Введение к работе
Актуальность исследования Особенности клинического полиморфизма, трудности терапии, ежегодное увеличение количества больных псориазом, а также учащение тяжелых форм данного дерматоза, нередко приводящих к инвалидизации (псориатический артрит, псориатическая эритродермия, экссудативный и пустулезный псориаз) относят псориаз к одной из значимых медико-социальных проблем здравоохранения (Суворова К Н и соавт, 1977, Мордовцев В Н и соавт, 1991, Скрипкин ЮК и соавт,1997, Хобейш ММ и соавт ,1999, Barker et al, 1998, Кунгуров Н В и соавт, 2002, Nair R Р et al, 2006) По данным ряда авторов (Тесалова О Т и соавт ,1982, Довжанский С И и соавт, 1992; Федоров СМ, 2001, Krueger GGet al ,1994, Malcolm W, Greaves et al, 1995, Asumalahti К, 2003) псориазом страдают до 2-3% населения земного шара, при этом распространенность меняется в зависимости от этногенеза и географического размещения популяции Несмотря на многочисленные исследования отечественных и зарубежных ученых многие аспекты этиологии и патогенеза псориаза до сих пор остаются невыясненными На сегодняшний день сформировалось представление, что псориаз является мультифакториальным заболеванием с преимущественно генетическим детерминированием, при этом доля генетической компоненты составляет 60-70%, а средовой 30-40% (Мордовцев ВН, Сергеев А С,1977, Романенко И М и соавт, 2006, Jemsch et al ,1999, Asumalahti К, 2003)
Отечественные и зарубежные исследователи отмечают важную роль генетической детерминанты в развитии псориаза (Суворова К Н и соавт, 1977, Мордовцев В Н и соавт, 1991, Корсун В Ф и соавт, 1999, Мошкалов А В , 1995, Elder JT et al, 1994, Nickoloff В J, 1999, Nair R et al, 2006) Для псориатического процесса характерно наличие двух пиков заболеваемости и в соответствии с этим двух типов псориаза для первого типа характерна выраженная наследственная предрасположенность и раннее начало патологического процесса в коже (чаще в 15-25 лет), для второго типа -позднее начало (после 40 лет) и отсутствие генетической предрасположенности
(Милевская С Г и соавт, 1997, Henseler Т, Barker JN WN.1991, Christophers Е, 1985, Asumalahti К, 2003, Suomela S, 2004, Allen M.H et al, 2005) Накоплено большое количество работ о наличии корреляции между псориазом с ранним проявлением (Тип 1) и HLA антигенами I и II классов (White и соавт ,1972, Bhalerao J et al, 1998, Leder R О et al, 1999, Pitzahs С et al ,2000, Rola Ajjib и соавт, 2005, Al-Heresh et al, 2002, Leung YY et al, 2007) К настоящему времени установлено 8 локусов восприимчивости к псориазу, которые картированы на 8 хромосомах и обозначаются PSORS1-PSORS8 Установлено, что локус PSORS1, расположенный на коротком плече 6-й хромосомы (6р213) является главным местом предрасположенности к псориазу, поскольку содержит несколько сцепленных генов, которые активно экспрессируются в эпителиальных кератиноцитах кожи (Trembath et al ,1997, Nair et al, 1997, Lee et al, 2000, Veal et al, 2001) Данный локус представляет собой область, на которой расположены, пять генов (HLA-C, TCF19(SC1), OTF3 (POUF5F1), HCR(Pg8), CDSN) два из которых (HCR и CDSN) проявляют выраженную ассоциацию с псориазом (Allen et al, 1999, Jenisch et al, 1999, Asumalahti et al, 2002, Orru et al, 2002, Capon et al, 2003), характер, которого не уточнен, что и определило необходимость проведения настоящего исследования В связи с вышесказанным возникает необходимость изучения особенностей распространения дерматоза и факторов, участвующих в его возникновении с учетом территориальной приуроченности размещения конкретно исследуемой популяции
Цель исследования Целью настоящего исследования является определение роли генетических факторов в этиопатогенезе псориаза (на примере выборки больных псориазом Краснодарского края)
Для достижения цели были поставлены следующие задачи. 1) Провести генеалогическое исследование и выявить клинико-анамнестические особенности у больных спорадическим и наследственно обусловленным псориазом
Установить частоту семейных форм псориаза среди больных, зарегистрированных на территории Краснодарского края и провести анализ вариантов генотипического полиморфизма в семьях, отягощенных наследственными формами псориаза
Молекулярно-генетическим исследованием выявить аллели, ассоциированные с псориазом, определить частоту и варианты мутантных аллелей, детерминирующих клинический полиморфизм псориаза в выборке из краснодарской популяции
Разработать прогностические и медико-профилактические мероприятия с учетом молекулярно-генотипических вариантов псориаза
Научная новизна исследования Выявлены современные клинико-анамнестические особенности среди больных с семейными случаями накопления дерматоза, а также больных со спорадическими проявлениями заболевания в Краснодарском крае
Впервые в изучаемой выборке больных псориазом Краснодарского края проведено молекулярно-генетическое исследование с использованием четырех микросателлитных маркеров для поиска аллелей, ассоциированных с псориазом, а также проведен анализ генотипического полиморфизма у больных, отягощенных наследственными формами псориаза
Проведен анализ и выявлена ассоциация вариантов генотипического полиморфизма HCR, HLA-C, CDSN генов в выборке из краснодарской популяции
Практическая значимость На основании выявления генотипических вариантов псориаза создан алгоритм обследования, наблюдения, прогноза и профилактических мероприятий для больных псориазом и членов их семьи
Основные положения, выносимые на защиту 1 Частота псориаза в популяции Краснодарского края (Северный Кавказ) существенно ниже в сравнении с другими популяциями России и Зарубежья, при этом роль генетической компоненты в детерминировании псориаза,
оцененная по частоте семей, отягощенных дерматологической патологией составляет 33,6% среди больных псориазом и ежегодный рост осложненных, инвалидизирующих форм (16,6%) псориаза
2 Ассоциация аллелей M6S172, M6S190, M6S142 локуса HIA-C\v6,
полиморфных вариантов гена CDSN, HCR, TNFB
позволяют прогнозировать степень риска возникновения и характер течения
псориатического процесса
3 Псориатический процесс ассоциируется с микросателлитными
маркерами M6S172, M6S190, M6S142, локусом HLA-C\v6, полиморфными
вариантами гена CDSN, HCR, аллельными вариантами *ПЗ и *121 СА-
повторов гена TNFB
Внедрение результатов исследования в практику На основании результатов работы сформирован регистр семей, отягощенных псориазом с генетическим предрасположением и дальнейшее их наблюдение, используется в работе Кубанской Государственной Межрегиональной медико-генетической консультации Результаты исследования введены в программу для студентов лечебного, педиатрического и медико-профилактических факультетов на кафедре биологии с курсом медицинской генетики Государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования "Кубанский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию" Результаты молекулярно-генетического исследования используются в работе врачей-дерматовенерологов МЗ РФ Администрации Тимашевского района Краснодарского края Муниципального Учреждения Здравоохранения Тимашевская Центральная Районная Больница, имеются акты внедрения
Апробация материалов исследования Основные материалы представлены на следующих научных форумах на 65-й и 66-й научно-практических конференциях КГМУ (Краснодар, 2004 и 2005), на IV Межрегиональной научно-практической конференции молодых
ученых и студентов Юга России (г Анапа, 2006), на XIV Международной конференции и дискуссионного научного клуба «Новые информационные технологии в медицине, биологии, фармакологии и экологии» (Украина, Крым, Ялта-Гурзуф, 2006), на заседании общества дерматовенерологов (Екатеринбург, 2007)
По материалам исследования опубликовано 7 печатных работ Структура и объем диссертации
Диссертация состоит из введения, главы обзора литературы, материалов и методов исследования и главы результатов исследования и обсуждения, заключения, выводов и практических рекомендаций Библиографический список включает 165 источника, в том числе 50 отечественных и 115 зарубежных Работа изложена на 142 страницах машинописного текста, содержит 18 таблиц, 39 рисунков и 2 приложения
