Экстракорпоральная фотохимиотерапия в комплексной терапии псориаза [Электронный ресурс] Ермилова Анна Игоревна

Содержание к диссертации

Введение

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 9

1.1 . Краткие сведения по этиологии и патогенезу псориаза 9

1.2.Современные методы лечения псориаза 13

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ 32

2.1. Клиническая характеристика больных с различными формами псориаза. .32

2.2 Определение поверхностных дифференцированных антигенов и дгезивных молекул на клетках периферической крови методом проточной цитофлуометрии 41

2.3. Исследования крови 43

2.4. Методы лекарственной терапии 43

2.5. Методика проведения ЭФХТ 44

2.6. Материально-техническое обеспечение метода 45

2.7. Методика лечения циклоспорином А 45

2.8. Метод клинической оценки 45

2.9. Статистические методы 46

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ 47

3.1. Клиническая эффективность ЭФХТ у больных псориазом 47

3.1.1. Клиническая эффективность комплексного метода лечения больных через 4 дня после завершения ЭФХТ 47

3.1.2. Клиническая эффективность комплексного метода лечения больных через 3 недели после завершения ЭФХТ 57

3.1.3. Факторы, влияющие на эффективность ЭФХТ 62

3.1.4. Отдаленные результаты комплексной терапии, включающей ЭФХТ 64

3.2. Характер иммунологических нарушений у больных псориазом 69

3.3. Воздействие ЭФХТ на состояние иммунной системы у больных псориазом.90

ЗАКЛЮЧЕНИЕ 113

ВЫВОДЫ 124

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ 125

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 127

• Краткие сведения по этиологии и патогенезу псориаза
• Клиническая характеристика больных с различными формами псориаза.
• Клиническая эффективность комплексного метода лечения больных через 4 дня после завершения ЭФХТ

Введение к работе

Актуальность исследований в отношении псориаза определяется высокой частотой встречаемости заболевания в популяции, неясностью этиологии, недостаточно изучнным патогенезом, неуклонным увеличением числа больных

*

этим дерматозом, часто рецидивирующим течением, наличием тяжелых, приводящих к инвалидности форм, что обуславливает значительные сложности при выборе адекватной терапии [Скрипкин Ю.К., Мордовцев В.Н., 1982; Аковбян В.А.,1987; Коо J., 1996; Бутов Ю.С., 1999; Короткий Н.Г., Уджуху В.Ю., 2001; NickoloffB., 2001; Папонов В.Д., Мордовцев В.Н., 2002].

В настоящее время псориаз рассматривают, как генетически

детерминированный, хронический дерматоз, с частыми рецидивами, в основе которого лежит гиперпролиферация, нарушение дифференцировки эпителиоцитов и изменение иммунного гомеостаза [Мордовцев В.Н., 1996; Бутов Ю.С., Ахтямов С.Н.,1998; Федоров СМ., 2001].

В ряде случаев, псориаз протекает, как системный патологический процесс, при котором наряду с кожными проявлениями, отмечаются выраженные иммунные, метаболические нарушения; а так же изменения внутренних органов, в связи с чем, многие современные авторы используют термин - «псориатическая болезнь» [Довжанский СИ., 1992; Корсун В.Ф., 1999; Шахтмейстер И.Я., 2000; Филимонкова Н.Н., 2001].

Ведущая роль в патогенезе псориаза отдается иммунной системе. Некоторые авторы расценивают псориаз, как вторичное иммунодифицитное состояние с конечным иммунопатологическим синдромом, связанным с нарушением функциональной активности лимфоцитов [Бухарович М.Н.,1986; Табухов З.У., 1995].

Выявленная при тяжелых формах псориаза связь между процессами дезорганизации клеточных структур кожи, изменениями в иммунном статусе и внутритканевом гомеостазе, является основанием утверждать, что для уменьшения пролиферативной способности клеток эпидермиса, наступления стабилизации и регресса клинических проявлений заболевания, необходимы мероприятия по

устранению иммунометаболических нарушений [Prinz JC, 1999; Bonifati С, Ameglio F.,1999; ПапоновВ. Д!, Мордовцев В.Н., Опарин Р. Б., Резайкина А. В. 2001; Nickoloff В., 2001; Папонов В'. Д., Сунцова И: Г., Иапонов В. В., Байдакова Г. В., Мордовцев В.Н., Опарин Р. Б., 2002].

В связи с этим наше внимание привлек метод экстракорпоральной фотохимиотерапии - фотоферез, основными составляющими которого являются лейкоферез и фотоэффект псораленов. С 1986 года фотоферез широко и успешно применяется для лечения ТЗЛК в клиниках США, Австрии, Франции, Израиля. Все процедуры проводятся на оборудовании фирмы «Therakos».

В. последние годы в литературе все чаще встречаются сообщения о расширении границ применения фотофереза; как метода иммуномодулирущей терапии, такими заболеваниями как, острое отторжение кардио-, легочного и почечного трансплантантов, хроническая, форма, болезни трансплантант против хозяина, а также ряде аутоиммунных заболеваний, резистентных к обычной терапии [Ullrich Н., Stolz W., 1997;Enomoto DN, Mekkes Ж, 1999; Salvaneschi L., 2000].

В нашей стране уже есть опыт применения фотофереза в лечении ТЗЛК [Гостева И.В. Фотоферез в комплексной терапии злокачественных лимфом кожи; М., 1995].

Литературные данные о применении ЭФ влечении псориаза носят характер эксперимента: малочисленные группы, без оценки эффективности, по сравнению с другими методами, без учета пола и возраста больных. Поэтому нам представляется интересным оценить эффективность экстракорпорального фотофереза в лечении псориаза на отечественном аппарате «Приз-2».

Целью работы явилось изучение клинической эффективности ЭФХТ и ее влияния на состояние клеточного и гуморального иммунитета у больных различными формами псориаза.

Для достижения поставленной цели были сформулированы следующие задачи исследования:

1. Разработать методику проведения ЭФХТ и оценить клиническую эффективность комплексного метода с применением ЭФХТ в лечении больных различными формами псориаза.

2. На основе корреляционного анализа изучить особенности экспрессии субпопуляций Т- и В-лимфоцитов, активационных антигенов, молекул адгезии, иммуноглобулинов сыворотки крови у больных псориазом и определить их роль в патогенезе заболевания.

3. Установить механизм действия ЭФХТ у больных псориазом на основе изучения динамики иммунологических показателей периферической крови в процессе лечения.

Научная новизна

Показано, что важную роль в патогенезе псориаза играет нарушение механизмов иммунотолерантности и межклеточной кооперации. Установлена роль и значение интегриновых межклеточных молекул адгезии в формировании вектора трансэндотелиального перемещения цитолитических Т-лимфоцитов.

Впервые разработан и научно обоснован новый метод лечения различных форм псориаза - экстракорпоральная фотохимиотерапия. Показана его высокая клиническая эффективность в комплексной терапии. Установлено, что, не уступая по клинической эффективности современному иммуносупрессанту, этот метод не обладает побочными реакциями и осложнениями, обусловленными приемом препаратов системного действия.

Установлено, что в основе клинического эффекта ЭФХТ лежит восстановление функции иммунорегуляторных Т-лимфоцитов, снижение цитолитической активности NK - клеток, а также модуляция их антигенной структуры. Под действием ЭФХТ происходит таюке восстановление механизмов иммунотолерантности

Научно-практическая значимость

Практическая значимость работы заключается в разработке и внедрении в практику высокоэффективного патогенетически обоснованного комплексного метода лечения больных различными формами псориаза, включающего применение ЭФХТ, который позволяет получить выраженный клинический' эффект у 93% больных. Использование метода дало возможность повысить эффективность лечения, способствовало увеличению сроков ремиссии, сократило сроки пребывания пациентов в условиях стационара. Хорошая переносимость процедур и отсутствие побочных эффектов позволяет рекомендовать данный метод для широкого использования в стационарах кожного профиля.

Положения, выносимые на защиту

1. Больные псориазом имеют выраженные нарушения механизмов клеточного взаимодействия. Важное значение при этом играет присутствие адгезивной молекулы Мас-1 (CDnb⁺) на естественных киллерных Т-лимфоцитах (CDj6⁺) и В-клетках и дефицит рецепторов к IL-2 на хелперных Т-лимфоцитах. Больные псориазом имеют выраженные нарушение механизмов иммунной толерантности.

2. Разработанный новый патогенетический метод ЭФХТ на отечественном аппарате «Приз-2», в комплексной терапии различных клинических форм псориаза, оказывает положительный эффект в 93% случаев со снижением индекса PASI в среднем на 64%. Его преимущества заключаются в хорошей переносимости, отсутствии побочных эффектов и сокращении сроков лечения.

3. ЭФХТ в комплексном лечении псориаза является патогенетически обоснованным методом лечения, обладая выраженным иммуномодулирующим эффектом, приводящим к восстановлению функции естественной иммуннотолерантности и восстановлению

механизмов межклеточной кооперации с уменьшением количества лимфоплазмоцитов (CD₃8⁺).

Внедрение результатов исследования

Результаты исследования внедрены в практику работы отделения дерматовенерологии и дерматоонкологии.МОНИКИ им М.Ф. Владимирского, в программу лекций и практических занятий кафедры кожных и венерических болезней- ФППОВ ММА им И.М. Сеченова и курса дерматовенерологии кафедры терапии ФУВ МОНИКИ.

Апробация работы

Основные результаты исследования представлены на заседании Московского областного общества дерматовенерологов (г. Москва, 2003); научно-практических конференциях: «Новые лекарственные препараты в практике дерматовенеролога» в 2001-2004 гг. Материалы докладывались на' первом Российском конгрессе дерматовенерологов (г. Санкт-Петербург, 2003). Диссертация апробирована на совместной научной конференции кафедры кожных и венерических болезней ФППОВ ММА им. И.М. Сеченова отделения, дерматовенерологии- и дерматонкологии, курса дерматовенерологии ФУВ МОНИКИ, отделения клинической гематологии и иммунотерапии МОНИКИ от 28 декабря 2004г.

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 8 научных работ.

Структура и объем диссертации

Работа изложена на 150 страницах машинописного текста и состоит из, введения, обзора литературы, 3 глав собственных исследований, заключения, выводов. Указатель литературы включает 102 работы отечественных и 130 зарубежных авторов. Текст иллюстрирован 56 рисунками и содержит 23 таблицы.

Краткие сведения по этиологии и патогенезу псориаза

В соответствие с современными данными, как отечественной, так и зарубежной литературы псориаз является одним из наиболее распространенных дерматозов. [7,28,31,53]. Его частота в популяции колеблется от 0,1 до 3%. [9,72,86].

Разные авторы отмечают неуклонный рост заболеваемости псориазом и увеличение частоты таких тяжелых форм, как псориатическая эритродермия, пустулезный псориаз, псориатический полиартрит [34,45,82,88,90], что значительно снижает качество жизни больных, нередко приводит к инвалидизации [99,232].

Этиология псориаза пока не известна. К предрасполагающим факторам и факторам, провоцирующим начало заболевания относят наследственность, обменные нарушения, патологию вутренних органов, микроциркуляторные изменения, алкоголизм. [2,33,40,78,81,100,101,102,105].

В настоящее время псориаз определяют как хронический дерматоз мультифакториальной природы, характеризующийся гиперпролиферацией эпидермальных клеток, нарушением кератинизации, воспалительной реакцией в дерме, а так же изменениями в различных органах и системах [59], поэтому многие авторы употребляют термин - «псориатическая болезнь». [1,18,19,20,46,77,89].

Из многочисленных теорий, объясняющих причины развития псориаза (инфекционная, наследственная, неврогенная, обменная и др.) в настоящее время основной является наследственная теория. В ее пользу свидетельствует то, что концентрация больных псориазом в семьях, страдающих этим заболеванием , среди родственников I степени родства выше, чем в популяции. [60]. На основании результатов проведенных исследований была установлена связь псориатической болезни с геном, локализованным в дистальном конце хромосомы 17q - «ген псориаза». В целом, среди причин возникновения псориаза, генетические факторы составляют 60-70 %. [52,188]. Роль генетических факторов подтверждает тот факт, что если болен один из родителей, риск псориаза у ребенка составляет 8%; если псориазом страдает отец и мать - 41%. [80].

В настоящее время формируется гипотеза о вирусогенетической природе псориаза, согласно которой взимодействие вирусного и клеточного геномов нарушает генетический контроль регулирующих механизмов и создает условия для развития псориатической болезни. Накопленные данные позволяют предположить участие дерматотропного вируса в развитии гиперпролиферативных процессов в коже при псориазе. [51,135]. У больных псориазом выявлены нарушения соотношения гистоновых белков, которым принадлежит важное место в цепи регуляции, пролиферативной активности и синтеза ДНК, составляющих большую часть хроматина. Большое значение в развитии псориаза играют изменения активности лизосомальных ферментов и процессов свободнорадикального окисления. [43]. ; В частности установлено, что в эпидермисе пораженной коже при псориазе наблюдаются очень высокие показатели митотической активности кератиноцитов; значительное количество патологических митозов и резкое нарушение дифференцировки клеток с неполной кератинизацией. Вместе с тем; выявлено, что количество разрушающихся, по механизму апоптоза кератиноцитов не только не увеличивается, но даже несколько уменьшается. [227]. Таким образом,, при псориазе в эпидермисе возникает уровень клеточной кинетики; способствующий излишней наработки кератиноцитов, что ведет к. резкому увеличению толщины эпидермиса.

Определенную роль в развитии псориаза придается нарушениям в системе циклических нуклеотидов, характеризующихся значительным, снижением содержания аденозинмонофосфата (цАМФ) в области очагов поражения, уменьшением чувствительности аденилатциклазы к стимулирующим факторам, повышением содержания циклического гуанозин-монофосфата (цГМФ) [3].

Клиническая характеристика больных с различными формами псориаза

В работе представлен материал комплексного клинико-иммунологического обследования и лечения 88 больных различными формами псориаза, находившихся на стационарном лечении в отделении дерматовенерологии и дерматоонкологии МОНИКИ им М.Ф.Владимирского.

Диагноз устанавливался на основании анамнеза и клинической картины заболевания (наличия характерных эритематозно-сквамозных папулезно-бляшечных высыпаний, триады Ауспитца, феномена Кебнера, ободка Пильнова, псевдоатрофического ободка Воронова).

Результаты клинического обследования больных фиксировались в истории болезни, регистрировались данные о возрасте и поле больного, анамнезе заболевания, особенностях течения заболевания, наследственной предрасположенности, провоцирующих факторах, сопутствующих и перенесенных заболеваниях, ранее проводимом лечении.

По тяжести псориатического процесса все пациенты исследуемой группы находились на стационарном лечении, что позволяло более углубленно проводить клинико-лабораторное обследование и в том числе, с помощью смежных специалистов. В комплекс обязательных клинико-лабораторных исследований включались: общие анализы крови и мочи, биохимический анализ крови, иммунограмма. Контроль клинических, биохимических и иммунологических показателей осуществлялся до начала лечения и в конце лечения. По показаниям проводились консультации терапевта, отоларгинолога, эндокринолога и др. специалистов.

Под нашим наблюдением находилось 88 больных псориазом в возрасте от 15 до 71 года. Среди них было 32 женщин и 56 мужчин. Данные о больных представлены в таблице 1.

Клиническая эффективность комплексного метода лечения больных через 4 дня после завершения ЭФХТ

При этом в 12 (27,9%) случаях было достигнуто значительное улучшение, выражавшееся в снижении индекса PASI более чем на 75%; в 22 (51,2%) случаях отмечалось улучшение кожного процесса, при котором индекс PASI снижался не менее чем в 2 раза, у 6 (13,9%) больных индекс PASI в процессе лечения снизился в диапазоне от 25 до 50%, что расценивалось как незначительное улучшение и лишь у 3 (6,9%) пациентов положительного терапевтического ответа не было. В зависимости от клинической формы псориаза характер и динамика разрешения кожного процесса имели некоторые особенности.

Наибольший клинический эффект был достигнут у больных с вульгарной формой псориаза и у больных с псориатической эритродермией.

У 20(71,4%) больных с вульгарной формой псориаза после 3-4 сеансов наблюдалось значительное уменьшение шелушения и эритемы в очагах поражения (на 1-2 балла), а на 4-ый день после последнего сеанса, наряду с заметным уменьшением явлений инфильтрации в центре очагов поражения, вокруг псориатических бляшек четко определялся псевдоатрофический ободок Воронова. Наибольший терапевтический эффект, зарегистрированный у 25(89,2%) больных этой группы, мы отмечали на 18-21 день. Лишь у некоторых пациентов сохранялись отдельные элементы в виде бляшек со слабо выраженной инфильтрацией (1-2балла).

В качестве примера приводим клинический случай: см. рис.6,6а Больной Л., (и/б №19953) 30 лет, поступил в отделение дерматовенерологии и дерматоонкологии МОНИКИ 12.11.2003г с жалобами на высыпания на коже туловища и конечностей, зуд в местах высыпаний. Болен с 5-летнего возраста, когда впервые после ангины появились высыпания по всему кожному покрову. Псориаз имеет семейный характер. Отмечает еэюегодные обострения два раза в год весной и осенью. Неоднократно был госпитализирован и получал стандартную терапию(гемодез,эссенциале, антигистаминные препараты, витамины гр.В, наружные кортикостероиды) с хорошим эффектом. В 1992г, 1996г и 1999г получал курсы ПУВА-терапии с хорошим эффектом. Настоящее обострение около 7 месяцев. Дважды получал курс лечения у дерматолога по м/ж, включающие инъекции эссенциале, тиосульфата натрия, внутрь пипольфен, витамины гр.В, наружно кртикостероидные мази. Несмотря на проводимую терапию, процесс продолжал прогрессировать, в связи с чем был госпитализирован в кожную клинику МОНИКИ.

При поступлении: Состояние больного удовлетворительное. Высыпания распостраненные подостровоспалителъные симметричные, локализуются на коже туловища и конечностей; представлены бляшками ярко-розового цвета с серебристыми чешуйками на поверхности, по периферии венчик гиперемии. Триада Ауспитца положительна. Индекс PASI - 16,3 балла. Диагноз: Распостраненный вульгарный псориаз, прогрессирующая стадия. При обследовании:В общем анализе крови, мочи, биохимическом анализе крови в динамике без патологии.

При иммунологическом исследовании периферической крови: CD3-63.5%; CD4-42.2%; CD8-19.6%; CD20-7.8%; HLA-DR-12.3%; CD38-20.4%; CD25-0.2%; CD16-13.7%; CDllb-9.0%; CD50-86.1%; CD45RA-44.2%; CD5-71.5%; CD7-75.3%; CD71-0.9%; CD95-46.4%; CD4/CD8-2.15; IgG-180-Ог/л;IgA-280.0zk; 1ёМ-96.0г/л; Проведено следующее лечение: ЭФХТ 4 сеанса (через день), гемодез по 200.0 мл внутривенно капелъно через день №4; сернокислую магнезию внутривенно 25%-10.0, на курс 10 инъекций; эссенциале внутривенно по 5.0 мл на 5 мл аутокрови ежедневно, диазолин 1тхЗр/д; на курс 10 инъекций, наружно - 2% салициловая мазь, мази с глюкокортикоидами (целестодерм). Осложнений и побочных эффектов на фоне проводимой терапии не было.

На четвертый день после последнего сеанса индекс PASI был равен 2,8 баллов. В сроки 18-21 день произошло полное разрешение высыпаний.

При иммунологическом исследовании периферической крови после курса ЭФ: CD3 73.5%; CD4-46.2%; CD8-25.6%; CD20-5.2%; HLA-DR-11.3%; CD38-21.4%; CD25 0.4%; CD16-5.8%; CDllb-9.0%; CD50-97.1%; CD45RA-40.2%; CD5-80.3%; CD7 76.7%; CD71-1.4%; CD95-71.0%; CD4/CD8-2.67; IgG-1450.0z/n; IgA-ІЗОО.Ог/л; 1ёМ-115.0г/л; Таким образом, у больного, страдающего распостраненным вульгарным псориазом, резистентного к стандартной терапии, болезнь у которого носит семейный характер, иммунный статус которого характеризовался относительно низким количеством Т-лимфоцитов, дисбалансом их субпопуляций (относительно высоким содержанием Т-хелперов и значительно сниженным Т-супрессоров), при этом количество активированных лимфоцитов уменьшено вдвое, а содержание в сыворотке крови количества иммуноглобулинов классоа G, А, Мувеличено, под влиянием комплексной терапии, включающей ЭФХТ, удалось в течение 2-х недель добиться выраженного клинического улучшения (уменьшение индекса PASI более чем на 75%), которое сопровождалось нормализацией иммунного статуса (снижение количества хелперов, увеличение количества супрессоров и активированных лимфоцитов, нормализация содержания иммуноглобулинов всех классов). При осмотре через 1 год обострения не было.

У всех 7(100%) больных с псориатической эритродермией после 2-3 сеансов нормализовалось общее состояние, значительно уменьшалось шелушение на поверхности очагов поражения (на 1-2 балла); после 3-4 сеансов наступило выраженное побледнение кожи (на 1-2 балла); через 6-7 дней после окончания курса - значительное уменьшение инфильтрации (на 2 балла). На 25-29 день после проводимой терапии на месте бывших генерализованных очагов поражения осталась легкая инфильтрация и незначительное шелушение (на 1-2 балла), что свидетельствовало о выраженном регрессе патологического процесса.

Похожие диссертации на Экстракорпоральная фотохимиотерапия в комплексной терапии псориаза [Электронный ресурс]

Коррекция пролиферации кератиноцитов с использованием липосом и ее клинико-лабораторная оценка как направление в наружной терапии псориазаГрашин, Роман Арикович

Особенности клиники, течения и терапии псориаза у мужчинАветикян Софья Суреновна

Клинико-эпидемиологический мониторинг и оптимизация терапии псориаза (по материалам Владимирской области)Яковенко, Григорий Тимофеевич

Совершенствование терапии псориаза у детей на фоне нарушения метаболизма липидов и углеродовИсматуллоева Саврина Саъдуллоевна

Коррекция пролиферации кератиноцитов с использованием липосом и её клинико-лабораторная оценка как направление в наружной терапии псориазаГрашин Роман Арикович

Фармакоэкономический анализ терапии псориаза с разработкой рекомендаций для формуляра леченияЗанозина Мария Юрьевна

Совершенствование терапии псориаза с учетом изменений иммунитета при различных сезонных вариантах теченияСтрига, Лариса Владимировна

Обоснование применения высокоинтенсивного импульсного лазерного излучения в терапии псориазаКубылинский, Александр Александрович

Оптимизация терапии псориаза с учетом изменений липидной пленки кожи в оклогодовом ритмеСолятова Валерия Михайловна

АВТОРЕФ...Клиническое течение и терапия псориаза в сочетании с хроническими вирусными гепатитамиСудакова Ольга Геннадьевна