Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА I. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР
1.1.Общая характеристика заболевания 10
1.1.2. Современные представления о патогенезе розацеа
1.2.1. Экзогенные факторы 11
1.2.2. Психовегетативные нарушения
1.2.3. Роль иммунной системы 14
1.2.4. Сосудистая патология... 15
1.2.5. Роль изменений калликреин-кининовой системы 16
1.2.6. Латология эндокринной системы
1.2.7. Роль ваоактивных пептидов 17
1.2.8: Патология желудочно-кишечного тракта 17
1.3. Клиника розацеа Г 22
1.4. Терапия розацеа 29
ГЛАВА II. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
2.1. Клиническая характеристика больных 36
2.2. Методы исследования
2.2.1 Гистологический метод
2.2.2. Исследование на наличие Demodex folliculoram 41
2.2.3. УЗИ органов брюшной полости 41
2.2.4. Эндоскопический метод 42
2.2.5. Морфологический метод 42
2.2.6. Серологическая диагностика 43
2.2.7. Изотопные методы диагностики 44
2.3. Статистическая обработка данных 45
ГЛАВА III. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ
3.1. Клиническая характеристика больных 47
3.2. Данные обследования больных розацеа
3.2.1. Зависимость тяжести розацеа от количества факторов патогенеза 48
3.2.2. Корреляционная связь клинических форм розацеа с заболеваниями ЖКТ 51
3.2.3. Корреляционная связь тяжести клинически форм розацеа с обсемененностью Helicobacter pylori 55
3.3. Терапия ольных розацеа 57
3.4. Клинические примеры 63
ЗАКЛЮЧЕНИЕ: 73
ВЫВОДЫ 85
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ 86
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 87
- Патология желудочно-кишечного тракта
- Серологическая диагностика
- Зависимость тяжести розацеа от количества факторов патогенеза
Введение к работе
Актуальность темы.
Актуальность исследований в отношении розацеа определяется высокой частотой встречаемости заболевания в популяции, неясностью этиологии, недостаточно изученным патогенезом, неуклонным увеличением числа больных этим дерматозом, часто рецидивирующим течением, наличием тяжелых форм, что обуславливает значительные сложности при выборе адекватной терапии. "
В настоящее время розацеа рассматривают как хроническое, рецидивирующее заболевание чаще кожи лица, характеризующееся стадийным течением. Заболевание начинается на третьем-четвертом десятилетии жизни и достигает расцвета к "40-50 годам. Чаще страдают женщины (60%). Розацеа весьма распространенное заболевание — среди дерматологических диагнозов оно составляет около 5% (ДКШотекаев, 2000г.].
Несмотря на обилие работ отечественных и зарубежных исследователей, посвященных изучению розацеа, до сих пор этиология этого заболевания не известна, а механизмы его формирования во многом не ясны [Курдина М.И., Потекаев Н.Н., Потекаев С.Н., Львов А.Н., 1998]. Гипотезы, касающиеся патогенеза розацеа, многочисленны, противоречивы и порой носят взаимоисключающий характер. В настоящее время существуют следующие патогенетические концепции, рассматривающиеся в качестве основных р развитии розацеа: экзогенные факторы, в том числе присутствие в коже клеща Demodex folliculorum, нарушением деятельности эндокринной и нервной систем, изменения иммунного статуса, первичные патологические сосудистые реакции, роль компонентов калликреин-кининовой и свертывающей систем [Потекаев Н.Н., 2000]. Сообщается об ассоциации розацеа с хроническими воспалительными заболеваниями желудка и кишечника. Обращается внимание на повышенное заселение гастроинтестинального тракта больных розацез. бактериями Helicobacter pylori (Нр), которые известны как этиологический фактор эрозивно-язвенных поражений гастродуоденальной зоны. 3
исследовании [A.E.Rebora et al., 2000], наличие H.pylori бьшо подтверждено в 84% случаев. В исследованиях (ВЛХАдаскевич и соавт., 2001] при проведении гистологического исследования у 90% больных розацеа обнаружена хеликобактерная инфекция. Считается, что эти бактерии индуцируют выработку вазоактивных пептидов или высвобождают токсины,, способствующие возникновению реакции приливов {Hirschmann J.V: 2000}, Таким образом, на сегодняшний день Нр можно рассматривать как один из механизмов патогенеза розацеа.
В настоящее время в диагностике Helicobacter pylori используют инвазивные и неинвазивные методы. Инвазивные методы с прицельной биопсией: гистологический, бактериоскопический, бактериологический, биохимический, полимеразная цепная реакция (гастробиоптат) основаны на эндоскопических исследованиях, множественных биопсиях слизистой оболочки желудка или двенадцатиперстной кишки и последующими морфологическими исследованиями биоптатов [Исаков ВА., Доморадскцй И.В., 2003]. Неинвазивные методы — серологический, полимеразная цепная реакция НА ДНК В кале. Среди неинвазивных методов диагностику наибольшее предпочтение отдается уреазному дыхательному тесту. Ц клинической и поликлинической практике наибольший интерес представляют методы, позволяющие быстро выявить инфекцию и технически просто выполнять эту процедуру медицинскими работниками. Этим критериям соответствует" предлагаемый модифицированный неинвазивный уреазный дыхательный тест (УДТ), так называемый С-карбамид-тест.
В случае выявления хеликобактерной инфекции у больного розацеа осуществляется эрадикационная терапия. Бесконтрольное использование антибактериальных препаратов в целом и неадекватная антихеликобактерная терапия, как в смысле доз, так и в смысле длительности лечения, зачастую приводят к формированию приобретенной резистентности у Helicobacter pylori, что сокращает и без того малое количество антибактериальных препаратов, которые могут быть использованы для лечения розацеа, ассоциированных с
7 Helicobacter pylori-инфекцией. В настоящее время самый высокий уровець резистентности Helicobacter pylori регистрируется к производным нитроимидазола; этот уровень в некоторых странах достигает 80-90% [Кудрявцева А.Н., 2000], а для лечения розацеа чаще всего используют препараты именно этой группы. В связи с вышесказанным на сегодняшний день актуальной задачей является разработка' и внедрение схем антихеликобактерной терапии, направленных на эрадикацию штаммов Helicobacter pylori, резистентных к метронидазолу у больных розацеа. Все это свидетельствует об актуальности изучения патогенеза розацеа и совершенствование методов лечения этого заболевания.
Цель работы:
Изучение роли Helicobacter pylori в этиопатогенезе розацеа с помощью современных методов диагностики и разработка нового комплексного патогенетически обоснованного метода лечения.
Для достижения поставленной цели были сформулированы следующие задачи исследования:
Оценить сопутствующую патологию желудочно-кишечного тракта с использованием эндоскопического исследования с прицельной биопсией, модифицированного 13С УДТ (уреазный дыхательный тест).
Установить зависимость тяжести течения розацеа от количества воздействующих патогенетических факторов.
Разработать комплексный метод лечения розацеа, ассоциированной с Helicobacter pylori. Оценить эффективность разрабатываемого метода терапии в сравнении с традиционно применяемыми методами лечения.
Научная новизна
Показано, что важную роль в этиопатогенезе розацеа играют заболевания гастродуоденальной области, ассоциированные с бактерией Helicobacter pylori.,
Впервые в отечественной дерматологии для выявления Helicobacter pylori использован неинвазивный модифицированный С УДТ (уреазный дыхательный тест). Выявлена значимая (р=0,000012) корреляционная связь
8 (г=0,8226) между обсемененностью Helicobacter pylori, определяемая с помощью модифицированного С УДТ и тяжестью заболевания.
Разработан новый комплексный, патогенетически обоснованный метод терапии больных розацеа, ассоциированной с Helicobacter pylori р использованием новой схемы антихеликобактерной терапии, направленной нд эрадикацию штаммов Helicobacter pylori, резистентных к метронидазолу.
Продемонстрирована его высокая эффективность как для больных с рецидивом заболевания, так и для пациентов, диагноз которым был установлен впервые. Этот метод лечения не обладает побочными реакциями и осложнениями, обусловленными традиционно длительным приемом антибактериальных препаратов.
Практическая значимость работы
Используемый новый метод диагностики С УДГ (уреазныд дыхательный тест) является неинвазивным, он позволяет быстро выявить инфекцию, медицинским работникам технически просто выполнять эту процедуру.
Разработанный новый комплексный метод терапии позволил повысить эффективность лечения, уменьшить частоту рецидивов, сократить количество осложнений.
Положения, выносимые на защиту:
При розацеа регистрируется гораздо более высокая, чем в популяции, частота ' выявления заболеваний желудочно-кишечного тракта;, ассоциированных с Helicobacter pylori.
Тяжесть течения розацеа напрямую зависит от количества воздействующих патогенных факторов, в том числе обсемененности Нр.
Включение в комплекс терапии схем эрадикационной терапии позволит значительно повысить эффективность лечения, как при ближайших, так и отдаленных результатах.
9 Внедрение результатов исследования
Результаты исследования внедрены в практику работы отделения дерматовенерологии и дерматоонкологии МОНИКИ им.М.Ф.Владимирского, в программу лекций и практических занятий кафедры дерматовенерологии и дерматоонкологии ФУВ МОНИКИ, кафедры кожных и венерических болезней ФППОВ ММА им.И.М.Сеченова.
Апробация работы
Основные результаты исследования представлены на заседании Московского областного общества дерматовенерологов (г.Москва 2006); на заседании Московского областного общества дерматовенерологов (г.Москва 2007); научно-практических конференциях: «Новые лекарственные препараты в практике дерматовенеролога» в 2005-2006 гг. Материалы докладывались на научно-практической конференции врачей центрального федерального округа «Новое в патогенезе, диагностике и лечении заболеваний желудочно-кишечного тракта, ассоциированных с Helicobacter pylori» (г.Москва, 2006). Диссертация апробирована на совместной научной конференции отделения дерматовенерологии и дерматоонкологии, кафедры дерматовенерологии и дерматоонкологии ФУВ МОНИКИ, отделения гастроэнтерологии МОНИКИ им.М.Ф.Владимирского, кафедры кожных и венерических болезней ФППОВ ММА им.И.М.Сеченова от 26 декабря 2006г.
Публикации
По материалам диссертации опубликовано 5 научных работ.
Объем и структура работы
Работа изложена на 104 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания методик, 3 глав собственных исследований, заключения, выводов, указателя литературы. " Текст иллюстрирован 16 таблицами, 14 диаграммами, 1 графиком, 13 фотографиямиг
Патология желудочно-кишечного тракта
Роль патологии желудочно-кишечного тракта рассматривалась многими авторами. Некоторые авторы отмечают, что наиболее частой сопутствующей патологией у больных розацеа были хронический гастрит (до 50%), заболевания гепато-билиарной системы (до 46%). По всей видимости, патогенетическую зависимость розацеа от наличии желудочно-кишечного тракта следует объяснить гиперпродукцией медиаторов вазодилатации. Наиболее часто определяемый при гастритах в крови в высоких концентрациях пртостогландин Е2 обладает способностью вызывать приливы.
A. Rebora et al, L. Parish и J. Witkowski, Jansen T. Et al. обращали внимание на обсеменение гастроинтестинального тракта больных розацеа бактериями Helicobacter pylori.[133,159,l 85,192]. Они предположили, что персистирующая инфекция Нр приводит к формированию гиперэргических иммунных реакций, сопровождающихся нарушением пролиферации, возникающие нарушения регуляции сосудистой стенки и функции сальных желез создают предпосылки для формирования стойких инфильтративных изменений кожи. Hirshmann J.V. предположил, что Нр индуцирует выработку вазоактивных пептидов или непосредственно вырабатывает токсины, способствующие возникновению реакции приливов [127]. У лиц, инфицированных Helicobacter pylori, нередко выявляется гастринемия. Нр продуцирует уреазу и токсины, которые оказывают деструктивный эффект на ткани желудка и двенадцатиперстной кишки, а высвобождающиеся из разрушенных клеток медиаторы воспаления играют важную роль в патологическом процессе розацеа. [9]. Считается, что Helicobacter pylori может играть инициирующую роль в развитии розацеа.
Началом «новейшей» истории изучения Нр обычно считают начало 80-х годов XX века, когда австралийские исследователи R. Warren и BJ. Marshall предприняли систематические исследования микрофлоры желудка больных активным гастритом и вскоре обнаружили мелкую изогнутую палочку, лежащую под слоем слизи на поверхности эпителия. По мнению исследователей, основными патогенетическими факторами, инициирующими патологический процесс в слизистой оболочке желудка, при наличии Нр, являются следующие [9,18,43]:
1. Нр продуцируют уреазу и токсины, которые оказывают деструктивный эффект на ткани желудка и ДНК, благодаря чему преодолевают защитные барьеры в полости желудка и колонизируют слизистую.
2. Вокруг бактериальных клеток происходит «защелачивание» и локальное снижение вязкости желудочной слизи.
3. Муциназа, выделяемая Нр, расщепляет муцин, в результате чего травмируются эпителиальные клетки, возникает их дистрофия д снижается функциональная активность.
4. При наличии Нр в слизистой увеличивается секреция гастрина и подавляется продукция соматостатина, растет секреция соляной кислоты, что усиливает агрессивность желудочного сока.
5. Важное значение имеет антигенная структура Нр, способствующая активации иммунного ответа.
6. Важную роль в патологическом процессе играют медиаторы воспаления, высвобождающиеся из разрушенных клеток.
При колонизации слизистой оболочки желудка Нр, вследствие альтерации эпителия факторами агрессии микроба (аммиак, вакуолизирующий цитотоксин, протеазы, продукты «кислородного взрыва» лейкоцитов и др,) резко возрастает проницаемость эпителиального барьера. Кроме того, известно, что иммуногенные молекулы Нр способны проникать и через неизмененную слизистую оболочку, запуская местный иммунный ответ.
Нр является одной из наиболее широко распространенных на земном шаре инфекцией у людей. Согласно некоторым оценкам, от 30 до 90% (в среднем 50-60%) населения во всем мире инфицированы этим микроорганизмом [90]. D.Y.Graham назвал Нр наиболее часто встречающейся инфекцией у человека, наряду с Streptococcus mutans, вызывающим кариес [105]. Инфицированность взрослого населения Нр, по данным разных авторов в странах Восточной Европы и России остается на достаточно высоком уровне, составляя 40-70% и 50-92% соответственно [57,7]. Распространенность Нр инфекции в западных и ряде других развитых странах значительно уменьшилась в сравнение с прошлым десятилетием — до 20 % у населения моложе 40 лет и до 60-70 % у тех, кому 60 лет [101]. В Финляндии за 12 лет уровень детекции Нр снизился с 38 до 12% [168].
Чаще всего инфицирование хеликобактериями происходит между членами семьи орально-оральным путем или через предметы личной гигиены [46,181].
Серологическая диагностика
Во всех гистологических препаратах при окраске по B.Slater исследовался Н.ру1огі, для оценки количества бактерий на слизистой оболочке использовались также три степени градации: слабая (до 20 микроорганизмов в поле зрения при хбЗО), умеренная (от 20 до 50 клеток) и выраженная (50 и более микроорганизмов в одном поле зрения).
Полуколичественное определение IgG антител к Н. pylori в сыворотке крови проводилось пациентам при первичной диагностике Нр на анализаторе фирмы DPC "IMMULITE" (США). В основе теста IMMULTTE H.pylori IgG лежит твердофазный хемилгоминесцентный иммуноферментный анализ (сэндвич) с использованием щелочной фосфатазы, конъюгированной с моноклональными мышиными антителами к IgG человека, в буфере с консервантом.
Забор крови пациентов осуществляется из локтевой вены, объемом 5 мл в вакуумные пробирки, стерильно. В течение 6 часов кровь доставлялась в лабораторию.
Далее путем центрифугирования (3000 оборотов) отделяли сыворотку от форменных элементов.
Для проведения одного теста использовалось 10 мкл предварительного разведенного образца сыворотки или плазмы (1 : 21).
Перед проведением анализа на анализаторе IMMULITE ONE все исследуемые образцы были разведены вручную 1 : 21 разбавителем Н. Pylori IgG Sample Diluent (на 20 мкл образца 400 мкл разбавителя). После чего полученный материал помещали в анализатор, где и проводилось автоматическое определение наличия и количества специфичных антител к H.pylori.
Для получения результатов в международных единицах (СИ), вышеуказанные значения умножались на х 16.
Положительный результат: присутствие в образце пациента IgG антител в концентрации 1.0 Е/мл. (СИ 16.0)
Промежуточный результат ("серая зона"): если концентрация IgG антител 0.9 (СИ 14.4), но 1.0 Е/мл. (СИ 16.0). «Серой зоной» принято считать диапазон значений в которой затруднительно сделать верный вывод об инфицированности пациента.
Зависимость тяжести розацеа от количества факторов патогенеза
Статистически достоверно, что при папуло-пустулезной форме розацеа частота встречаемости сильной обсемененности выше, чем при других формах розацеа (р=0,00041).
Для выявления связи между обсемененностью Helicobacter pylori (С-УДХ-уреазный дыхательный тест) и тяжестью заболевания (определенной по шкале Адаскевича В.П.) использовали однофакторный корреляционный анализ с определением коэффециента корреляции Пирсона (г) и его уровня значимости (р). Выявлена (р=0,000012) сильная корреляционная связь (г=0,8226) между обсемененностью Helicobacter pylori и тяжестью заболевания. Это подтверждает патогенетическую роль заболеваний гастродуоденальной области, ассоциированных с Нр при розацеа. 3.3. Терапия больных розацеа
Для осуществления поставленных задач, в зависимости от методов терапии больные розацеа были разделены на 2 группы 30 и 21 человек. Группы больных соответствовали друг другу по полу, возрасту, стадиям и степени клинической выраженности дерматоза.
Больным обеих групп проводилось местное лечение, включающее холодные примочки, эмульсии, мази, пасты, а также десенсибилизирующая терапия:
В первой группе больных, состоящей из 30 человек, у 80% больных были выявлены заболевания гастродуоденальной области, ассоциированные с Нр.
Больных с эритематозно-папулезной формаой было 9 (30%), папуло-пустулезной - 21 (70%).
Для больных первой группы для исследования эффекта эрадикационной терапии на клинические проявления розацеа использовали семидневную трехкомпонентную терапию: Нр инфицированным пациентам назначались схемы- эрадикационной терапии, регламентированные П Маастрихтским соглашением:
Ингибитор протонного насоса + кларитромицин + амоксициллин 1. Омепразол (энтеральная форма 20мг 2 раза в сутки «Ультоп») -j-кларитромицин (Фромилид 500 мг 2 раза в сутки) амоксициллин (Флемоксин Солютаб 1000 мг 2 раза в сутки) в течение 7 дней. Переносимость лечения была хорошей, побочных явлений не отмечалось.
Во второй группе больных, состоящей из 21 человека, у 86 % больных выявлено наличие заболеваний желудочно-кишечного тракта, ассоциированных с Нр. Эритематозно-папулезной формой заболевания страдали - 4 (19%) больных, папуло-пустулезной - 17 (81%). Больные второй группы (21 человек) получали трихопол по 250 мг 3 раза в сутки в течение месяца, что является стандартной схемой терапии розацеа в практике дерматовенерологов.
Сравниваемые группы (с различной терапией розацеа) по основным показателям до лечения значимо не различались, однако выявлена более высокая тяжесть заболевания в группе 1 (р=0,029).
При оценке эффективности после проведенного курса терапии клиническим выздоровлением считался полный регресс высыпаний, сохранение остаточных явлений в виде незначительного количества стойких телеангиэктазий. Значительным улучшением считалось регресс большинства папул и пустул, отечности, инфильтрации, сохранение стойких телеангиэктазий. Улучшением считалось незначительное уменьшение отечности и эритемы, уменьшение количества папуло-пустул, сохранение телеангиэктазий. Лечение считалось эффективным при клиническом выздоровлении и значительном улучшении. В 1 группе после курса проведенной эрадикационной терапии клиническое выздоровление у больных розацеа было отмечено у 14 (46,7%) пациентов, значительное улучшение у 12 (40,0%), улучшение - у 4 (13,3%). Критерием эффективности эрадикационной терапии служило исследование на наличие Нр через 4 недели после окончания лечения. По нашим данным, эрадикация наступила у 75% больных. Отсюда следует, что эрадикационная терапия, включающая ингибитор протонного насоса + кларитромицин + амоксициллшг высокоэффективна при лечении розацеа.
Во второй группе больных со стандартным лечением трихополом клиническое выздоровление наблюдалось у - 4 (19,0%) больных, значительное улучшение - у 9 (42,9%), улучшение - у 8(38,1%).
При сравнительном анализе результатов лечения больных розацеа р хеликобактерной инфекцией при использовании эрадикационной терапии д традиционным методом лечения следует отметить, что у больных" после проведенной эрадикационной терапии статистически значимо более высокий процент выздоровления с полным регрессом высыпных элементов:
