Введение к работе
Актуальность проблемы. В последите даадцатнлепк XX века синдром грітобріггснпого иммунодефицита человека (СПИД) стал одним самых разрушительных заболевании человечества за всю его исторіоа Несмотря на то, что жизпень-й цикл вирус ішзчуподефіцига человека (ШУ) и его структура детально изучены вопрос о создании эффективных антивирусных препаратов остается открытым. Логичными К5ШЦСПЯМЯ для таких лекарств являются ферменты закодированные в геноме вируса -протявша, обратная трапскиптаза н интеграза. Каждый га них абсолютно необходим для формирования зрелого инфекдиоявого вируса. Ингибиторы протеиназы и обратной транскилгазы уже используются как лекарства против СПИД Однако високая вариабельность генома вируса создает предпосылки для бистрого образования ьгутантных фор* устойчивых к действию лекарственных средств. Было покмано, что интесивная терапия СПИД, с использованием ингибиторов протеиназы и обратной транскрилтазы быстро приводит к образованию усгойчтшых вариантов вируса, которые во всех случаях коррелируют с мутациями в генах, кодирующих соответствующие ферменты В случае антнпротедаазаой терапии также отмечены, мутации полноелка gag/gag-pol в местах расщепления протсивдзон. Для дальнейшего совершенствования терапевтичеепк средств направленных на лечение СПИД необходимо понять механизм возникновения мутантных форм HIV и их отличия от дикого типа вируса. Иятерад: представляет также сравнение между собой различных мутантных форм и возможность оценки их перекрестной устойчивости к действию различных шгибитороа
Ц;;ль работы состояла в сравнительной характеристике 20 различных ьгутантиш форн возникающих, в результате инпибнгорной терапия In vivo и /л v/гла и дикого типа Ш7-1 протскназаі а также в построении эмпирической модели позволяющей оценивать кинетические преимущества различных мутантних форм по отвощеиию друг к другу и к дикому типу HIV-1 протеиназы с щмсутеттш различии ингибиторов.
Научная новшиа а практическая значимость роботи. Кинетически охарактеризованы 20 цутаяпшх форм НГ/-1 протеиназы Определены константы ішпгбировашіл этих иутаотшк форм питью различными ингибиторами (А77003, KNI272, АВТ538, L735,524, Ro31-8959), три последних ингибитора успешно прошли вес стадии клинических испытаний. Введена новая Эмпирическая характери<ліЕса цутантных форм -витальность (КДсл/КоХто^О^а'К'О'вшй таг позволяющая осуществлять предварительную оценку Эффехтишюсгн действия ингибитора па мутанта»; формы HJV-1 протеиназы, а так же дающая возможность предсказывать погащшл&іше цуі&цші при антипротсиназной терагсяі
Аироблцая дебаты. Материалы днзссртацші докладизались ва IV Международном сиыгемиуыи по вопросам щфуакш устойчивости а Сардщшя (Ипивк}, 1995 г, и на IV Скигознуие по вопросам вирусной устойчивости, г. Авватшс (СШАХ 1995 г.
Обіли и структура работы. Диссертация общим объёмом страниц состоит ю сведения, обзора литературы (посвящен ыутантным формам HIV-1 протеиназы и сё ингибиторам), обсуждении результатов, экспериментальной части и выводов. Она содержит 10 таблиц, 29 рисунков и список цитируемой литературы ( ссылок).
