Введение к работе
Актуальность темы. Повышение жизнеспособности миокарда и головного мозга в условиях патологии является одной из паиболее актуальных задач современной медицины.
Наиболее универсальными механизмами повреждения, лежащими в основе клинических проявлений самых грозных заболеваний жизненно важных органов, являются гипоксия (острая и хроническая) и дистрофия.
Для прояснения механизмов адаптации к гипоксии и дистрофии крайне актуальным является исследование биохимических процессов, происходящих в клетке, и изучение возможностей влияния на них различных лекарственных средств. Современные достижения в области исследования сущности обменных реакций на молекулярном уровне и возможностей их коррекции в условиях патологии определяют все нарастающий лнтерес к практическому использованию средств — регуляторов метаболизма. На современном этапе все больше исследований как клиницистов, так и патобиохимиков эволюционирует в сторону признания необходимости развития теоретических основ и прикладных аспектов метаболической. терапии, поэтому современная медицина вступает на новый, принципиально важный этап своего развития - период систематического исследования возможностей применения средств метаболической коррекции.
Особое место в этих исследованиях в последнее время занимают работы, посвященные направленной регуляции внутриклеточного уровня свободных жирных кислот, в частности, ингибиторам (3-окпсленпя.
Углубленное изучение эффектов представителя данной группы лекарственных средств - милдроната при гипоксии и катехоламиповой мпокардиодист-рофии является весьма актуальным, поскольку до сих пор остается неясным вопрос о первичных механизмах протективного действия препарата.
При этом, в частности, необходимость изучения роли лизосо.мальных ферментов п процессов перекпсного окисления лппидов в механизме действия милдроната определяется современными представлениями об их резко повреждающем действии на клетки миокарда и головного мозга в условиях патологии.
Целью исследования явилось изучение динамики активности лизосо-мальных ферментов, ферментов пентозофосфатного цикла и показателей актив-постп перекпсного окисления в связи с назначением милдроната на фоне острой и хронической гипоксической гипоксии и изадриновой миокардподпстро-фии.
Задачи исследования:
-
Исследовать динамику ряда параметров катаболической активности миокарда и головного мозга при назначении милдроната: веседимептируемую, седиментируемую, общую активность и коэффициент лабильности кислой фосфатази, р-галактозпдазы и катепсина D.
-
Исследовать динамику скорости спонтанного и ппдуцпрованпого ПОЛ; неферментного и ферментного типов перекпсного окисления лппидов в миокарде и головном мозге при пазначении милдроната: образование малонового диальдешда, аскорбат-зависимого ПОЛ и НАДФ-зависпмого ПОЛ.
-
Исследовать динамику показателей активности ключевых ферментов пентозофосфатного цикла в миокарде и головном мозге при назначении милдроната: активность 6-фосфо-глюконат-дегидрогеназы и глюкозо-6-фосфат-дегидрогеназы.
Научная новизна исследопаиия. В работе впервые дана характеристика динамики функциональной активности лизосомальиого аппарата миокарда и головного мозга при назначении милдроната в условиях действия на организм
2 высотной барокамерной гипоксии и при изадриновой миокардиодистрофі При этом установлено протективное влияние милдроната па мембранный ли; сомальный аппарат, проявившееся в снижении коэффициента лабильности ограничении неседиментнруемой активности кислых гидролаз.
Уточнено влияние высотной гапоксической гипоксии на динамику акті ности лизосомальных ферментов миокарда.
Выявлена способность милдроната ограничивать скорость индуцирован] го, неферментного и ферментного типов перекисного окисления липидов, * может быть использовано для повышения жизнеспособности и ограничев процесса повреждения миокарда и головного мозга.
Впервые проведено исследование влияния милдроната на пентозофосф ный путь прямого окисления углеводов в условиях дефицита кислорода и ка холаминового повреждения миокарда. При этом установлена способность ми. ропата повышать активность ключевых ферментов пентозного цикла у инта ных крыс и ограничивать снижение активности этих ферментов в услові экспериментальной патологии.
Практическая значимость. Полученные результаты дают представлени характере и направленности влияния ингибитора р-окисления милдроната сдвиги активности лизосомальных ферментов миокарда и головного мозга т воздействии острой гапоксической гипоксии, адаптации организма к преры стому действию интенсивной высотной гипоксии, изадриновой миокардиоди рофии и о связи этих сдвигов с изменениями углеводного и липидного обм-в данных условиях.
Работа углубляет существующие представления о механизмах измепеї метаболической активности жизненно важных органов в процессе адаптації] дефициту кислорода и катехоламиновому повреждению. В целях коррекг биохимических изменений при гипоксическом и катехоламиповом повреж нии предлагается использовать милдроиат, имея в виду выявленную спос ность препарата ограничивать процесс тканевого повреждения за счет ста лизирующего влияния на лизосомальный аппарат клеток.
Результаты исследования внедрены в учебный процесс и использую при чтении лекций и проведении практических занятий по биохимии и тобпохимии, фармакологии и фармакотерапии на кафедрах биологичсско) биоорганпческой химии с курсом клинической лабораторпой диагностик] фармакологии с курсом фармакотерапии ФПДО Рязанского государствен го медицинского университета имени академика И.П.Павлова.
Апробация работы. Основные результаты диссертационной работы ли представлены на IV Российском национальном конгрессе «Человек и карство» (1997) и на межкафедральнон научной конференции РязГМУ и ни академика И.П.Павлова (1998).
Публикации. По теме диссертации опубликовано 3 печатных работы
Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 178 ст ницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, о сания материалов и методов исследования, изложения результатов собсті ных исследований и их обсуждения, выводов и библиографического указ: ля, включающего 137 источников отечественной и 41 источник нностран литературы. Диссертация иллюстрирована 32 таблицами и 17 рисунками. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
