные с нарушениями функции почек, установленными на
основании уровня креатинина ( норма 44 - 150 мкмоль/л).
3. Больные с нарушениями функции печени, что выявлялось при наличии уровня АлАТ и АсАТ, превышающего более чем в 3 раза верхнюю границу нормы.
4. Больные с гиперчувствит ел ьн остью к ацикловиру, интерферонам.
5. Больные с тяжелыми соматическими заболеваниями. В группы больных, получавших лечение, равномерно включались пациенты однородные по возрастному составу, что позволило объективизировать выводы о сравнительной клинической эффективности использованных в работе лечебных методик (табл. 30, рис. 18).
Проведенные исследования показали, что наиболее быстрый регресс клинических проявлений генитального герпеса наблюдался у 3 больных с проявлениями заболевания в виде слабо выраженной эритемы и мелких единичных быстро вскрывающихся пузырьков, получавших комплексное лечение ацикловиром, генфероном и стемокином. Патологический процесс в этих случаях регрессировал в течение 2-3 дней.
Схожая динамика эволюции клинических проявлений заболевания наблюдалась у 21 пациента этой же группы с типичными островоспалительными проявлениями генитального герпеса. Уже в первые сутки лечения у больных исчезли зуд и жжение в области очагов поражения, были купированы слабость и недомогание. В этот же период времени прекращалось появление свежих флюоресценции и значительно уменьшалась яркость воспалительных пятен. В последующие 2-3 дня наблюдалась эпителизация многочисленных эрозивных дефектов и отторжение корочек, что позволило у большинства пациентов к 5 дню терапии добиться клинической ремиссии заболевания.
![Клинико-иммунологические критерии выбора и эффективность вторичной профилактики простого герпеса кислородно-озоновой терапией [Электронный ресурс]](/i/i/4344/188524.png "Клинико-иммунологические критерии выбора и эффективность вторичной профилактики простого герпеса кислородно-озоновой терапией [Электронный ресурс] Алексеева Татьяна Вячеславовна")
