Содержание к диссертации
Введение
1. Обзор литературы 12
1.1. Проблема количественных соотношений «структура - свойство» 12
1.1.1. Методы компьютерного моделирования, используемые при решении проблемы «структура-свойство» 13
1.1.2. Математические методы, применяемые при количественном моделировании проблемы «структура — свойство» 18
1.1.3 Применение нейронных вычислительных сетей при построении моделей «структура - свойство» 19
1.2. Дескрипторы, используемые при построении моделей "структура — свойство" 23
1.3. Роль QSRR в решении проблемы QSPR 31
1.3.1. Использование структурных параметров в количественных соотношениях «структура - удерживание» 36
1.3.2. Использование тополого-графового подхода при построении корреляций «структура - свойство» и «структура — удерживание»...38
1.4. Проблема QSAR как частный случай QSPR 41
1.4.1. Использование хроматографических методов для изучения зависимости "структура - биологическая активность" 43
1.5. ВЭЖХ карбо- и гетероциклических соединений 46
1.5.1. Влияние молекулярной структуры производных адамантана на их удерживание на полярной фазе 46
1.5.2. Влияние молекулярной структуры производных адамантана на их удерживание на неполярной фазе 48
1.5.3. ВЭЖХ производных адамантана на углеродных адсорбентах 50
1.5.4. ВЭЖХ азотсодержащих гетероциклов 53
2. Объекты и методы исследования 55
2.1. Объекты исследования 55
2.1.1. Особенности электронного строения и физико-химические свойства адамантана и его производных 57
2.1.2. Особенности структуры и физико-химические свойства азотсодержащих гетероциклов 62
2.2. Методы исследования 67
2.2.1. Условия ВЭЖХ - исследования 67
2.2.2. Методика ТСХ анализа 69
2.3. Методы расчета 70
2.3.1. Методика расчета топологических индексов 70
2.3.2. Квантовохимические расчеты с помощью комплекса программ HyperChem 71
2.3.3. Расчет вероятности проявления биологической активности исследуемых веществ 72
2.3.4. Математическая обработка результатов 74
3. Жидкостная хроматография некоторых карбо- и гетероциклических соединений 75
3.1. Жидкостная хроматография производных адамантана 76
3.1.1. Обращенно-фазовая ВЭЖХ производных адамантана 77
3.1.1.1.Закономерности изменения характеристик удерживания 77
3.1.1.2. Закономерности изменения термодинамических характеристик сорбции 87
3.1.2. Исследование хроматографического поведения адамантана и его производных в условиях нормально-фазового варианта ВЭЖХ 92
3.1.3. Исследование хроматографического поведения адамантана и его производных на поверхности пористого графитированного угля Hypercarb 96
3.2.1. Жидкостная хроматография некоторых производных азотсодержащих гетероциклов 108
3.2.2. ТСХ некоторых азолов 114
4. Компьютерная система прогнозирования «структура - свойство» 117
4.1. Разработка стратегии компьютерного прогнозирования физико-химических свойств на базе системного подхода 118
4.1.1. Описание компьютерной системы 119
4.2. Корреляционный анализ связи «структура - свойство» исследованных производных адамантана 134
4.2.1. Корреляции «структура - удерживание» для производных адамантана 134
4.2.2. Корреляции с топологическими индексами 136
4.2.3. Корреляции типа "удерживание — биологическая активность" 147
4.3. Корреляция «структура-свойство» для производных азотсодержащих гетероциклов 152
4.3.1. Топологическое исследование производных азотсодержащих гетероциклов 152
4.3.2. Анализ связи «структура-свойство» исследованных азотсодержащих гетероциклов 155
4.4. Корреляции в ГЖХ 162
4.4.1. Исследование количественных соотношений «структура свойство» в компьютерной системе прогнозирования для различных классов органических соединений 162
Выводы 173
Список литературы 175
Приложение 200
- Применение нейронных вычислительных сетей при построении моделей «структура - свойство»
- Особенности структуры и физико-химические свойства азотсодержащих гетероциклов
- Закономерности изменения термодинамических характеристик сорбции
- Корреляции с топологическими индексами
Введение к работе
Актуальность работы. Проблема установления взаимосвязи между структурой соединений и проявляемыми ими свойствами до настоящего времени остается одной из наиболее актуальных. Для ее решения используются разнообразные подходы и методы, базирующиеся на применении параметров электронной структуры, гидрофобных свойств, квантовохимических, топологических и других физико-химических характеристик органических соединений, с одной стороны, и на использовании различных компьютерных программ и методов компьютерного моделирования, с другой.
Одним из оптимальных методов установления взаимосвязи структуры и свойств исследуемых соединений является хроматография, поскольку хромато графические характеристики сравнительно легко определяются экспериментально и хорошо коррелируют со многими физико-химическими и структурными параметрами. Поэтому одним из вариантов широко обсуждаемой в настоящее время проблемы «Количественные соотношения структура - свойство» (КССС), или Quantitative Structure-Properties Relationships (QSPR) является проблема «Количественные соотношения структура - удерживание» (Quantitative Structure-Retention Relationships -QSRR).
Широкое применение компьютерных технологий при осуществлении хроматографических исследований для решения проблемы QSRR предполагает использование системного подхода, сущность которого заключается в применении разнообразной информации о строении и свойствах веществ на основе унифицированных средств физико-химических измерений. Такой подход может быть реализован на базе разрабатываемой компьютерной системы прогнозирования, структура которой определяется поставленными перед исследователем задачами.
Формирование компьютерной системы осуществляется путем отработки функционирования отдельных ее блоков и модулей, базирующихся на использовании новейших достижений в методах математического моделирования и компьютерных технологий. Важной структурной единицей разрабатываемой системы является компьютерно-хроматографическая система, предполагающая комплексную обработку информации, получаемой экспериментально и хранящейся в банках данных.
Одна из ключевых ролей в разрабатываемой системе отведена жидкостной хроматографии, являющейся надежным инструментом при исследовании строения соединений, изучении межмолекулярных взаимодействий, анализе сложных смесей веществ различного происхождения, моделировании биохроматографических процессов. Изучение физико-химических закономерностей удерживания биологически активных веществ (БАВ) в ВЭЖХ весьма актуально для понимания механизма их физиологического действия.
Отработка функционирования компьютерной системы должна осуществляться с использованием веществ различной химической природы.
Интересными объектами исследования с этой точки зрения являются производные карбо- и гетероциклических соединений, нашедших широкое практическое применение в биомедицинской практике, тонком органическом синтезе, сельском хозяйстве и промышленности.
Целью работы явилась разработка физико-химических основ компьютерного прогнозирования связи «структура-свойство» и практическая реализация разработанной концепции для установления взаимосвязи между структурой и свойствами молекул органических веществ на примере некоторых производных адамантана и азотсодержащих гетероциклов.
В соответствии с поставленной целью определены основные задачи диссертации:
Разработка алгоритма функционирования компьютерной системы прогнозирования хроматографических и физико-химических характеристик органических соединений. Развитие компьютерно-
7 хромато графической системы как одного из модулей системы прогнозирования.
Применение варианта жидкостной хроматографии для установления количественных соотношений «структура — свойство». Исследование влияния электронного строения и топологии молекул органических соединений различного строения на физико-химические свойства и хроматографическое удерживание в условиях ВЭЖХ на примере некоторых производных адамантана и азотсодержащих гетероциклов.
Исследование корреляций между структурными, физико-химическими и хроматографическими характеристиками производных адамантана, азотсодержащих гетероциклов и оценка их прогностической способности с целью использования в компьютерной системе.
Разработка методик идентификации компонентов сложных смесей в условиях ВЭЖХ с применением компыотерно-хроматографической системы.
Научная новизна работы определяется совокупностью полученных в работе новых результатов.
Предложен алгоритм компьютерной системы прогнозирования физико-химических свойств органических соединений. Развита модель компыотерно-хроматографической системы, одним из практических применений которой является идентификация компонентов сложных смесей.
Исследовано хроматографическое поведение некоторых производных адамантана и азотсодержащих гетероциклов в условиях ЖХ. Получены хроматографические и термодинамические характеристики сорбции исследованных соединений в условиях ВЭЖХ, показано влияние структуры и их электронного строения на межмолекулярные взаимодействия в системе «сорбат - сорбент» и «сорбат - элюент». Определены оптимальные условия их разделения в сложных смесях.
3. Рассчитаны топологические характеристики (индексы связанности шести порядков и индексы Винера) некоторых производных адамантана и азотсодержащих гетероциклов. Получены соотношения, связывающие топологические индексы с величинами удерживания и другими физико-химическими характеристиками этих соединений. Исследованы их возможности для расчета соответствующих величин.
4. Показаны возможности разработанной компьютерной системы прогнозирования количественных соотношений «структура - свойство» и «структура — активность» на примере исследованных соединений с использованием полученных расчетных и экспериментальных данных.
Практическая значимость определяется совокупностью экспериментальных данных о хроматографическом удерживании и термодинамических характеристиках сорбции производных адамантана и азотсодержащих гетероциклов в различных вариантах ВЭЖХ. Предложенные в работе архитектура компьютерной системы и алгоритм прогнозирования физико-химических характеристик и величин удерживания позволили расширить возможности компьютерно-хроматографической системы в прогнозировании хроматографического удерживания и идентификации органических соединений в условиях ВЭЖХ. Созданы базы данных, включающие структурные, физико-химические и хроматографические характеристики органических веществ различной природы.
На защиту выносятся:
Результаты исследования физико-химических закономерностей хроматографического удерживания некоторых производных адамантана и азотсодержащих гетероциклов в условиях ВЭЖХ. Анализ влияния природы и состава подвижной фазы на хроматографическое удерживание исследованных соединений в системе «сорбат - сорбент - элюент».
Экспериментально определенные термодинамические характеристики хроматографического удерживания некоторых производных адамантана и азотсодержащих гетероциклов в условиях ВЭЖХ.
3. Корреляционные зависимости между физико-химическими характеристиками хроматографического удерживания некоторых производных адамантана и азотсодержащих гетероциклов и их физико-химическими и структурными параметрами. Уравнения, описывающие эти зависимости.
4. Алгоритм работы и компьютерная система прогнозирования физико- химических и хроматографических свойств органических веществ, в том числе биологически активных.
Публикации. По теме диссертации опубликовано 27 печатных работ, в том числе 9 статей и тезисы 18 докладов.
Апробация работы. Материалы диссертационной работы докладывались на Международной научной конференции "Органический синтез и комбинаторная химия" (Москва, 1999 г.); Всероссийском симпозиуме по химии поверхности, адсорбции и хроматографии (Москва, 1999 г.); Всероссийской научной конференции "Химический анализ веществ и материалов" (Москва, 2000 г.); IX Международной конференции по теоретическим вопросам адсорбции и хроматографии "Современное состояние и развитие теории адсорбции" (Москва, 2001 г.); VIII Всероссийском симпозиуме по молекулярной жидкостной хроматографии и капиллярному электрофорезу (Москва, 2001г.); IX Международной научной конференции «Химия и технология каркасных соединений» (Волгоград, 2001 г.); Всероссийском симпозиуме "Современные проблемы хроматографии" (Москва, 2002 г.); XII Всероссийской конференции по газовой хроматографии (Самара, 2002); Третьем международном симпозиуме "100 лет хроматографии" (Москва, 2003); V Всероссийской конференции по анализу объектов окружающей среды «Экоаналитика-2003» (Санкт-Петербург, 2003 г.); XVII -Менделеевском съезде по общей и прикладной химии (Казань, 2003 г.).
Авторский вклад. Все результаты, изложенные в диссертации получены автором лично, либо при его непосредственном участии.
10 Структура и краткое содержание диссертации. Диссертация состоит из введения, 4 глав, заключения, списка цитируемой литературы из 253 наименований и приложения. Работа изложена на 199 страницах текста и содержит 39 таблиц, 31 рисунок. Общий объем работы 227 страниц.
Работа выполнялась при финансовой поддержке Федеральной целевой программы «Интеграция» (проект № ИО 588).
Во введении обосновывается актуальность исследования, сформулированы цель и задачи, отражены научная новизна и практическая значимость работы, перечислены положения, выносимые на защиту.
В первой главе рассматриваются вопросы, связанные с компьютерным решением проблемы «структура - свойство». Приводится сравнительный анализ предложенных в литературе программных средств, компьютерных систем прогнозирования и математических моделей решения этой проблемы. Показана необходимость применения предложенного в литературе системного подхода к созданию компьютерных систем прогнозирования и установлению взаимосвязи между структурой и физико-химическими свойствами органических соединений. Описаны применяемые для установления соответствующих корреляций различные типы дескрипторов. Показана роль хроматографических методов и, в частности, жидкостной хроматографии в решении указанных проблем. Рассмотрено использование модели QSRR в прогнозировании физико-химических и биологических свойств органических соединений. Проанализированы литературные данные по удерживанию производных адамантана и азотсодержащих гетероциклов в условиях ВЭЖХ.
Во второй главе охарактеризованы объекты исследования, описаны методики проведения анализа в условиях ВЭЖХ, методики расчетов.
В третьей главе приводятся результаты исследования в условиях НФ и ОФ вариантов ВЭЖХ. Представлены характеристики удерживания некоторых производных адамантана и азотсодержащих гетероциклов. Теоретически обоснованы различия в хроматографическом удерживании исследованных соединений, обусловленные электронными и стерическими факторами. Охарактеризованы полученные экспериментально значения термодинамических характеристик сорбции исследованных соединений.
Четвертая глава посвящена разработке алгоритма функционирования компьютерной системы прогнозирования, приводится ее блок-схема. Обосновывается необходимость системного подхода для реализации компьютерной системы. Представлена структура компьютерно-хроматографической системы.
Показаны возможности компьютерной системы прогнозирования при практической реализации разработанных принципов. Представлены модели прогнозирования хроматографических характеристик, биологической активности, а также методики идентификации компонентов сложных смесей биологически активных веществ и методики анализа лекарственных препаратов на примере некоторых производных адамантана и азотсодержащих гетероциклов.
В заключении сформулированы основные результаты работы.
Применение нейронных вычислительных сетей при построении моделей «структура - свойство»
В настоящее время в вычислительной математике и связанных с ней научных и технических дисциплинах происходят принципиальные изменения в понимании основ организации вычислительного процесса и подходов к решению прикладных задач, что вызвано значительным ростом интереса к теории и практике использования искусственных нейронных сетей (ИНС), стимулируемых поиском создания математических основ искусственного интеллекта. Это уже привело к появлению новых научных дисциплин, таких, как нейроинформатика, нейрокомпьютинг и нейроматематика [24,25,26].
Актуальность исследований в этом направлении подтверждается массой различных применений нейронных сетей. Это автоматизация процессов распознавания образов, адаптивное управление, аппроксимация функционалов, прогнозирование, создание экспертных систем, организация ассоциативной памяти [5,6,27].
К перспективным направлениям следует отнести использование ИНС как альтернативы линейному регрессионному анализу при изучении количественных соотношений «структура- свойство» на примере прогнозирования физико-химических характеристик химических соединений [28,29].
В основе работы ИНС лежит использование алгоритмов, получаемых при помощи обучения на примерах. Эти алгоритмы кодируются в ИНС в виде значений весов синапсов. Основу каждой НС составляют относительно простые, в большинстве случаев - однотипные, элементы (ячейки), имитирующие работу нейронов мозга. Каждый нейрон обладает группой синапсов - однонаправленных входных связей, соединенных с выходами других нейронов, а также имеет аксон - выходную связь данного нейрона, с которой сигнал (возбуждения или торможения) поступает на синапсы следующих нейронов [5,6].
Выбор структуры ИНС осуществляется в соответствии с особенностями и сложностью задачи. Для решения некоторых отдельных типов задач уже существуют оптимальные на сегодняшний день конфигурации, описанные, например, авторами [6,30,31]. Обучение сети, как правило, проводится на основе баз данных, содержащих примеры, и при постановке соответствия конечной цели обучения (рис.1). Обучение нейронной сети заключается в нахождении таких значений весов синапсов и порогов активации нейронов, чтобы по предъявлению на ее вход сигналов, описывающих химическую структуру, на ее выходе формировались сигналы, соответствующие прогнозируемым значениям свойств этого соединения [30].
Очевидно, что качество обучения сети напрямую зависит от количества примеров в обучающей выборке, а также от того, насколько полно эти примеры описывают данную задачу [30]. Одним из достоинств нейронных сетей является ее совместимость с различными системами обработки электронных таблиц, например, Excel [27].
Обученная ИНС способна решать задачу аппроксимации нелинейной функции произвольного вида от многих переменных и, как частный случай этого, задачу отнесения образов к одному из классов, а также задачу категоризации данных и определения их внутренней структуры. ИНС разного строения по-разному ориентированы на решение этих задач.
ИНС находят все более широкое применение при разработке новых химических соединений и материалов с заранее заданными свойствами, а также при создании новых лекарственных препаратов.
В последние годы для прогнозирования биологической активности химических соединений и создания новых лекарственных препаратов все более широко применяются подходы, основанные на свойствах самоорганизующейся сети Кохонена. При этом оказывается, что молекулы совершенно разного строения, но действующие на одну и ту же биологическую мишень (например, рецептор и фермент), дают сходное отображение, что позволяет предсказывать биологическую активность молекул на качественном уровне [32,33]. Другой, не менее перспективный подход включает задание критерия «близости» химических структур и использование этого критерия для отображения либо больших баз потенциально возможных биологически активных соединений, либо специально сконструированных комбинаторных библиотек химических соединений («первая база») на узлы двумерной решетки при помощи сетей Кохонена высокого разрешения [34,35].
К сожалению, в настоящее время ещё на достаточно низком уровне развития находятся формальные методы оценки структурной близости соединений, что значительно сдерживает имеющийся мощный математический аппарат для решения конкретных химических задач. Очевидно, что поиск и создание удобных и унифицированных методов математической кодировки химических структур позволит дополнить недостающее звено в логике построения математических моделей «структура-свойство».
Особенности структуры и физико-химические свойства азотсодержащих гетероциклов
Биологическая активность адамаитаиа и его производных. В настоящее время широко исследована физиологическая активность производных адамантана; некоторые из них используются в качестве лекарственных препаратов. Изучению фармакологических свойств производных адамантана посвящен ряд публикаций [192, 193]. Активность соединений адамантана вызвана ярко выраженной липофильной природой компактного каркасного углеводородного фрагмента, а также, вероятно, абиогенным происхождением большинства этих соединений.
Липофильность адамантанового ядра определяет возможность непосредственного взаимодействия молекул его производных с биологическими мембранами, содержащими липидный слой, а также с гидрофобными фрагментами белков, в том числе входящими в структуру рецепторных образований [194]. Многие виды биологической активности (противовирусная, иммунотропная и др.) связаны со способностью веществ проникать через клеточные мембраны. Введение в молекулу органического соединения органического радикала облегчает транспорт веществ через биологические мембраны и усиливает их взаимодействие с гидрофобными образованиями рецепторных молекул [195].
У ряда производных адамантана была обнаружена противовирусная активность. Так, гидрохлорид 1 -аминоадамантана (фирменные названия — мидантан, амаитадип, симметрел) активно предохраняет от респираторного заболевания, вызванного вирусом типа А2. Симметрел эффективен против вируса саркомы Рауса, поражающего птиц, и вируса лейкоза цыплят[194].
Другим эффективным противовирусным препаратом является гидрохлорид І-(І-адамантил) этиламина (ремантадин) [196]. Его противовирусная активность характеризуется более широким по сравнению с симметрелом спектром противовирусного действия, меньшей токсичностью и более выраженным терапевтическим эффектом [193, 196]. Помимо ремантадина и мидантана для лечения вирусных заболеваний в клинической практике используются также адапромин (а-этил-1-адамантил-этиламинагидрохлорид) и глудантан [197].
Диазолы, триазолы и их производные различного строения представляют собой весьма важный класс органических соединений, характеризующихся широким спектром биологической активности. На их основе создано большое количество лекарственных препаратов, обладающих адреноблокирующим, противомикробным и другими видами фармакологического действия.
Весьма интересными объектами с этой точки зрения являются также имидазолиды сульфокислот, многие из которых обладают противовирусной, противотуберкулезной, противогрибковой и другими видами активности [198].
Данные соединения широко используются в качестве моделей при решении проблемы установления количественных соотношений "структура -свойство" и "структура - активность" [199].
Общие свойства азолов. Эти соединения можно формально считать производными пиррола (или индола), в котором один или несколько аннулярных атомов углерода замещены атомами азота. Типичными представителями данного класса соединений являются имидазол, 1,2,3-триазол, 1,2,4-триазол, индазол, бензимидазол, бензотриазол.
Согласно рентгеноструктурным данным, молекула имидазола плоская и ароматична, так как имеет шесть л-электронов — по одному от каждого углерода. «У пиридинового» азота остается неподеленная электронная пара, с чем и связаны его основные и нуклеофильные свойства. Сходная ситуация существует и в бензимидазоле, где можно предположить два перекрывающихся секстета. Об ароматичности этих соединений можно судить по виду их спектров ПМР, где все сигналы протонов расположены в области слабых полей [169].
Представить имидазольное кольцо можно мезомерной структурой (а) или набором резонансных формул (б) (рис.4).
Триазольные кольца, как и в случае имидазола или пиразола, представляют собой планарную бл-электронную ароматическую систему с некоторыми искажениями из-за присутствиия аннулярных атомов азота. Двум возможным комбинациям трех атомов азота и двух углеродных атомов соответствуют 1,2,3-и 1,2,4-триазолы. В неполярных растворителях имидазол и пиразол, как правило, ассоциированы за счет образования водородных связей [169].
Закономерности изменения термодинамических характеристик сорбции
В таблице 8 представлены данные по ТХС исследованных в работе соединений. В таблице 9 приведены основные ТХС изомерных адамантанолов, полученные на одном адсорбенте с различным составом ПФ. Как следует из полученных данных, для всех рассмотренных систем элюеитов 1-адамантанол удерживается значительно слабее на привитой октадецильной фазе по сравнению с изомерным 2-адамантанолом и, как следствие этого, характеризуется меньшими величинами ТХС.
Поскольку основной вклад в удерживание этих соединений в описанных выше условиях вносит образование водородной связи с компонентами ПФ, то очевидно, что различия в хроматографическом поведении изомерных адамантанолов обусловлены преимущественно разницей в энергиях образуемых водородных комплексов с полярными молекулами элюента (метанол, ацетонитрил и вода).
Причина наблюдаемой зависимости ТХС от содержания органического компонента в ПФ становится понятной при рассмотрении концентрационной зависимости термодинамических свойств водных растворов неэлектролитов. Так, известно, что чистая вода является высокоструктурированной жидкостью с трехмерным расположением сетки межмолекулярных Н-связей, которая диспергируется на небольшие фрагменты межмолекулярных ассоциатов при добавлении значительного количества органического модификатора. Методом ИК-спектроскопии показано, что в случае метилового спирта по причине образования прочных межмолекулярных связей спирт-вода наблюдается практически полное отсутствие мономерных молекул воды в системе [217]. Это позволяет предположить, что при образовании подобных растворов происходит почти полная замена разорванных Н-связей вода-вода на связи спирт-вода. Авторами [218] также показано, что Н-связь спирт-вода прочнее связи вода-вода. В пользу такого предположения свидетельствует и заметный экзотермический эффект растворения воды в СН3ОН: « -3.4 кДж/моль. Таким образом, система СН3ОН-Н20 характеризуется высокой термодинамической устойчивостью и может быть разрушена лишь добавлением веществ, способных к сильным конкурирующим межмолекулярным взаимодействиям. Как было показано выше, 1-адамантанол, вследствие особенностей электронного строения молекулы в большей степени способен вступать в образование Н-связей с компонентами системы СН3ОН-Н20 по сравнению с 2-адамантанолом. В связи с этим при всех рассмотренных соотношениях спирт-вода 1-изомер элюируется из хроматографической колонки раньше 2-изомера.
При переходе от ОФ к НФ варианту ВЭЖХ наблюдается обращение порядка элюирования, т.е. 2-адамантанол из системы неполярный элюент -полярный сорбент выходит раньше, чем 1-адамантанол [152]. Этот факт, по-видимому, ещё раз подтверждает правильность высказанного предположения о том, что связь О-Н в молекуле 1-изомера более поляризована, а следовательно, способна вступать в образование более прочной Н-связи с компонентами хроматографической системы. Таким образом, изменяя свойства НФ и ПФ, возможно варьировать селективность хроматографического разделения и прогнозировать поведение указанных соединений при использовании различных хроматографических систем.
Из таблицы 9 следует, что значения 5(АН?), соответствующие вкладу СН2-группы в энтальпию сорбции для исследованных алкиладамантанов, оказываются близкими аналогичной величине для других представителей класса углеводородов [153, 212].
При создании систем прогнозирования физико-химических характеристик и величин хроматографического удерживания, в частности, весьма важным представляется изучение влияния температуры на соответствующие параметры.
На рис.13 приведен график зависимости lgk, от обратной температуры для алкиладамантанов. Для данных сорбатов приведенные зависимости имеют практически линейный характер. Известно [91, 216], что для режима ОФ ВЭЖХ характерно проявление компенсационного эффекта, который выражается в линейной зависимости между параметрами АН0 и AS0 и свидетельствует о сходстве физико-химических процессов в рассматриваемом ряду соединений. В случае, когда такое компенсационное поведение наблюдается, семейства графиков Аррениуса для рассматриваемого класса веществ при экстраполяции пересекаются при Т=Р, где (3 - температура компенсации. Из рисунка 13 видно, что для исследованных алкиладамантанов данный эффект имеет место, так как графики зависимостей lgkj от обратной температуры действительно пересекаются при экстраполяции в точке р, значит механизмы сорбции этих веществ одинаковы [91]. В случае исследованных алкиладамантанов на колонке Диасфер -ПО CJ8 значения параметра Р составляет 333С . С повышением температуры колонки все параметры удерживания не только уменьшаться по абсолютной величине, но и сближаться между собой. Общая тенденция заключается в повышении селективности разделения при снижении температуры колонки.
Таким образом, в работе на примере некоторых производных адамантана, содержащих в своем составе различные по способности к межмолекулярным взаимодействиям функциональные группы, показано влияние особенностей геометрического и электронного строения соединений на значения ТХС и механизм удерживания в системе октадецилсиликагель-сильнополярный элюент. Корреляционные зависимости полученных ТХС производных адамантана для ОФ ВЭЖХ с различными физико-химическими характеристиками подробно рассмотрены в главе 4.
Корреляции с топологическими индексами
Особое внимание к исследованию топологических характеристик производных адамантана связано, прежде всего, с возможностью их расчета без использования экспериментальных и каких-либо других дополнительных данных ; кроме того, из литературы известно, что они вполне хорошо коррелируют со многими электронными и физико-химическими параметрами молекул органических соединений.
Молекулярное топологическое связывание в соединениях ряда адамантана определяется особенностями строения каркасного углеводородного фрагмента. Некоторые из рассчитанных индексов Винера и Рандича 0-6 порядков представлены в таблице 18 и таблице 10 Приложения.
Из полученных данных видно, что в ряду адамантана и его метилпроизводных, в молекулах которых отсутствуют четвертичные атомы углерода, с ростом п происходит монотонное уменьшение значений индексов "х по сравнению с соответствующим пА%. Аналогичная зависимость п% от п сохраняется и в случае алкилпроизводных адамантана вне зависимости от положения заместителя. Введение метальных групп в узловые положения адамантанового ядра приводит к росту ИС четных порядков, начиная со второго, причем по мере увеличения числа метальных групп в узловых положениях наблюдается увеличение индексов более высокого порядка. Для 1-метиладамантана наблюдаются "скачки" в значениях индексов второго и четвертого порядков, что не имеет места при наличии только одного четвертичного атома углерода в молекуле в ряду моноциклических соединений. При дополнительном введении в молекулы 1-метиладамантана, 1,3-диметиладамантана и т.д. метильной группы в мостиковое положение "скачка" в значениях ИС четвертого порядка уже не наблюдается. Однако при переходе от 1-метиладамантана к 1-метил-2-этиладамантану рост ТИ четвертого порядка сохраняется, как и для 1-метил-3-этил адамантана.
Возрастание значений ТИ Рандича относительно соответствующих значений ТИ предыдущего порядка, по-видимому, связано с особенностями структуры каркасного фрагмента и распределением электронной плотности в ней. Формально возрастание значений ТИ с повышением их порядка может свидетельствовать о том, что между атомами, образующими рассматриваемую связность, реализуется дополнительное взаимодействие, приводящее к дополнительному связыванию в молекуле. Как следует из таблицы 18, дискриминирующая способность W по отношению к группам структурных аналогов, например метилпроизводных адамантана, достаточно высока.
Дискриминирующая способность W к отдельным группам аналогов оказывается различной и определяется типом замещения в каркасе - природой, количеством и положением заместителей. Так, индекс Винера различает группы, содержащие структурные аналоги, образованные посредством увеличения числа метильных радикалов в молекуле или удлинением алкильной цепи заместителя. Кроме того, индекс Винера способен различать такие изомеры, как 1,3,5-триметил-, 1-пропиладамантаны, для которых значения W составляют 192, 214 ед.индекса соответственно. С увеличением молекулярной массы соединений различия в значениях индексов Винера возрастают. В меньшей степени индекс Винера различает аналоги - изомеры положения (например, 1- и 2- производные).
Инкременты СН3- и СНг-групп в индексы молекулярной связности Рандича 0-6 порядков для полициклических углеводородов представлены с таблице 11 Приложения.
В ряду метилпроизводных адамантана введение однотипного заместителя вносит примерно одинаковый вклад в величину %, причем, как видно из данных таблицы 11 Приложения, для всех рассмотренных в работе структурных аналогов инкремент метильной группы, связанной с узловым атомом углерода, оказывается выше инкремента этой же группы, связанной с мостиковым атомом углерода, т.е. АХсн-і А0Хсн-2. Примечательно, что А Хсн-і является величиной постоянной (0.9234) в ряду всех рассмотренных в работе адамантанов, как и значение Л Хсн-2 (0.8705) в ряду перечисленных алкиладамантанов. Вклад СНг-звена в индекс % для всех рассмотренных структурных аналогов является величиной постоянной (0.7071), независимо от положения боковой цепи. Рассмотрим, в частности, ряд адамантан — -метиладамантан — 1,2-диметиладамантан— 1,2,3-триметиладамантан. Величина индекса х для адамантана составляет 6.5500. Значения инкрементов Д Хсн-і и А Хсн-2 равны 0.9234 и 0.8705 соответственно; таким образом, с учетом аддитивного характера этих величин получаем значения % для последующих членов ряда. Рассчитанные таким образом ИС нулевого порядка практически совпадают со значениями индексов, полученных путем расчета ТИ Рандича х традиционным способом (примеры расчета представлены в таблице 19). Из приведенного анализа значений инкрементов СНз- и СН2-групп ИМС более высоких порядков видно, что для прогноза индексов Рандича возможно применение структурно-аддитивной модели.
