Введение к работе
Актуальность проблемы.Красный плоский лишай (КПЛ)^ один из распространенных дерматозов. В общей структуре дерматологической заболеваемости он составляет 0,16 — 1,2% и до 35% — среди болезней слизистой оболочки рта (Маш-киллейсон А. Л., 1984, Nasemann, Sauerbrey, 1974, Hollander, 1979; Kleine — Natrop, 1984). Эрозивно-язвенные формы КПЛ рассматриваются как лреканцерозы. Число больных этим дерматозом неуклонно растет. Чаще стали болеть дети. Мучительный зуд, обилие высыпаний, разнообразие клинических форм и.вариантов течения КПЛ нередко вызывают длительную потерю трудоспособности больных, неустойчивость их лспхо-эмоционалыюй сферы (Аптоньев А. А. и соавт., 1982).
Красный плоский лишай отличается от многих других кожных заболеваний частотой сочетания с различными соматическими болезнями, кроме того, описываются лихенопдные поражения пищевода, желудка, кишечника, мочевого пузыря, матки, что позволяет говорить о системности патологического процесса (Потекаев Н. С. и соавт., 1964, Машкиллейсон А. Л. и соавт., 1980, Шинскнй Г. Э., Чучалина О. М., 1982, Довжан-ский С. И. и соавт., 1985, Grinspan н соавт., 1966, Sollberg, 1980, Fellner, 1980, Horn —Stein, 1984, Patrone и соавт., 1986, Silverman и соавт., 1991, Elluj и соавт., 1992, Holder и соавт., 1992).
В связи с современными представлениями о коже как органе иммунной системы и появлением лихеноидных высыпаний при различных аутоиммунных, онкологических заболеваниях, реакции отторжения трансплантата (graft versus host Disease — qVhD), возникающей после пересадки органов и тканей, КПЛ привлекает к себе внимание не только дерматологов и стоматологов, но и терапевтов, хирургов, онкологов, иммунологов, трансплантологов.
В настоящее время, в связи с обострением экологических проблем и возрастанием антигенной нагрузки на организм человека, приводящей не только к функциональным, но и структурным нарушениям гомеостаза, роль кожи в защит-
ных механизмах весьма существенна. Иммунопатологические процессы в ней сложны и многообразны. Патоморфологиче-ская картина КПЛ с характерной для нее лимфоцитарной инфильтрацией дермы, проникновением иммуиокомпетентных клеток в эпидермис, дистрофией и разрушением кератиноци-тов вплоть до некроза, апоптоза и образования «пустот» и одновременным включением процессов регенерации, представляет тканевую реакцию гиперчувствительности замедленного типа (ГЗТ) (Каламкарян А. А. и соавт., 1990, Goos, 1978, Rocken, 1988, Gianotti, Panfilis, 1989, Abraham, Feuerman, 1992). Несмотря на это свидетельство включения иммунных механизмов, сложность взаимоотношений патологического процесса и нормальных защитных реакций, и возросший интерес к этому заболеванию, сведения о состоянии иммунитета у больных КПЛ немногочисленны и противоречивы (Чахки-ев Р. О., 1980, Розыева А. А., 1981, Абудуев Н.-.К., 1989, Трофимова И. Б. и соавт., 1990).
Мало работ по оценке иммунного статуса больных КПЛ на основе комплексного патогенетически обоснованного, двух-и трехуровневого подхода к функционированию иммунной системы, учитывающего процессы распознавания, активации, пролиферации, трансформации иммуиокомпетентных клеток, влияния медиаторов и генетических «маркёров».
Несмотря на роль лекарственных и химических веществ в развитии КПЛ, отмечаемую многими авторами, не исследовались процессы микросомального окисления и апеллирования, ответственные за биотрансформацшо и элиминацию ксенобиотиков и собственных токсических метаболитов, другие окислительно-восстановительные и нейро-гуморальные реакции, имеющие определенное значение-в развитии дистрофических явлений в коже и слизистой, столь характерных для данного заболевания.
Клинические варианты КПЛ многочисленны, сообщения о них, в основном, имеют описательный характер. Нет четкой классификации, объединяющей эти формы на основе общего механизма развития.
Лечебно-тактические вопросы ведения больных этим заболеванием всегда представляют достаточные трудности. Предлагаемые методы лечения большей частью имеют целью воздействие на один из механизмов развития дерматоза, тем более, они не учитывают фазу патологического процесса, взаимодействия защитных и регенеративных реакций, роль провоцирующих факторов экзо- или эндогенного характера.
Цель и задачи исследования.
Целью работы является уточнение механизмов развития красного плоского лишая как лихеноидной реакции кожи и слизистой, дифференциальная диагностика вариантов этой реакции и определение ее места в общей патологии человека в аспектах иммунных и метаболических процессов организма, а также возможности регуляции с учетом защитной и патогенной роли.
Для достижения цели были поставлены задачи:
-
Изучить многочисленные формы и варианты течения КПЛ и систематизировать их с учетом клинической картины и провоцирующих факторов.
-
Оценить характер взаимосвязи иммунного статуса больных КПЛ, исследуемого на основе современного двух- и трехуровневого патогенетического подхода к функционированию иммунокомпетентных клеток, учитывающего процессы их активации, пролиферации и дифференцировки, с клиническими проявлениями заболевания, его фазой и степенью вовлеченности эпидермально-дермальных структур.
-
Изучить состояние иммунокомпетентных клеток (в частности, лимфоцитов) в очаге поражения с помощью электронной микроскопии и сопоставить его с результатами исследования их функциональной активности в кровяном русле.
-
Исследовать процессы микросомального окисления и ацетилировання, ответственных за детоксикацию и выведение различных ксенобиотиков и собственных токсичных метаболитов, возможно, играющих определенную роль в стимуляции лихеноидных реакций.
-
Исследовать процессы кислородного обеспечения тканей, окислительно-восстановительные реакции в системе перекислого окисления липидов (ПОЛ), некоторые нейро-гумо-ральные регуляции, которые могут, в какой-то степени, участвовать в воспалительных и дистрофических изменениях, характерных для патоморфологии КПЛ.
-
Разработать тактику ведення н методы дифференцированного патогенетически обоснованного, этапного лечения, направленного на восстановление гомеостаза у больных с лихе-ноидными реакциями.
Научная новизна.
Научная новизна работы заключается в том, что она раскрывает новые механизмы развития красного плоского лишая, позволяет определить место заболевания в общей патологии
человека как интенсивной иммунной клеточной реакции — гиперчувствительности замедленного типа (ГЗТ) в ситуации «хозяин против хозяина» (РХПХ), с учетом ее защитной и патологической роли, этапов развития и вовлеченности эпи-дермально-дермальных структур, и тем самым открывает перспективу дальнейшего изучения дерматоза в аспекте понимания роли кожи в поддержании иммунного гомеостаза.
Проведенные исследования позволяют трактовать различные формы КПЛ степенью вовлеченности в патологический .процесс иммунных, воспалительных, дистрофических и регенеративных механизмов ГЗТ и объяснить признаки появления поражения соединительной ткани и сочетание с аутоиммунными заболеваниями ослаблением защитной роли этой реакции и включением других иммунных нарушений.
В работе впервые, на основании фактического материала, показана этиотропная полиморфность лихеноидных реакций кожи и слизистой, традиционно трактующихся как атипичные формы КПЛ.
Предложены новые методы дифференцированного лечения, основанные на учете провоцирующих факторов и этапности механизмов развития заболевания во всем его многообразии.
Практическая значимость работы.
1. Предложена интегральная концепция развития красно
го плоского лишая как своеобразной лихеноидной реакции,
позволяющая объединить многочисленные формы и вариан
ты течения дерматоза и учесть провоцирующие факторы.
Дифференциально-диагностические критерии (диагностический алгоритм) разграничения лихеноидных реакций позволяют врачу даже в амбулаторных условиях выбрать тактику ведения и лечения больного.
-
Дана общая оценка иммунного статуса больных КПЛ, свидетельствующая о преобладании клеточных реакций в иммунном ответе, его незавершенности, состоянии экзо- и эндогенной стимуляции, зависимости от фазы патологического процесса.
-
Исследования метаболических процессов, в частности микросомального окисления и ацетилирования, ответственных за дезинтоксикационную функцию организма, а также окислительно-восстановительных реакций в системе ПОЛ и АОС, кислородного обеспечения тканей, показали возможную роль
их нарушений в заболевании. В результате в плане ведения больного предложены методы коррекции этих изменений.
-
Проведено изучение in vitro влияния отечественного нммуномодулятора вилозена на функциональную активность лимфоцитов больных КПЛ, показана его нормализующая роль в иммунном ответе. Впервые он предложен с этой целью для лечения больных КПЛ.
-
Разработаны методы комплексного дифференцированного, патогенетического, этапного лечения больных КПЛ. Проведено сравнение результатов коррекции иммунных нарушений несколькими препаратами (вилозен, кортикостероиды, пресоцил, фторафур). Предложен план лечения, где обозначена цель лечебного воздействия и используемые препараты.
Внедрение в практику.
По материалам исследования составлены учебно-методические рекомендации «Диагностика и лечение красного плоского лишая у взрослых и детей», утвержденные Ученым советом педиатрического факультета Саратовского государственного медицинского университета (протокол № 6 от 11 нюня 1991 года).
Методические рекомендации используются в практической работе и в обучении студентов и врачей Саратовского, Одесского, Ижевского, Уральского мединститутов, Казанского ГИДУва, лечебно-профилактических учреждений России, Украины, Удмуртии, Татарстана, о чем имеются акты внедрения.
Имеется авторское свидетельство на- изобретение № 1803115 «Средство для лечения красного плоского лишая», зарегистрированное в Государственном реестре изобретений СССР от 9 октября 1992 года, и рационализаторское предложение «Вилозен в лечении больных красным плоским лишаем» № 1876, 1991 год.
Апробация работы.
Материалы диссертации доложены и обсуждены на 2-м Международном симпозиуме «Реабилитация иммунной системы» (Кутаиси — Цхалтубо — Сочи «Дагомыс») в 1990 году, на юбилейной конференции, посвященной памяти В. А. Рахманова, в Московской медицинской академии им. И. М. Сеченова 5 февраля 1993 г., на заседаниях Саратовского филиала Всероссийского научного медицинского общества дермато-венерологов в 1992 и 1993 годах.
На IX Всесоюзном съезде дермато-венерологов, проводимом в сентябре 1991 года в Алма-Ате, по материалам диссертации представлен, стендовый доклад «Функциональная активность лимфоцитов у больных красным плоским лишаем», включенный в программу съезда.
Публикации.
По материалам диссертации опубликовано 28 научных работ, 26 из них — в центральной печати, издана монография «Красный плоский лишай» в соавторстве с С. И. Довжан-ским.
Положения, выносимые на защиту.
1. В основе развития различных форм красного плоско
го лишая лежит лихеноидно-тканевая реакция, формирующа
яся, главным образом, как этапы гиперчувствительности за
медленного типа с присущими ей'иммунными, воспалительны
ми, дистрофическими и регенеративными механизмами в ас
пекте ее защитной и патологической роли.
Факторы, провоцирующие лихеноид'ные реакции, многообразны, они могут быть экзо- или эндогенного характера и определяют клиническую картину заболевания, его течение и прогноз.
-
Современная оценка иммунного статуса больных КПЛ показывает активацию Т-клеточного звена иммунного ответа, его незавершенность и участие этих нарушений в патогенезе заболевания.
-
Интенсивная клеточная иммунная реакция у больных КПЛ направлена против собственных (аллогенных) структур. Доказательством существования ситуации «хозяин против хозяина» (РХПХ) служит циркуляция в кровяном русле больных КПЛ большого количества (в 2 раза превышающее нормальные показатели) делящихся, малодифференцированных лимфоцитов, определяемых как ДНК-синтезирующие, а также активация ядерного хроматина, кодирующего генную транскрипцию клеток, наиболее устойчивую к воздействиям любых митогенов, определяемые на всех'этапах развития патологического процесса, что свидетельствует о постоянной стимуляции иммунокомпетентных клеток, столь характерной для реакции отторжения трансплантата.
Электронно-микроскопическая картина лимфоцитов в очаге поражения соответствует, основному морфологическому
выражению ГЗТ и свидетельствует об их агрессии' против собственных эпидермальных структур.
-
Метаболические изменения окислительно-восстановительных реакций в системе микросомалыюго окислення н ацетилирования, перекнсного окисления липидов (ПОЛ), кислородного обеспечения тканей играют -определенную роль в эндогенной стимуляции иммунных нарушений, определяя, в основном, хроническое течение заболевания.
-
Тактика ведения больных КПЛ не может ограничиваться констатацией имеющихся высыпаний. С помощью предложенного диагностического алгоритма выясняется характер провоцирующего лихеноидную реакцию фактора, определяется фаза патологического процесса. С учетом этого назначается дальнейшее обследование или дифференцированные методы коррекции иммунного ответа и метаболических нарушений.
Отечественный иммуномодулятор «Вилозен» наиболее эффективен при острой фазе заболевания в группе больных с экзогенной его стимуляцией.
Кортнкостероидные препараты назначаются больным тяжелыми формами КПЛ (экзантемные, буллезные элементы, явлення общей интоксикации) совместно с ингибитором системы цнтохрома Р-450 а-токоферолом, что позволяет уменьшить дозу глюкокортикоида и сократить сроки лечения.
Коррекция выявленных метаболических нарушений у больных с хроническим торпидньш или рецидивирующим течением лихеноидных реакций необходима, гак как она позволяет нормализовать иммунные реакции и добиться стойкой ремиссии или выздоровления.
Структура и объем работы.
Диссертация состоит из введения, обзора литературы (глава 1), описания материала и методов исследования (глава 2), трех глав собственных исследований (глава 3 — «Клиника», глава 4 — «Иммунологические и биохимические исследования», глава 5 — «Лечение»), заключения, выводов, приложений и списка использованной литературы, включающего 202 отечественных и 266 иностранных работ. Диссертация иллюстрирована 36 таблицами и 43 рисунками, из которых 8 фотографий,
