Введение к работе
Актуальность проблемы. Отсутствие рациональной -классификации лекарств .является основной причиной низкой эффективности работ по направленному конструированию физиологически активних веществ (ФЛВ).. с заданным набором свойств.-Существующие"подходы к фармакологической классификации не позволяют выявить наиболее общие взаимосвязи между химической структурой и биологической-, активностью." Согласно данным .1990 г.*-1- у -ведущих мировых фирм только одяо'из' 10-15 тесг: синтезированных и прошедших, испытания химических4соединения находит применегпкз" в 'медицинской практике". В результате стоимость создания одного нового лекарства в среднем составляет 600-700 миллионов долларов.
Ранее в нашем Институте был предложен принципиально новый подход к классификации лекарств (А.И. Луйк с'сошзт., -1990, В.П. Кухарь с соавт., 1991), основанный на анализе их воздействия на главные мэссенджерные системы клетки: адвнилатциклазную (АдЦ) и. Са-мобилизующую полифосфоинозитидную; (Са/ПФИ). В соответствий' о данным исходам-таксономическим іфитерцем подавляющее большинство лекарств было разделено на два основных класса. К первому классу относят вещества, активирующие АдЦ- и блокирующие Са/ПФИ сис-эмы С+1/-2"). Ко второму - вещества с обратной направленностью эффектов ("-1/:2"}.. Однако, доказать объективность такого разделения чисто экспериментальными подходами не представляотсл возможным (В.П. Кухарь с соавт., 1991).
В настоящей работе приводятся расчетные данные, основанные на.,
анализе пространственного^ строения- и..электро!шой~структуры молекул
-лекарств'выделенных двух категорий.. Эти расчета,-с одной стороны,
.подтверждают, что вещества какдого из классов отличаются параметра
ми химического строения, и этим могут.,определяться-'качественные
различия механизмов их"фармакологического действия. С другой сторо
ны , при проведении дашшх расчетов был разработан новый подход
предсказания общего профиля биологических свойств колекул на основе
параметров их - структуры. Имеются основания считать, что атот мэтод
превосходит существующие по своим прогностическим возможностям'и в
перспективе--может значительно сократить приведенные выше размеры
затрат" на создание новых лекарств. _ _,. -
Цэль_р_абота: .разработка-расчетных "теоретических методов прогнозирования общего профиля физиологической активности химических
"Biotechnology", vol. 8, р. 105-107, 1990.
2 , соединений в рамках нового подхода к рациональной классификации лекарств с одновременным получением доказательств объективности разделения ФАВ на две исходные группы по характеру воздействия на основные сигнальные системы клетки. Задачи исследования:
1) оценить- возможности детерминированного подхода к выявлению
фармакофорной части молекулы;
2) -в рамках векторной модели представления данных разработать
пространство параметров, в котором две выделенные группы молекул
ФАВ будут иметь статистически достоверные различия;
3) построить априорную прогностическую систему, позволяющую о
большой степенью вероятности относить кавдую конкретную молекулу к
одному из выделенных классов;
Научная новизна. В настоящей работе впервые методами квантовой
химии, математической теории распознавания образов подтверждена ра
циональность и объективность классификационного разделения ФАВ на
две таксономических категории по направленности их воздействия на
основные клеточные сигнальные системы, соответствующие "+1/-2" и
"-1Л2" стереотипам действия. *
Разработана методика идентификации молекул данных двух групп, ко-чрая использует данные пространственной и электронной структура и статистические процедуры теории распознавания образов.
Предл лкен новый вероятностно-статистический метод (ВСЮ решения классификационных задач теории распознавания образов. Впервые в подходах QSAR было предложено применение различных прогностических уравнений для разных молекул. Кроме того, коэффициенты, входящие в ато уравнение корректируются в зависимости от свойств каждой прогнозируемой молекулы. По своей прогностической способности метод превосходит известные метода.
Теоретическое значение работы. Полученные результаты подтверждают объективность и рациональность нового подхода к классификации ФАВ, основанного на учете .влияния ксенобиотиков на основные сигнальные системы клетки.
Практическое пначенив работы определяется достигнутой высокой вероятностью правильных предсказаний общего профиля фармакологической активности на основе данных о химическом строении анализируемых веществ. Это открывает широкие перспективы в области направленного создания новых высокоэффективных лекарств.
Апробация работы. Основные результаты работы докладывались и обсуждались на Всесоюзном симпозиуме "Биохимия-медицине" (Ленинград, 1988); на I Всесоюзной конференции по теоретической органи-
"З
ческой химии (Волгоград,- 1991); на ежегодных научных конференциях
ИБОНХ АН Украины; на научных семинарах отдела медико-биологических
исследований и на заседании Ученого совета Института биооргакичес-
кой химии и нефтехимии АН Украины в апреле' 1992 г.
.Работа Калашниковой Л.Е., Дегтяря В.Е., Пода Г.И. "Стереотип
ные механизмы действия физиологически .активных веществ'в пределах
универсальных, систем восприятия і проведения и реализации внешних
. . сигналов клеткой" заняла второе место во Всесоюзном смотре-конкурсе" ""
среди молодых учеїшх и специалистов в "области фармакологии в 1988... .._:
.„.году..--— .'-;._.;„.,, .-.-- '-"":"" '""" '"
По материалам .диссертация спубликоваио'7 печатных работ, полу-- чепопоЗйдателъноа решение по одному авторскому свидетельству. Результаты исследований использованы в фундаментальной монографии "Химия биорегулятордах процессов" (ред. В.П. Кухарь, А.И. Дуйк, Киев: Наукова думка, 1991, 368 о.), являющейся введением в новый специальный раздал биоорганической химии.
Объем и структура диссертации. Диссертация состоит из введения, шести глав, выводов, списка литбрвтуры и приложения;"Работа изложена на 168 страницах. машинописного текста, иллюстрирована 36 _.. ..рисунками" и" 6 "таблицами. Список литературы насчитывает 13і источник.
