Содержание к диссертации
Введение
1. Синтез некоторых структурных анало гов прекоценов 56
2. Синтез кумаринов, пренилфенолов и их производных - ключевых соединений при получении прекоценов 63
2.1. Новый метод получения 1Н-индан-1,3-(2Н)-дионов - полупродуктов в синтезе кумаринов 63
2.2. Новый метод получения кумаринов и их производных 76
2.3. Синтез пренилфенолов и 2,2-диметил-хроманов.т 84
3. Синтез прекоценов 93
3.1. Синтез прекоценов из кумаринов 93
3.2. Синтез прекоценов из пренилфенолов 94
3.3. Конденсация фенолов с З-метил-3-хлорбут-1-ином 98
3.4. Конденсация фенолов с d,$ -ненасыщенными альдегидами и их ацеталями 99
Экспериментальная часть 103
Выводы 135
- Синтез кумаринов, пренилфенолов и их производных - ключевых соединений при получении прекоценов
- Синтез пренилфенолов и 2,2-диметил-хроманов.т
- Синтез прекоценов из пренилфенолов
- Конденсация фенолов с d,$ -ненасыщенными альдегидами и их ацеталями
Синтез кумаринов, пренилфенолов и их производных - ключевых соединений при получении прекоценов
Известно, что прекоцены сравнительно легко могут быть получены путем взаимодействия соответствующих кумаринов с MeMoI или MecU- . Хотя этот путь синтеза и является препаративным, он мог бы представлять интерес только в том случае, если бы исходные кумарины оказались доступными соединениями, Выделение кумаринов из растительных источников дорого и непрактично. В литературном обзоре (стр.43) приведены различные методы их получения, однако и их осуществление сопряжено с определенными трудностями. Поэтому разработка новых синтезов этих соединений представляет практический интерес. Для достижения этой цели мы решили использовать 2,2-диметил-4-,6-диоксо-І,3-диоксан (ХК) (кислоту Мельдрума), как легкодоступное и высокоактивное производное малоновой кислоты. 2.1. Новый метод получения 1Н-индан-1.3(2Н)-дионов - полупродуктов в синтезе кумаринов Известно, что хлорангидриды органических кислот при взаимодействии с кислотой Мельдрума (XIX) в присутствии оснований образуют соответствующие ацилпроизводные (XX). Мы показали, что эта реакция протекает лишь в случае бром-и хлорангидридов бензойной кислоты, а также её производных, имеющих в ароматическом ядре заместители-ориентанты второго рода. Так, бензоилбромид при взаимодействии с кислотой Мельдру-ма (XIX) в среде хлористого метилена в присутствии двух эквивалентов пиридина с последующим метанолизом даёт смесь ацеталя (XXI) и метилового эфира 6-метоксикоричной кислоты (ХХП). В аналогичных условиях бромангидрид 2,4-динитробензойной кислоты гладко переходит в метиловый эфир 2,4-динитробензоилуксусной кислоты Напротив, при наличии заместителей,ориентантов первого рода, в ядре ароматических бромангидридов этот процесс проходит по--иному и приводит к образованию производных 2,2-диметил-4,5-диок-оо-[4а, %]-дегидроиндено[і,2-сі]-м-диоксина (ХХУПа-з). Эти факты дают основание утверждать, что в данном случае имеет место внутримолекулярная циклизация, которая гладко протекает лишь при активации Н-атома, соседнего с группой СОВг, вызванной влиянием ориентантов первого рода. Напротив, отсутствие заместителей в ароматическом ядре или наличие ориентантов второго рода дезактивируют этот Н-атом, что приводит к образованию ацилирован- ных кислот Мельдрума (хх) легко переходящих в производные бензоил-уксусной кислоты.
Следует также отметить, что при использовании вместо указанных бромангидридов соответствующих им хлорангидридов получают аналогичные продукты, но со значительно меньшими выходами, а 3,5-динитробензоилхлорид и дихлорангидрид терефталевой кислоты вообще не Уступают в эту реакцию. Необходимые для синтеза бромангидриды (ХХУ) легко образуются при фотогалоидировании соответствующих ароматических альдегидов (ХХІУ) с помощью і/-бромсукцинимида в СС . Применение в последней реакции лампы накаливания мощностью 500 Вт приводит к неоднозначным результатам. Так, в случае альдегида (ХХІУа) протекает одновременно бромирование в ароматическое ядро, и единственным продуктом реакции является бромангидрид (ХХУе), а альдегид (ХХІУи) в аналогичных условиях переходит в ангидрид 2-бром-4,5-диметоксибензойной кислоты. Мы обнаружили, что для достижения оптимальных выходов бромангидридов (ХХУ) необходимо облучение лампой накаливания с мощностью,не превышающей 150 Вт, и что особенно важно, применение 100-кратного избытка растворителя. Строение аддуктов (ХХУП) было установлено путем анализа физико-химических данных (ИК-, УФ-, ПМР- и масс-спектрометрии). Эти сведения, а также значения R1- приведены в таблицах 2.1 и 2.2. С этими данными согласуются и результаты химических трансформаций. Так, гидрирование соединений (ХХУПа-в) в присутствии 5%-ного Рс СаСОз протекает с образованием производных 2,2-диме-тил-4,5-диоксоиндено/1,2-с1/-м-диоксина (ХХУ1а-в). Нами было показано, что при трехдневном кислотном гидролизе при комнатной температуре из (ХХУІ6) образуется сложная смесь продуктов, содержащая 3-окси-5,6-диметокси-1Н-инден-1(2Н)-он В том случае, если этот гидролиз проходит в кипящем 50%- ном водном диоксане в течение І ч в присутствии 10%-ной серной кислоты, выход 3-оксиинданона (ХХУШ) достигает 70%. При гид- ролизе аддукта (ХХУІб) в водном диоксане в присутствии соляной кислоты, наряду с продуктом (ХХУШ) образуется и небольшое количество 3-хлор-ІН-инден-І(2Н)-она. В щелочных условиях аддукты (ХХУП) легко гидролизуются в производные 1Н-инден-1,3(2Н)-диона (ХХ1Ха,б,е,и) - ключевые соединения в синтезе стероидов /236/, гибберелинов /237/ и ряда лекарственных препаратов /238/. Предложенный нами метод получения индан-1,3-дионов, замещенных в ароматическом ядре, экспериментально прост и удачно дополняет традиционные методы их получения /239/. Следует отметить, что 4,5-диметокси-7-бром-1Н-инден-1,3(2Н)-дион (ХХІХи) образуется уже в процессе кислотной обработки реакционной смеси, полученной в результате взаимодействия бромангид-рида 2-бром-4,5-диметоксибензойной кислоты (ХХУи) и кислоты Мель-друма (XIX). При этом выделить аддукт (ХХУПи) не удаётся. Побочным является метоксипроизводное (XXX) - продукт присоединения метанола по сопряженной двойной связи промежуточного м-диоксина. Мы полагаем, что в последнем случае повышенная реакционная способность двойной связи в соединении (ХХУПи) обусловлена влиянием брома в положении С2.исходного бромангидрида. Напротив, соединение (ХХУПе), являющееся структурным изомером (ХХУПи), или соединение (ХХУПв), в котором атом брома замещен на метоксигруппу, устойчивы к кратковременной кислотной обработке. Реакцию присоединения по двойной связи на примере соедине ний (ХХУПб) и (ХХУПе) удалось осуществить при их обработке мета нолом, насыщенным хлористым водородом. При этом промежуточно об разующиеся хлорпроизводные легко гидролизуются в присутствии во ды до соответствующих 9-оксипроизводных (ХХХ1б,е).
Недавно было показано, что производные бицикло/4,3,О/нонан-2,9-диона (ХХХП) являются идеальными хелатами протона /240/. Молекулы соединений (ХХУ1а-в) содержат те же структурные элементы и могут обладать аналогичными свойствами. Это находит подтверждение при анализе ИК и ПМР-спектров. Так, в ИК-спектрах соединений (ХХУ1а-в), снятых в вазелиновом масле, в области 3518-3521 см отмечены слабые валентные колебания группы ОН и полосы поглощения 1680-1683 и 1610 см" в области валентных колебаний С=С/С=0. В ЙК-спектрах соединений (ХХУІа-в), снятых в разбавленных растворах СІ С , полоса поглощения, соответствующая валентным колебаниям ОН группы, участвующей в образовании внутримолекулярной Н-связи, отсутствует, Это согласуется с тем, что в цис--фиксированной системе, содержащей два 0-атома, создаются все условия для образования симметричного Н-хелата. И действительно, в спектрах ПМР этих соединений в области 9,4-9,6 м.д. (широкая по лоса) обнаружены характеристические резонансные сигналы таких протонов. Это соответствует спектральным данным для 6-дикарбо- нильных соединений типа (ХХХП). По-видимому, подобными хелатны- ми свойствами обладают и непредельные соединения (ХХУПа-з), но природа хелатов несколько иная. Во всех масс-спектрах (ХХУПа-з) выявлены пики ионов М-1-2, а в спектрах ПМР, снятых в СЗ С в "" ласти 6,6-8,5 м.д. постоянно наблюдали четкие сигналы дополни тельных протонов, исчезающие при обработке дейтерометанолом. Это, вероятно, связано с легким образованием ониевых соединений. В масс-спектрах оксипроизводных (ХХХ1б,е) нами были отмечены пики M+I, тогда как для метоксипроизводного (XXX) снова наблюдается пик (до 95%) иона М+2. По всей вероятности, полученные нами производные м-диоксина могут служить хорошими хелатирующими агентами. Полученные нами 3-оксиинданоны (ХХУШ) могли бы представлять интерес, как соединения, из которых можно было бы получать соответствующие кумарины. Наиболее подходящей для этой цели является реакция окисления по Байеру-Виллигеру. Однако, проведенные нами эксперименты показали, что процесс окисления как под действием м-хлорнадбензойной кислоты, так и под действием перекиси водорода, протекает неоднозначно, приводя к сложной смеси продуктов, из которой целевые кумарины удаётся выделить лишь с умеренными выходами.
Синтез пренилфенолов и 2,2-диметил-хроманов.т
Исследование реакций пренилирования замещенных фенолов в последние годы привлекло внимание многих исследователей, поскольку они позволяют получать ряд интересных природных веществ таких, как, например, витамин Е /248/, анти-ЮГ /2/, пистициды /20/, кан-набиноиды /3/ и соединений с антимутагенным действием /9/. Анализ литературных данных по синтезу пренилфенолов, проведенный нами, показал заметную противоречивость полученных результатов, И это заставило нас детально изучить условия получения этой важной группы соединений на примере резорцина (ХЕЛа), гидрохинона (ХМІ6), их монометиловых эфиров (ХЬПв) и (ХЪПг), а также диметилового эфира флороглюцина (ХЬПд). Наиболее простыми способами получения пренилфенолов (XL!) является взаимодействие замещенных фенолов типа (XLn) с изопреном или диметилвинилкарбинолом (ДМВК) в присутствииортофосфорной кислоты /137,249/. Однако, проведенная нами конденсация эфира (XLIIr) с ДМВК в среде 85% фосфорной кислоты вместо ожидаемого приводит изопентенилфенола (ХЬШг)Ук соответствующему 2,2- диме ти лхр ома ну (Х1»1Уг), что противоречит данным /249/, но подтверждается результатами /134/« При проведении этой реакции в более мягких условиях (55-65% Н3РО4) уже удается обнаружить в смеси до 20% фенола (XLUlr), но основным продуктом остаётся хроман (XL ІУг) наряду со следовыми количествами 2,2-диметил-6-метокси-8-(3-метил--3-оксибутил)-3,4-дигидро-2Н-І-бензопирана (XL Ліг). Аналогичные результаты получены и в случае монометилового эфира резорцина (XLIIB). Поскольку дальнейшее разбавление фосфорной кислоты не привело к повышению выходов фенолов (XLIHB) И (XLDIr), мы решили использовать гетерогенные условия пренилирования, взяв в качестве растворителя гексан. Оказалось, что на примере резорцина (XLПа) реакция протекает в основном с образованием 5-окси-2,2-диметилхромана (XL У) (70%, считая на вошедший в реакцию резорцин). Строение последнего однозначно подтверждается данными масс-и ПМР спектров, а также сравнением с заведомым образцом. Следует отметить, что по данным /137/ в аналогичных условиях резорцин (XLПа), конденсируясь с изопреном, дает, в основном, структурный изомер, а именно, 7-окси-2,2-диметилхроман (ХЫУа). По-видимому, в этих случаях реакция протекает через образование различных промежуточных карбкатионов изопреноидного остатка.
Из смеси полученных продуктов хроматографированием на сили-кагеле было выделено также значительное количество (до 25%) известного дихромана (ХЬ У1) (ср. /137/). Таким образом в присутствии фосфорной кислоты реакцию пре-нилирования не удается остановить на стадии пренилфенолов, которые в зависимости от условий полностью или частично циклизуются в соответствующие 2,2-диметилхроманы. Более удачными условиями осуществления процесса пренилирования оказались такие, при которых взаимодействие фенолов (Х1 П) с ДМВК проходило в среде водной муравьиной кислоты. Так, конденсация фенола (ХИПв) G ДМВК в присутствии 50% муравьиной кислоты привело к образованию смеси (3:1 данные ПМР-спектра) пренилфенола (ХЬШв) и хромана (ХЬІУв). Фенол (ХЬПг) в сходных условиях даёт также смесь производных (ХЬШг) и (ХЫУг), но в соотношении 2:1 (данные ИХ). Аналогичное взаимодействие резорцина (ХЬПа; с ДМВК в среде 50% муравьиной кислоты протекает с образованием сложной смеси соединений, из которой с выходом 37% был выделен хроман (ХЫУа), а содержание в продукте пренилфенола (XI Ша; не превышало 10% (данные ИХ). Напротив, при уменьшении концентрации муравьиной кислоты до 30% главными продуктами в обоих случаях становятся соединения (ХЬШв) и (ХЬШг) (ХЬШ:ХЫУ, 3:1). Двухосновные фенолы (ХЬПа) и (ХЬПб) в этих условиях реагировали еще более гладко, давая продукты, в которых содержится до 80-85% соответствующих пренил-фенолов (ХЬШа) и (ХЬШб). Среди минорных компонентов, полученных в результате реакции резорцина (ХЬПа) с ДМВК удалось выделить и идентифицировать 8-пренил-7-окси-2,2-диметил-3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран (Х1 УШ). Соединения QLLHIa) и (ХЬШб) легко выделяются и по этому методу могут быть получены в препаративных количествах. Оба эти соединения (ХЬШа) и (XLIH6) при нагревании с 50% муравьиной кислотой в течение I ч легко и нацело циклизуются с образованием оксихроманов (ХЫУа) и (ХЫУб).
В ходе анализа состава соединений, образующихся при взаимодействии фенолов (XL.П) с ДМВК, мы наблюдали наличие сложных смесей минорных компонентов, среди которых следует отметить присутствие не только продуктов теломеризации и дипренилирования, но и соответствующих продуктов их гидратации, причем образование последних связано с использованием в реакции разбавленных растворов кислот (фосфорной или муравьиной). Аналогичная гидратация непредельных терпенов в водных кислотных средах неоднократно отмечалась ранее /250/. С целью увеличения региспецифичности пренилирования фенолов и синтеза соединений, легко трансформируемых в производные прекоцена П (Ш) мы изучили взаимодействие доступного 4-бромрезор-цина (XLIIe) с ДМВК. Так, в присутствии 85% Н РО в гексане главным продуктом реакции оказался 6-бром-7-окси-2,2-диметилхроман (XLiye). Обращает на себя внимание тот факт, что наличие в молекуле фенола (XLIIe) объёмного Br-атома в о-положении к одной из гидроксильных групп резко изменяет направленность пренилирования, и основным продуктом становится не 5-окси-(как в случае самого резорцина (XLПа), а 7-оксиизомер (XLiye). Мы также проверили возможность применения в реакции прени-лирования кислот Льюиса. Однако использование, например, эфира-та BF-j как для двухосновных фенолов (XLПа,б), так и для их метиловых эфиров (Х1»Пв,г) во всех случаях приводило к сложной трудноразделяемой смеси продуктов. Эти условия оказались удачными только для диметилового эфира флороглюцина (XI Пд), который давал в качестве единственного продукта 2,2-диметил-5,7-диметок-си-2Н-I-бензопирай (ХЬЛУд) с выходом более 80%. Следует отметить, что синтезированные нами 2-пренилгидрохи-нон (XLI1I6) и 6-окси-2,2-диметилхроман (XL-ІУб) являются эффективными антиоксидантами. В соответствии с этим в опытах на мышах линии СсуВР они проявили выраженный противоопухолевый эффект на лимфолейкозе EL4, причем хроман (XL ІУб) оказался более активным. Эти предварительные испытания были проведены в группе фармакологии ИБХ им. М.М.Шемякина АН СССР ст.н.сотр. Т.И.Барковой. Характеристики синтезированных соединений приведены в таблицах 2.6-2.7.
Синтез прекоценов из пренилфенолов
Синтезированные выше пренилфенолы (ХЬШа-г) и соответствующие им хроманы (ХЫУа-г) являются удобными исходными соединениями для получения производных 2,2-диметил-2Н-1-бензопирана. Наиболее употребимым в последнее время способом является окислительная циклизация пренилфенолов /134/ или дегидрирование хроманов /135/ с помощью 3) Q. В отдельных случаях может быть использован и хлоранил. Однако высокая стоимостьJ№ и относительно малая реакционная способность хлоранила не позволяют считать эти методы препаративными. Поэтому нами была проверена возможность введения необходимой двойной связи в положение СЗ-С4- путем бромирования в положение С4 пиранового кольца хроманов (ХЬПб,д) с последующим де-гидробромированием. Так, при действии ЇЇ-бромеукцинимида на хромай (XL ІУг) мы обнаружили, что при этом образуется сложная смесь продуктов, которая была затем подвергнута действию едкого кали в метаноле. Хроматографированием образовавшегося продукта удалось выделить фракцию Кдо 80%, считая на (XL ІУг)] бромсодержащих соединений, в УФ-спектре которой было отмечено значительное поглощение системы стирола. Аналогичное бромирование хромана (XLІУд) привело к продукту ( ЬШ), содержащему атом брома в ароматическом ядре. Строение этого соединения однозначно вытекает из анализа спектров ПМР. Такая же направленность введения атома гал!оида наблюдалась и при действии брома в уксусной кислоте. В связи с этим мы решили использовать для решения поставленной задачи пренилфенолы (XLDI6,r). Оказалось, что при эпоксидиро-вании последнего (XLir) с помощью м-хлорнадбензойной кислоты или при действии НОВг имеет место значительное осмоление с обра- зованием сложной смеси соединений. Такие же неоднозначные результаты были получены и в случае метилового эфира (XI+Шг). Более успешным оказался путь, при котором пренилфенол (XLHI6) был подвергнут действию брома в уксусной кислоте с последующими циклизацией, метилированием и дегидробромированием образовавшегося дибромида (ЫУ). В результате была получена смесь (1:2,4, по данным ПМР спектрометрии) 6-метокси-2,2-диметил-2Н-1-бензопирана (1»УП) и 6-метокси-2,2-диметил-3-бром-3,4—дигидро-2Н-1-бензопирана (L У), . разделенных хроматографированием на силикагеле. При повторном нагревании с 10% раствором едкого кали в метаноле выделенный бром-хроман (ЬУ1) не претерпевал никаких изменений и его дегидробро-мирование протекало в исключительно жестких щелочных условиях.
По-видимому, на стадии циклизации (диметилформамид в присутствии пиридина) образуется смесь 3-бромпроизводных (L У) и (1»У1), имеющих, соответственно, аксиальную и экваториальную ориентации атома брома. Этот результат позволяет предположить, что бромирова-ние соединения (XLIII6) проходит нестереоселективно, давая смесь эритро- и трео-изомеров (L ІУА) и (ЬІУБ), соответственно. Как следует из анализа моделей Дрейдинга, эритро-изомер (ЬДУА) цик-лизуется с образованием бромида (ЬУ), легко отщепляющего элементы НВг под действием оснований. Напротив, циклизация трео-изоме-ра (L 1У$ приводит к устойчивому к действию оснований экваториальному 3-бромпроизводному (ЬУ1). Такое строение бромида (1»У1) однозначно подтверждается данными ПМР спектра. Так, в области 1,83 м.д. отмечен характерный однопротонный квадруплет Н-атома при СЗ с константами спин-спинового взаимодействия % Q 5,0 Гц и /t a a I/f, Гц а в области 2»77 МфД " двухпротонный дублет квадруплетов с геминальной константой 32,5 Гц и вицинальными константами 1 а 5,0 Гц и а а 14,0 Гц, что связано с наличием в молекуле бромида (1 У1) группы -СН2СНВгС с аксиальной ориентацией Н-атома при СЗ. Бромид (ЬУ1) удалось превратить в необходимый хромен (ЬУП) при его нагревании (80-90) с амидом натрия в среде гексаметапола. Таким образом, прекоцены могут быть получены из соответству- ющих пренилфенолов двухстадийным синтезом (бромированием с последующим действием амида натрия в ГМФА). 3.3. Конденсация фенолов с З-метил-3-хлорбут-І-ином Следующий вариант построения гетероциклической системы 2Н-І-бензопирана состоял в конденсации фенолов с З-метил-3-хлорбут-І-ином (L.IX) /252/. Этот путь синтеза в последнее время был использован для получения 4-аминоаналогов прекоценов и их метаболитов, проявивших заметную гипотензивную активность /253/. В качестве исходных соединений мы избрали 3,4-диметоксифе-нол (ХЬПж), необходимый для синтеза наиболее активного природного прекоцена П (Ш), и изомерный 3,5-диметоксифенол (ХЫ1д). Если соединение (ХІдПд) легко образуется при частичном метилировании флороглюцина, то синтез фенола (ХЬПж) оказался значительно более сложной задачей. Мы разработали препаративный метод его получения согласно следующей схеме: (LVIII) (ХЫ1Ж) Следует отметить, что для восстановления нитровератрола нами был использован треххлористый титан, который позволяет получить необходимый аминовератрол (L ЭТИ) в течение 15-20 мин с количественным выходом. При конденсации фенолов (ХЬПд) и (ХЬПж) с 3-хлор- -3-метилбутином (L IX) в ацетоне в присутствии KI и К СО образуются пропаргиловые эфиры (1»Хд,ж), которые циклизуются в соот- ветствующие хромены (ЬХП) и (I) при кипячении в диэтиланилине. Хроме ны (Ш, ЬХП) по этому методу получают с выходами, достигающими 65-45%. Тем не менее, он осложнен малой доступностью исходного хлорида (LIX). Кроме того мы обнаружили, что эта реакция может протекать неоднозначно, приводя к смеси продуктов. Так, в случае фенола (ХЬПд) наряду с целевым хроменом (LXII) образуется изомерный бензопиран (ІІХІ), ЧТО связано, вероятно, с легкой аллильной перегруппировкой хлорида (LIX), протекающей в условиях реакции. ЗА. Конденсация фенолов с oftjb -ненасыщенными альдегидами и их ацеталями Мы проверили также способ синтеза прекоценов, заключающийся в конденсации фенолов с d, & -ненасыщенными альдегидами в присутствии оснований.
Так, взаимодействие резорцина (XLIla) с цит-ралем (ІлХШ) в пиридине при нагревании до 150-160 приводит к 7- -окси-2-метил-2-(4-метилпент-3-енил)-2Н-І-бензопирану (L ХІУ), метилированием которого получают аналог прекоцена I (ЬХУ), содержащий липофильную группировку в положении С2. Конденсация фенолов (ХЬПж,д,г) с альдегидом (ЬХУШ) в условиях получения прекоцена (LXIY) приводит к образованию соответствующих хроменов (Ш), (1»УП) и (LXII) с выходами, не превышающими 30%. Напротив, проведение этой реакции в среде толуола или ксилола в присутствии 0,25 мольного количества ТІ(ОЕі) или экви-мольных количеств пиридина или J -метилморфолина позволяет значительно увеличить выход целевых продуктов (до 60-65%). Однако этот альдегид (ЬХУШ) неустойчив и легко подвергается аутоокислению, что вынуждает проводить эксперимент в инертной атмосфере. Гораз- до более удобным реагентом оказался 1,1-диацетокси-3-метилбут-2-ен (ЬШ), легко синтезируемый как из ацетата диметилэтинилкар-бинола (1ХУІ), так и из альдегида СЬХУШ). В этом случае реакция протекает также гладко (выход продуктов составляет 60-755) и не требует применения инертных газов. Таким образом нами были разработаны несколько вариантов синтеза прекоценов, которые удачно дополняют друг друга. Эти методы позволяют получать прекоцены разнообразного строения. Выбор подходящего способа во многом определяется доступностью исходного сырья. При получении прекоценов из кумаринов мы отдаем предпочтение метиллитию перед метилмагнийиодидом, поскольку его применение позволяет получать более высокие выходы конечных продуктов. В том случае, если доступны о-пренилфенолы, синтез прекоценов из них достаточно технологичен. Эту трансформацию осуществляют в две стадии и с высокими выходами. Конденсация замещенных фенолов с З-метил-3-хлорбут-І-ином (LIX) протекает с образованием прекоценов легко, но возможность образования структурных изомеров и относительно малая доступность этого хлорида заставляет отдать предпочтение другому реагенту, а именно, &,Jb-диметилакриловому альдегиду (ЬХУШ). В этом случае прекоцены могут быть синтезированы в одну стадию, но нестабильность используемого б,р -непредельного альдегида (ЬХУШ) затрудняет проведение эксперимента.
Конденсация фенолов с d,$ -ненасыщенными альдегидами и их ацеталями
Мы проверили также способ синтеза прекоценов, заключающийся в конденсации фенолов с d, & -ненасыщенными альдегидами в присутствии оснований. Так, взаимодействие резорцина (XLIla) с цит-ралем (ІлХШ) в пиридине при нагревании до 150-160 приводит к 7- -окси-2-метил-2-(4-метилпент-3-енил)-2Н-І-бензопирану (L ХІУ), метилированием которого получают аналог прекоцена I (ЬХУ), содержащий липофильную группировку в положении С2. Конденсация фенолов (ХЬПж,д,г) с альдегидом (ЬХУШ) в условиях получения прекоцена (LXIY) приводит к образованию соответствующих хроменов (Ш), (1»УП) и (LXII) с выходами, не превышающими 30%. Напротив, проведение этой реакции в среде толуола или ксилола в присутствии 0,25 мольного количества ТІ(ОЕі) или экви-мольных количеств пиридина или J -метилморфолина позволяет значительно увеличить выход целевых продуктов (до 60-65%). Однако этот альдегид (ЬХУШ) неустойчив и легко подвергается аутоокислению, что вынуждает проводить эксперимент в инертной атмосфере. Гораз- до более удобным реагентом оказался 1,1-диацетокси-3-метилбут-2-ен (ЬШ), легко синтезируемый как из ацетата диметилэтинилкар-бинола (1ХУІ), так и из альдегида СЬХУШ). В этом случае реакция протекает также гладко (выход продуктов составляет 60-755) и не требует применения инертных газов. Таким образом нами были разработаны несколько вариантов синтеза прекоценов, которые удачно дополняют друг друга. Эти методы позволяют получать прекоцены разнообразного строения. Выбор подходящего способа во многом определяется доступностью исходного сырья. При получении прекоценов из кумаринов мы отдаем предпочтение метиллитию перед метилмагнийиодидом, поскольку его применение позволяет получать более высокие выходы конечных продуктов. В том случае, если доступны о-пренилфенолы, синтез прекоценов из них достаточно технологичен. Эту трансформацию осуществляют в две стадии и с высокими выходами. Конденсация замещенных фенолов с З-метил-3-хлорбут-І-ином (LIX) протекает с образованием прекоценов легко, но возможность образования структурных изомеров и относительно малая доступность этого хлорида заставляет отдать предпочтение другому реагенту, а именно, &,Jb-диметилакриловому альдегиду (ЬХУШ). В этом случае прекоцены могут быть синтезированы в одну стадию, но нестабильность используемого б,р -непредельного альдегида (ЬХУШ) затрудняет проведение эксперимента.
Наиболее удачным является вариант, согласно которому осуществляется конденсация замещенных фенолов с 1,1-диацетокси-3-метилбут-2-еном (ЬХУП). При этом устраняется необходимость применения антиоксидантов и инертных газов. Синтезированные нами прекоцены были исследованы на активность анти-ЮГ в Институте эволюционной морфологии и экологии жи- вотных им. А.Н.Северцова АН СССР ст.н.сотр. Е.Н.Поливановой. Биологическим объектом служил злостный вредитель злаковых, клоп вредная черепашка ( Eurigaster integriceps ). Оказалось, что 5,7-ди-метокси-2,2-диметилхромен (LXII) в дозах 250-500 мкг/100 см2 вызывает потерю пигментации вышедших из яиц личинок. В тех же случаях, когда яйца помещались в фумигационные камеры после окончания обрастания зародышем желтка, из яиц выходили личинки, которые погибали в процессе линьки на второй возраст. Когда в парах хроменов (Ш, ЬХП, ЬХУ) протекало лишь эмбриональное развитие, у личинок третьего возраста наблюдались многочисленные аномалии в строении стилетов, хоботка и антенн. При таких нарушениях ротового аппарата личинки неспособны питаться и обречены на гибель. При воздействии прекоцена П (III) и цитрального аналога (ЬХУ) как в период эмбриогенеза, так и личинок первого возраста, развитие далее второго возраста не шло. Для наиболее активного преко-цена П (Ш) полулетальная доза составляла 2 мкг/см . Как видно, испытанные прекоцены оказывают существенное влияние на развитие вредной черепашки на разных этапах онтогенеза, однако чувствительность насекомых к обработке анти-ЮГ зависит от стадии их развития. Наряду с активностью анти-ЮГ прекоцены обладают сильным ан-тифидантным действием и способны вызывать длительное состояние диапаузы у колорадского жука, приводящее к летальному исходу у большинства особей. ИК-спектры регистрировали на приборе UR-20, УФ-спектры - на приборе " Specord uv VIS" (ГДР) в этиловом спирте, спектры ПМР -на приборе"varian sc -300" (США) в дейтерохлороформе (если не указано особо), в качестве внутреннего стандарта использовали тет-раметилсилан. При описании спектров приняты следующие сокращения: с-синглет, д-дублет, т-триплет, кв-квадруплет, м-мультиплет. Масс-спектры получены на приборе ЬКВ-9000 при энергии ионизирующих электронов 70 эВ. Хроматографирование на колонках осуществляли на силикагеле U зернения 40-100 мкм (ЧССР). Изомеры 1-(проп-1-енил)-2,4,5-триметоксибензола (I) и (П). а) Смесь 6 г трифенилфосфина и 1,5 мл E-fcl кипятили в 30 мл бензола 4 ч, При охлаждении реакционной массы до 10-15 выпал осадок, который отфильтровали, промыли сухим эфиром и получили 5 г соли PPkj Etl. К смеси 1,6 г азарилового альдегида (У), 1,8 г прокаленного поташа в 20 мл диоксана и 0,4 воды при кипении порциями добавили 4,8 г соли PPfw E-fcl. Кипячение с обратным холодильником продолжали 8 ч, после чего реакционную массу охладили, отфильтровали и упарили.
Остаток подвергли хроматографированию на колонке с силикагелем. Бензолом элюировали 1,0 г (60% считая на исходный или 73% на прореагировавший альдегид) смеси транс- и цис-азарона (I) и (П) в соотношении 1:1 (согласно данным хроматомасс-спектро-метрии, приборшв -9000 (Швеция), колонка, заполненная адсорбентом Gas Chrom Q і пропитанным 2% силиконового эластомера Е-30, градиент температуры (40-180) 10С в мин., время выхода для цис--азарона 14 мин, для транс-азарона - 15,2 мин). Для цис-азарона (П) ПМР-спектр ( Г, м.д.): 1,84 дд (ЗН, 6,9 и 1,84 Гц, СН=СНСН_3), 3,82с,3,85с,3,90с(9Н,Зх0СН3), 5,78 дкв (IH, 411,2 и 6,9 Гц, 2-Н), 6,50д, (IH, 11,2 Гц, I-H), 6,85с (IH, 6-Н), 6,92с (IH, 3-Н). б) Раствор 0,19 г карбинола (IX) кипятили при перемешивании в 10 мл ксилола в присутствии 20 мг активированной окиси алюми ния в течение 45 ч. Охлажденную реакционную массу фильтровали, отогнали растворитель, остаток хроматографировали на колонке с силикагелем (элюант - бензол). Получили 0,15 г (85%) транс-аза- рона (I), т.пл. 62-63 (водн.сп.); УФ: 1макс 260 (в4,04), 313 нм ЩЬ 3,75); масс-спектр, т/УЬ (отн. интенсивность, %): 208 (М ,40), 193 [(М-СН3)+М9], 177 [(М-0СН3)+\ II] , 167 (10), 165 (100), 149 (23), 137 (25); ПИР (5\ м.д.): 1,89дд (ЗН, J4,2 и 1,2 Гц, СН=СНСН3), 3,83с, 3 86с и 3,91с (9Н, Зх0СН3), 6,16дкв (IH, 15,5 и 4,2 Гц, 2-Н), 6,66д (IH, JI5,5 Гц, I-H), 6,50с (IH, 3-Н), 6,95с (6-Н). в) К расплаву 0,1 г карбинола (IX) прибавили 15 мг активиро ванной щелочной окиси алюминия и смесь нагревали в течение 3 мин в вакууме при 15 мм рт.ст. Отогнавшийоя транс-изомер (I) (0,068 г, 73%) закристаллизовался, т.пл. 61-62. г) Раствор 0,15 г карбинола (IX) в 3 мл ТГФ перемешивали 3 ч при комнатной температуре в присутствии I мл 5н соляной кислоты. Разбавили водой и продукт экстрагировали хлороформом. После обыч ной обработки экстракта получили 0,13 г (95%) смеси 1:1 транс- и цис-азарона (I) и (П) (данные ЇЇМР- и хромато-масс-спектрометрии). д) К раствору 2,33 г J (0Ac)2 4H20 в 120 мл спирта прибавили при комнатной температуре и перемешивании раствор 0,4 г NaBH в 10 мл спирта. По окончании выделения газа систему заполнили водо родом, прибавили 2,48 г этилендиамина, а затем раствор 1,93 г со единения (ХУЛ) в 10 мл спирта. Гидрирование продолжали 0,5 ч, конт- ролируя его ход по ТСХ, Катализатор отфильтровали, фильтрат разбавили водой и экстрагировали бензолом. После обычной обработки экстракта и упаривания растворителя получили в виде масла 1,77 г (91%) цис-азарона (П), полностью идентичного полученному выше образцу. 1,3,4-Тр метоксибензол (ІУ). К нагретому до 40-50 раствору 55,5 мл уксусного ангидрида и 1,5 мл концентрированной серной кислоты порциями в течение 15 мин. прибавили 21,6 г бензохинона.
