Введение к работе
Актуальность темы. За последние 10 лет значительно активизировались исследования по расширению практического применения в медицине аналогов эстрогенов. Использование эстрогенов при заместительной терапии подтвердило их значимость для профилактики ряда сердечнососудистых заболеваний (в частности, атеросклероза), остеопороза, болезни Алцгеймера и т.д. Эстрогены и их частичные агонисты рекомендованы для профилактики и лечения эстрогенозависимых онкологических болезней.
В то же время, отношение клиницистов к эстрогенам продолжает оставаться настороженным. Это связано с небольшим, но статистически достоверным увеличением числа опухолевых заболеваний у больных, в течение длительного времени (порядка 15 лет) применявших данную группу гормонов, хотя и признается, что их польза при заместительной терапии существенно выше потенциального вреда.
Создание моделей гормон-рецепторного связывания должно помочь в отборе соединений с избирательным биологическим действием, лишенных гормональных эффектов. Предложено несколько таких моделей, наиболее известная принадлежит Катценелленбогену с соавторами. Она имеет ряд ограничений, например, не описывает эффекты 8-изоаналогов стероидных эстрогенов. Это является существенным недостатком, поскольку представители данного стереохимического ряда могут обладать улучшенным соотношением между гипохолестеринемической и утеро-тропной активностями. Единственная модель, позволяющая предвидеть изменения гормональных свойств в результате модификации 8-изоаналогов стероидных эстрогенов, предложена в 1987 г А.Г. Шаввой, однако ее предсказания носят чисто качественный характер и поэтому она нуждается в уточнении.
Настоящая работа является подготовительным этапом в создании модели гормон-рецепторного связывания, которая позволила бы полуколичественно описывать гормональные эффекты аналогов стероидных эстрогенов с неприродным сочленением колец.
Цель работы:
-
синтезировать новые 8-изоаналоги стероидных эстрогенов для расширения базы данных по их биологической активности;
-
исследовать направление реакции ионного гидрирования 6-окса-1,3,5(10),8,14-эстрапентаенов, допуская возможность синтеза, в результате этой реакции и последующих превращений, соответствующих 8,14-изоаналогов;
-
изучить пространственную структуру ряда стероидных эстрогенов
с неприродным сочленением колец для последующего анализа связывающего центра рецепторов эстрадиола.
Научная новизна. Синтезированы новые 8-изоаналоги стероидных эстрогенов, получены данные о некоторых их биологических свойствах. Проведено полное отнесение сигналов в спектрах ЯМР *Н и ,3С ацетата 3-метокси-6-окса-8-изо-1,3,5(10)-эстратриен-17р-ола (30), ацетата 3-метокси-6-окса-О-гомо-1,3,5(10)-эстратриен-17аР-ола (60), ацетата 3-метокси-6-окса-7а-метил-О-гомо-8,14-изо-1,3,5(10)-эстратриен-17аР-ола (65) и выявлены критерии, позволяющие относить аналогичные соединения к тому или иному стереохимическому ряду. Изучены молекулярные структуры ряда 8-изоаналогов стероидных эстрогенов, уточнены расстояния между атомами кислорода О1 и О2 и выявлены некоторые закономерности по связи между строением этих веществ и их биологической активностью.
Практическая ценность. Получены соединения, нормализующие содержание холестерина в сыворотке крови крыс в условиях экспериментальной гиперлипидемии и лишенные эстрогенной активности. Такие вещества перспективны при поиске потенциальных лекарственных препаратов для лечения и профилактики сердечно-сосудистых заболеваний (в частности атеросклероза). Положения и результаты, выносимые на защиту:
-
Синтез 8-изоаналогов стероидных эстрогенов с ацетильной группой при С2, лишенных гормональной активности, при сохранении гипо-холестеринем ической.
-
Синтез 6-оксааналогов стероидных эстрогенов с различным сочленением колец в результате ионного гидрирования 6-окса-1,3,5(10),8,14-эстрапентаенов.
-
Выявление критериев, позволяющих относить к тому или иному стереохимическому ряду 6-оксааналоги стероидных эстрогенов по данным *Н и 13С ЯМР-спектроскопии.
-
Особенности строения 8-изоаналогов стероидных эстрогенов, имеющих заместители в кольцах А и В (по данным рентгеноструктурного анализа).
Апробация работы. По теме диссертации опубликовано 10 печатных работ в виде статьи и тезисов докладов. Результаты исследований докладывались на городском семинаре по ЯМР-спектроскопии (Санкт-Петербург, 1997 г), Национальной конференции по применению рентгеновского, синхронного излучений, нейтронов и электронов для исследования материалов (Москва-Дубна, 1997 г), Y Всероссийском семинаре по спектроскопии ЯМР (Москва, 1997), II Научной сессии Учебно-Научного Центра Химии (Санкт-Петербург, 1998), Национальной кристаллохими-ческой конференции (Черноголовка, 1998 г), 16 Менделеевском съезде по
общей и прикладной химии (Санкт-Петербург, 1998), 10 Международной конференции: «Магнитный резонанс в химии и биологии» (Суздаль, 1998г).
Структура и объем работы. Диссертация изложена на 166 стр. и состоит из литературного обзора, обсуждения полученных результатов, экспериментальной части, выводов, списка цитированной литературы и приложения (32 страницы).
