Введение к работе
Фосфорорганические соединения (ФОС) широко применяются в сельском хозяйстве в качестве инсектицидов, акарицидов, фунгицидов, гербицидов, дефолиантов, десикантов, ротентицидов. Кроме того, к ФОС относятся и боевые отравляющие вещества из группы "нервных ядов", имеющиеся на вооружении армий многих стран мира. В последние годы в Российской Федерации больные с острыми отравлениями ФОС составляют 5-10 % от общего числа больных, поступающих в специализированные токсикологические центры (Лужников, 1994). В связи с этим, исследования молекулярных механизмов повреждающего действия ФОС, с одной стороны, а с другой — молекулярных механизмов, компенсирующих повреждающее действие фосфор органических пестицидов, являются актуальными.
В детоксикации различных ксенобиотиков, в том числе и пестицидов, важнейшая роль принадлежит монооксигеназной системе, являющейся 1-й фазой биотрансформации (Тиунов, 1987, 1991). В детальных исследованиях Ю.С. Кагана и сотрудников (Каган и др., 1980, 1988; Каган, 1986) выявлена индукция цитохрома Р450 при отравлении ФОС. На основании вышесказанного авторы использовали индукцию цитохрома Р«о как один из новых принципов терапии отравления ФОС. Авторы исследовали индекс терапевтической эффективности фенобарбитала, классическою индуктора моно-оксигеназ, при интоксикации крыс различными фосфорорганическими пестицидами в дозе ЛД50 (валотон, этафос, хлорофос и др.) и показали существенное снижение токсичности всех исследованных ФОС.
С другой стороны, было показано (Образцов и др., 1993, 1994; Михайлов и др., 1993), что различные фторуглероды, растворяясь в гидрофобной области микросомальных мембран, образуют комплекс с ключевым ферментом монооксигеназной системы — цитохромом Р450 . Авторы предполагают, что именно факт образования комплекса цитохрома Р450 с перфторорганиче-скими соединениями (ПФОС) может быть молекулярной основой разнообразных изменений, происходящих в организме после введения перфториро-ванных углеродов. В печени начинается усиленный синтез цитохрома Р450 ,
общее содержание которого увеличивается в 3-4 раза. Один из представит лей ПФОС — перфторап — аналогично другим индукторам фенобарбитал вого типа — способен индуцировать не только ферменты монооксигеназні системы печени, но и П-й фазы биотрансформации ксенобиотиков: микрос малъных УДФ-глюкуронилтрансферазы и глутатион-8-трансфера: (Михайлов и др., 1993).
В комплексной терапии отравлений фосфорорганическими соедоп ыиями применяют переливание донорской крови или частичное кровезам щение (Лудевич, Лос, 1983; Лужников, 1994).
Все вышеописанное позволило использовать перфторан в терапии оі рого отравления одним из представителей фосфорорганических пестицид — метафосом.
Выяснить возможность применения перфторана для коррекции биох мических изменений в эритроцитах при остром отравлении метафосом.
1. Исследование интенсивности внутрисосудистого гемолиза, кисле
ной резистентности эритроцитов и активности глюкозо-6-Ф-дсгидрогсназь
плазме крови при остром отравлении мегафосом как интегральных пока:
телей стойкости эритроцитов.
-
Определение молекул средней массы — высокоактивных соединсга накапливающихся в условиях интоксикации, при пероральном введении ъ тафоса.
-
Выявление особенностей активности Na, К-ЛТФазы эритроцитоЕ их мембран при остром отравлении метафосом.
-
Исследование содержания АТФ и 2,3-дифосфоглицерата — регу; торов газотранспортной функции гемоглобина — при отравлении Mera
-
Обосновать возможность применения перфторана для коррекции ! таболитических изменений, происходящих в эритроцитах при остром отр; лении метафосом.
-
Настоящая работа является исследованием, направленным на сравнительное изучение стабильности мембран эритроцитов при остром отравлении метафосом.
-
Установлено, что при остром отравлении метафосом в дозе ЛД50 снижается кислотная резистентность эритроцитов, повышается уровень вне-эритроцитарного гемоглобина и активность глюкозо-б-Ф-ДГ в плазме крови, что свидетельствует о дестабилизации мембран эритроцитов и мембрано-токсическом эффекте метафоса.
-
Впервые установлено накопление в плазме крови отравленных метафосом собак молекул федней .массы, коррелирующее с тяжесіью состояния животных.
-
Впервые показано, что при остром отравлении метафосом снижение активности Na, К-АТФазы в мембранах эритроцитов выражено в меньшей степени, чем в цельных эритроцитах.
-
Впервые установлено, что введение перфторана снижает тяжесть мембранотоксического эффекта метафоса и повышает выживаемость животных. Корригирующий эффект перфторана на эритроциты проявляется в модификации обменных процессов, наблюдается нормализация уровня АТФ и 2,3-ДФГ, увеличивается активность Na, К-АТФазы и глюкозо-б- Ф-дегидро-геназы, что свидетельствует о восстановлении биохимических процессов, обеспечивающих газотранспортную функцию эритроцитов.
