Содержание к диссертации
Введение
Глава 1 Современное состояние вопроса о комплексной диагностике и лечении поверхностного рака мочевого пузыря 13
Глава 2 Методы обследования и лечения с общей характеристикой больных 30
2.1. Клиническая характеристика обследованных больных 30
2.2. Методы обследования больных 34
2.3. Методики лечения 38
2.4. Методика статистической обработки результатов исследования 40
Глава 3 Результаты эндоскопической диагностики поверхностного рака мочевого пузыря 43
3.1. Традиционная цистоскопия в диагностике поверхностного рака мочевого пузыря 43
3.2. Флуоресцентная диагностика поверхностного рака мочевого пузыря 48
3.3. Сравнительная характеристика традиционной и флуоресцентной цистоскопии в диагностике поверхностного рака мочевого пузыря 53
Глава 4. Результаты комбинированного лечения больных поверхностным раком мочевого пузыря 59
4.1. Контроль радикальности ТУР у больных поверхностным раком мочевого пузыря 59
4.2. Результаты комбинированного лечения поверхностного РМП 75
Заключение 91
Выводы 103
Практические рекомендации 104
Список литературы 105
- Современное состояние вопроса о комплексной диагностике и лечении поверхностного рака мочевого пузыря
- Методы обследования больных
- Флуоресцентная диагностика поверхностного рака мочевого пузыря
- Результаты комбинированного лечения поверхностного РМП
Введение к работе
Актуальность проблемы.
В структуре онкологической заболеваемости населения России рак мочевого пузыря (РМП) занимает 8 место среди мужчин и 18 среди женщин, среди онкоурологической патологии - 2 место по частоте и 3 место по смертности. Ежегодно в мире диагностируется более 220 000 новых случаев заболевания. Причем более 75% больных РМП это мужчины 50-65 летнего возраста, проживающие, как правило, в странах с развитым промышленным производством. За период с 1990 по 1998 год по абсолютному приросту среди онкоурологических заболеваний РМП занимает третье место, составляя 34.8% у мужчин и 14.4% у женщин. За этот период заболеваемость увеличилась с 9.7 до 11.7 случаев на 100 000 населения среди мужчин и с 1.3 до 1.6 - у женщин. Кроме того, отмечен высокий темп прироста заболеваемости РМП - 11.4% у мужчин и 14.3% у женщин. В 1987г. в России находилось под наблюдением 29 305 больных РМП, в 1990г. - 34 248 и в 1997г. - 48 534 [59, 67, 79]. Изменился и гистологический характер опухолей - более трети случаев это умеренно и низкодифференцированные опухоли [36, 53, 55, 79]. Несмотря на то, что 75% всех вновь диагностируемых опухолей мочевого пузыря это поверхностные образования (Tai) 50 - 70% из них рецидивируют с нарастанием степени анаплазии, а 10 - 15% образований приобретают инвазивный характер [36,59,61,67,71,94]. Среди больных с впервые выявленным РМП в 25% случаев определяется инвазивная опухоль или отдаленные метастазы [59]. Развитие опухолей мочевого пузыря во многих случаях протекает бессимптомно, особенно в начальной стадии заболевания, тем самым отдаляет сроки обращения пациента за помощью и часто является основной причиной диагностики поздней стадии процесса [106, 139]. Рак мочевого пузыря относится к числу немногих онкологических заболеваний, возникновение которых, как полагают, тесно связано с неблагоприятным воздействием окружающей среды и наличием генетической предрасположенности. По данным современных авторов воздействие канцерогенов и генетическая предрасположенность наблюдается более чем у 75% больных раком мочевого пузыря [11, 79]. Период между началом патологического воздействия и развитием опухоли может быть долгим, зачастую достигая десятков лет [47, 67].
Диагностика и лечение больных раком мочевого пузыря до сих пор является трудной и далеко нерешенной задачей [40, 49, 119, 120, 148, 197]. Трудности обусловлены многими причинами: запоздалым выявлением заболевания, частыми рецидивами, ранними осложнениями, а также недостаточной эффективностью инструментальных методов обследования [190, 224, 234]. Одним из основных методов диагностики РМП является эндоскопический, однако в современных условиях все большее значение в предоперационном обследовании принадлежит лучевой диагностике. До недавнего времени лучевые методики были представлены в основном рентгенографией. Диагностические возможности лучевых методик значительно расширились за счет повсеместного внедрения ультразвукового исследования (УЗИ), рентгеновской компьютерной томографии (РКТ) и магнитно-резонансной томографии (МРТ). Высокотехнологичные методы лучевой диагностики позволили на качественно новом уровне диагностировать и оценивать степень распространенности опухолей МП [2,25,40,51, 75, 81, 82, 88, 89, 93, 102, 123]. Возможности лучевой диагностики РМП в целом изучены и широко применяются в повседневной практике. При этом традиционное эндоскопическое и лучевое обследование имеют общий недостаток. Они позволяют выявлять папиллярные образования более 0,3 см в диаметре, а плоские эндотелиальные поражения слизистой (дисплазии, первичный рак in situ (CIS) ), на долю которых приходится около 20 -30% неоплазий уротелия и мелкие папиллярные опухоли (менее 0,3 см) нередко остаются незамеченными.
Именно эти виды поражений и являются причиной ложных рецидивов у 30 -75% больных в ближайшие (2-6 недель) сроки после операции [9, 11, 14, 175, 177,222]. Кроме того, CIS, как интраэпителиальная опухоль с низкой степенью дифференцировки, часто является источником быстро прогрессирующего инвазивного РМП, который в своем развитии минует стадию папиллярного роста [4, 48, 68, 120]. Риск развития инвазии составляет около 40% (от 8% при фокальной форме до 70% при диффузной форме CIS) [6, 119, 154]. Другие авторы отмечают тот факт, что у 82% больных в стадии Тц заболевание рецидивирует и у 60% прогрессирует в инвазивные формы рака [221]. Склонность к прогрессии и инвазивному росту объясняются теорией «взаимной адгезии» опухолевых клеток, а мультицентричность опухолевых очагов трактуется с точки зрения теории «опухолевого поля» [1,4].
Учитывая недостаточную точность стандартного эндоскопического обследования, ведется поиск новых методов диагностики, позволяющих обнаружить минимальные опухолевые изменения слизистой мочевого пузыря на ранних стадиях развития. Кроме того, важным является разработка эффективного способа послеоперационного контроля с целью диагностики ранних рецидивов поверхностного РМП. Неоднократно предпринимались попытки разработать и внедрить в клиническую практику опухолевые маркеры, обнаруживаемые благодаря флуоресценции. С середины 90-х годов используется новый метод выявления поражений слизистой мочевого пузыря — фотодинамическая диагностика (ФДД), основанная на флуоресценции протопорфирина IX , избирательно накапливающегося в опухолевых клетках после внутрипузырного введения 5-аминолевуленовой кислоты (5-АЛК). По данным литературы, чувствительность флуоресцентной цистоскопии (ФЦС) в диагностике изменений слизистой МП составляет 96,9% - 98,7% и превосходит более чем на 20% чувствительность ЦС (72,7%) [11, 13, 56,101,147, 164, 165, 183, 184,185]. Однако различий в специфичности методов не отмечено [41, 184, 186,314].
Общепризнанным методом хирургического лечения поверхностного РМП является трансуретральная электрорезекция стенки мочевого пузыря (ТУР), которая позволяет абластично удалить видимую опухоль, получить материал для морфологического исследования с целью определения структуры опухоли, степени ее дифференцировки, глубины инвазии [55, 76, 92, 109]. Однако при органосохраняющих эндоскопических операциях частота рецидивов поверхностного РМП остается высокой и составляет, по различным данным, от 20,3% до 88,2% , причем у 6.6% - 50.0% больных отмечается прогрессия рецидивных опухолей [59, 77, 105, 120, 138, 159, 191, 214]. Рецидивы после ТУР у 50-80% больных наблюдаются в течении первого года наблюдения, при этом в 10-20% случаев опухоль становится инвазивной и снижается степень ее дифференцировки [1, 27, 41, 48,105, 214,].
Считается, что возникновение рецидивов обусловлено несколькими причинами:
• биологическими особенностями опухоли, характеризующимися множеством опухолевых зачатков вследствие диффузного характера неопластических изменений в слизистой мочевого пузыря (истинные рецидивы)
• наличием не выявленных и не удаленных во время операции очагов карциномы in situ (CIS), участков дисплазии высокой степени или мелких папиллярных опухолей (ложные рецидивы)
• возможностью имплантации опухолевых клеток во время органосохраняющих операций (имплантационные рецидивы) [138, 148,176,190,197].
Учитывая, что ТУР опухоли мочевого пузыря проводится под контролем глаза при освещении белым светом, то все диагностические недостатки традиционной цистоскопии сказываются на качестве и радикальности проводимой операции. Поскольку при традиционной цистоскопии (ЦС) не всегда удается выявить все патологические изменения слизистой МП, то появляется возможность в ходе операции пропустить участки измененной слизистой, которые в ближайшем послеоперационном периоде послужат источниками ложных рецидивов опухоли. Разработанная и внедряемая в последние годы методика фотодинамической диагностики (ФДД) и флуоресцентной цистоскопии (ФЦС), позволяет достоверно четко выявлять не диагностируемые при традиционной ЦС интраэпителиальные поражения слизистой (карцинома in situ и дисплазии уротелия) и мелкие папиллярные образования, которые во многом определяют течение заболевания и его прогноз [147, 183, 184, 240]. Использование флуоресцентного контроля в ходе трансуретральной электрорезекции (ТУР) снижает, по некоторым данным, частоту рецидивов поверхностного РМП на 40% [185].Учитывая низкую эффективность традиционной эндоскопической диагностики изменений слизистой МП, высокую частоту рецидивов поверхностного РМП после ТУР, анализ диагностической значимости флуоресцентной методики эндоскопии и ее влияние на результаты лечения поверхностного РМП является актуальным.
Цель исследования:
Улучшить результаты лечения больных поверхностным раком мочевого пузыря за счет повышения эффективности эндоскопической диагностики.
Задачи исследования:
1. Изучить и сравнить чувствительность и специфичность флуоресцентной и традиционной цистоскопии в дооперационной диагностике поверхностного рака мочевого пузыря
2. Определить значение флуоресцентной цистоскопии в раннем послеоперационном периоде с целью контроля радикальности трансуретральной электрорезекции у больных поверхностным раком мочевого пузыря.
3. Изучить влияние флуоресцентного контроля во время трансуретральной электрорезекции мочевого пузыря на частоту развития рецидивов поверхностного рака.
4. Сравнить результаты эндоскопического и комбинированного методов лечения больных поверхностным раком мочевого пузыря
Научная новизна.
На большом клиническом материале произведена сравнительная оценка эффективности флуоресцентной и традиционной цистоскопии в дооперационной диагностике и послеоперационном эндоскопическом контроле у больных поверхностным раком мочевого пузыря. На основании изучения чувствительности и специфичности эндоскопических методик показаны преимущества флуоресцентной цистоскопии в диагностике папиллярных новообразований мочевого пузыря и карциномы in situ.
Доказаны преимущества ТУР с флуоресцентным контролем в лечении больных поверхностным РМП. Показано, что использование флуоресцентного контроля во время ТУР мочевого пузыря позволяет значительно уменьшить число резидуальных новообразований, повысить радикальность операции и тем самым снизить частоту рецидивов опухоли, улучшить ближайшие и отдаленные результаты лечения больных поверхностным РМП.
Практическая значимость.
Показаны пути повышения эффективности эндоскопической диагностики поверхностного РМП. Определен оптимальный способ эндоскопической диагностики и послеоперационного эндоскопического контроля у больных поверхностным РМП. Использованная методика флуоресцентной цистоскопии позволяет отказаться от рандомной биопсии стенки мочевого пузыря как способа диагностики карциномы in situ.
Разработанная и использованная техника ТУР с флуоресцентным контролем позволила значительно снизить число неабластичных открытых резекций мочевого пузыря, повысить радикальность операций, уменьшить риск ранних рецидивов поверхностного РМП.
Показано влияние степени дифференцировки опухолевых клеток, мультифокальности поражения стенки мочевого пузыря и рецидивного характера опухоли на результаты органосохраняющего лечения больных поверхностным PMTL На основании изучения отдаленных результатов лечения больных поверхностным РМП определен оптимальный способ комбинированной терапии, включающий ТУР мочевого пузыря под флуоресцентным контролем с последующей иммунотерапией вакциной BCG.
Основные положения, выносимые на защиту:
1. Применение флуоресцентной цистоскопии в комплексе эндоскопического обследования больных значительно повышает качество диагностики РМП.
2. Использование флуоресцентного контроля во время ТУР повышает радикальность операции при поверхностном РМП.
3. С целью диагностики резидульных опухолей и исключения «ложных» рецидивов поверхностного РМП после ТУР показано применение контрольного флуоресцентного эндоскопического обследования через 4-6 недель после операции.
4. ТУР с флуоресцентным контролем и последующей иммунотерапией вакциной BCG должна быть методом выбора в лечении больных поверхностным РМП.
Апробация и внедрение результатов работы.
Материалы диссертации апробированы на заседании проблемной комиссии по хирургии СПбТПМА и представлены на заседаниях Санкт Петербургского научного общества урологов им. СП. Федорова (Санкт-Петербург, 2000, 2001), Конференции «Рак мочевого пузыря» (1998, Ростов-на-Дону), Пленуме правления Российского общества урологов (1998, Москва), Научно-практической конференции «Актуальные проблемы оказания специализированной медицинской помощи в условиях городской многопрофильной больницы» (1999, Санкт-Петербург), Научно-исследовательской конференции, посвященной 15-летию госпиталя ГУВД СПб и ЛО (2000, Санкт-Петербург ), Всероссийской научно-практической конференции «Современные возможности и новые направления в диагностике и лечении рака почек, мочевого пузыря и предстательной железы» (2001, Уфа), 4-й Всероссийской научно-практической конференции с участием стран СНГ «Актуальные вопросы лечения онкоурологических заболеваний» (2001, Москва), Конференции «Рак мочевого пузыря» (2002, Москва).
Полученные в работе результаты обследования и лечения больных РМП используются в практической работе урологических отделений городских больниц №№ 2,3, Санкт-Петербурга, ЦМСЧ-122 МЗ РФ.
Результаты исследования используются в преподавании урологии в учебных программах лечебного и педиатрического факультетов и факультета последипломного обучения Санкт-Петербургской Государственной Педиатрической Медицинской Академии, лечебного факультета Санкт-Петербургской Государственной Медицинской Академии им. И.И. Мечникова и медицинского факультета Санкт-Петербургского Государственного Университета.
Структура и объем диссертации.
Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, результатов собственных исследований и их обсуждения, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка цитируемой литературы. Работа изложена на 139 страницах машинописного текста, содержит 22 таблицы, 47 рисунков. Список цитируемой литературы включает 95 отечественных и 212 зарубежных источника.
Публикации.
По материалам диссертации опубликовано 10 работ.
Современное состояние вопроса о комплексной диагностике и лечении поверхностного рака мочевого пузыря
Алгоритм обследования больных с подозрением на РМП включает в себя жалобы больного, подробный анамнез заболевания, цитологическое исследование осадка мочи, лучевые методики (УЗИ, РКТ, МРТ) и эндоскопическое обследование. Диагностическая значимость определения неспецифических маркеров РМП (ВТА-тест, NMP-22, FDP, хемилюсценция гемоглабина и т.д.) остается до настоящего времени спорной. Эндоскопическое обследование является заключительным и основным этапом диагностики РМП.
Ультразвуковые методики, обладающие большой информативностью, доступностью, простотой и возможностью использования на разных этапах диагностики и лечения больных, широко применяются в урологической практике, в том числе у больных РМП [3,16, 25,40, 93,102,123,225,249,303].
Ультрасонография позволяет в большинстве случаев распознать как экзофитные, так и эндофитные опухоли мочевого пузыря, уточнить их локализацию и распространенность, установить вовлеченность в бластоматозный процесс устьев мочеточников, предстательной железы и паравезикальной клетчатки. В литературе имеются разноречивые данные о точности метода в диагностике и стадировании первичной инвазивнои опухоли - от 40% [313] до 75% [125]. Кроме того, УЗИ позволяет в большинстве случаев диагностировать метастатическое поражение тазовых лимфатических узлов. При оценке результатов УЗИ рассматривается ряд признаков опухолевого поражения: емкость МП, деформация стенок, четкость контуров, тип роста новообразования, его форма и структура, инфильтрация стенки, выход за пределы органа, интенсивность изображения и поражение тазовых лимфоузлов. Кроме того, отмечается состояние верхних мочевых путей (ВМП). По характерной ультразвуковой картине выделены три группы больных, в соответствии с классификацией опухолей МП по системе TNM, которым присущи определенные дифференциально-диагностические признаки [47]. При поверхностном РМП, когда опухоль ограничена слизистым - подслизистым слоем, новообразование ясно контурируется в просвете мочевого пузыря, емкость и форма которого не изменены, дифференцируются все слои стенки, «ножка» папиллярного образования определяется у мышечного слоя. Само образование представлено полиморфной структурой с различными акустическими сигналами.
В современных условиях наибольшее распространение получили различные варианты ультразвуковой томографии с использованием трансабдоминальных, трансректальных, трансвагинальных и трансуретральных датчиков. В последние годы получило распространение ультразвуковая томография с трехмерной реконструкцией изображения [24,66].
Наиболее доступной и распространенной в клинической практике является ультрасонография с использованием трасабдоминальных датчиков, позволяющая определить локализацию опухоли МП, ее размеры, количество новообразований и их структуру. Кроме того, трансабдоминальное УЗИ (ТАУЗИ) дает возможность оценить степень вовлеченности в опухолевый процесс устьев мочеточников и сопутствующие нарушения уродинамики ВМП. Однако точность исследования зависит от размеров и локализации новообразования. Опухоли МП размерами менее 5 мм редко диагностируются при проведении ультразвуковой томографии с использованием трансабдоминальных датчиков. По данным различных авторов, точность при диагностике новообразований МП размерами более 5 мм достигает 88.7%, а при опухолях менее 5 мм - только 38.0%. [51, 93, 126]. Возможности ТАУЗИ ограничены при малой емкости МП, дизурии и выраженной гематурии, которые сопровождаются большим количеством артефактов, затрудняющих интерпретацию полученных данных и ведущих к диагностическим ошибкам. Трудности в оценке данных ультрасонографии могут быть обусловлены трабекулярностью стенки мочевого пузыря, деформацией стенки за счет ранее перенесенных операций или сдавления ее извне. Кроме того, сложности в оценке данных ТАУЗИ возникают при локализации опухоли в дивертикуле, на передней стенке, в области треугольника Льето и шейке МП. Наибольшая информативность ТАУЗИ достигается при расположении опухоли на боковых стенках мочевого пузыря [88].
Процент диагностических ошибок ТАУЗИ колеблется от 15 до 30%, [136, 303]. Поэтому одни авторы рекомендуют сочетанное применение трансабдоминального и трансректального датчиков при ультразвуковом исследовании [88], другие - ТАУЗИ и цистоскопию [122]. В литературе имеются сообщения, в которых авторы отрицают необходимость эндоскопических исследований при диагностике РМП и настаивают на проведении с этой целью ТАУЗИ совместно с цитологическим исследованием осадка мочи [233].
Информативность УЗИ с использованием трансректального датчика (ТРУЗИ) колеблется, по данным разных авторов, от 85% до 92.0%. [3, 225, 303]. Сочетанное применение трансабдоминального и трансректального УЗИ позволяет, по мнению А.Ф. Цыба и соавт. (1994), повысить чувствительность диагностики первичных опухолей до 95.0%. Это относится в первую очередь к опухолям, располагающимся на передней стенке МП [88].
Наиболее точным методом ультразвуковой диагностики новообразований МП является трансуретральная ультрасонография, которая лишена многих недостатков трансабдоминального и трансректального исследования. Главными достоинствами методики являются точная визуализация всех слоев стенки МП, возможность определения глубины инвазии опухоли и контроля радикальности трансуретральной электрорезекции. На ультрасонограммах при использовании трансуретрального датчика папиллярные образования имеют четкие мелкофестончатые контуры, мышечная стенка мочевого пузыря прослеживается на всем протяжении в виде непрерывной эхоструктуры. При инфильтрации детрузора структура становится гипоэхогенной, гомогенность и непрерывность мышечного слоя теряется [ 82, 126, 249]. Чувствительность исследования при выявлении первичного РМП и его рецидивов составляет 78,0%, Специфичность — 82,0%, а точность определения стадии заболевания достигает 83,0%, поэтому методику некоторые авторы рассматривают, как альтернативу РКТ и предлагают проводить исследование во время ТУР для интраоперационного контроля радикальности электрорезекции [82, 150]. Метод позволяет определить глубину инвазии и инфильтрацию околопузырной клетчатки, а после лечения - глубину резекции стенки в зоне основания опухоли, с гораздо большей точностью выявить рецидив или прогрессию на ранней стадии процесса [150]. Возможности методики ограничены при дифференциации глубины инвазии опухоли Та и ТІ и при диагностике метастатического поражения тазовых лимфатических узлов [179]. J.L-Reqin (1985) полагает, что трансуретральное УЗИ позволяет выявлять плоские поражения слизистой МП (карцинома in situ), не диагностируемые при эндоскопическом исследовании [238]. Это утвеждение остается дискутабельным до настоящего времени.
Методы обследования больных
Всем больным, участвующим в исследовании, с целью диагностики и контроля за проведенным лечением проводился комплекс диагностических мероприятий, который включал в себя стандартные клинические методы диагностики, лабораторное обследование, лучевую диагностику (УЗИ, ТРУЗИ или ТВУЗИ, внутривенную урографию, РКТ или МРТ), эндоскопическое обследование (включающие стандартную и (или) флуоресцентную цистоскопию).
Клиническое обследование включало в себя тщательный сбор анамнеза с уточнением динамики течения заболевания, методов диагностики и лечения больного до момента поступления в стационар.
Лабораторное обследование состояло из клинических анализов крови и мочи, биохимических анализов крови, посевов мочи с определением чувствительности выделенных микроорганизмов к антибиотикам, цитологического исследования. Цитологическое исследование осадка мочи проводилось после получения первой или последней порций мочи (у женщин с помощью катетера). Затем мочу центрифугировали в течение 5-10 минут, наносили тонким слоем на заранее обработанные белком стёкла, фиксировали в 96% растворе спирта и окрашивали по методу Папаниколау. Изучение функционального состояния почек проводили на основании комплекса исследований, включающего определение концентрационной способности почек по пробе С. С. Зимницкого, величины клубочковой фильтрации и канальцевой реабсорбции по пробе Реберга-Тареева, уровня креатинина (метод Поппера) и мочевины.
Ультрозвуковые исследования (УЗИ, ТРУЗИ или ТВУЗИ) проводили по стандартной методике на аппарате Sienna (Siemens) с использованием конвексных (3.5 и 5.5 МГц) и ректовагинальных (6.5 и 7.5 МГц) датчиков.
Рентгенологическое обследование, включающее обзорную и экскреторную урографию с нисходящей цистографией, выполнялось не столько с целью диагностики опухоли МП, сколько для определения состояния ВМП и исключения опухоли лоханки, что особенно важно при локализации новообразования в МП вблизи устья мочеточника. Для выявления метастатического поражения легких всем больным выполнялось рентгенологическое исследование органов грудной клетки.
В комплекс обследования больных РМП входила рентгеновская компьютерная томография (РКТ) и/или магнитно-резонансная томография (МРТ) органов малого таза. РКТ выполнена по стандартной методике 61 (29.9%) больным на аппарате Somatotron AR.T (Siemens). МРТ выполнена 32 (16.1%) больным. Исследование проводили на высокопольном МР-томографе «Magneton SP-63» (Siemens) с напряженностью магнитного поля 1.5 Тл, при этом выполнялись срезы толщиной 0.5-0.6 мм. Получены спин-эхо Ті-ВИ (сагиттальные и корональные проекции), Тг-ВИ (сагиттальные и поперечные проекции). Кроме того, 23 (3.4%) больным исследование проведено после внутривенного введения контрастирующих препаратов Omniscan (Nicomed) или Magnevist (Shering) из расчета 0.1 мл/кг веса.
После проведения больному с подозрением на РМП клинического, лабораторного и лучевого обследования на заключительном этапе выполняли эндоскопическое обследование. При уретроцистоскопии оценивали проходимость уретры, емкость мочевого пузыря, количество, размеры, тип опухолевого образования и его основания, локализацию опухоли и состояние устьев мочеточников, состояние слизистой мочевого пузыря. Эндоскопическое обследование заканчивалось биопсией опухоли и стенки мочевого пузыря для определения гистологического характера опухоли, ее стадии и гистопатологической градации. Кроме того, морфологическое исследование участков внешне неизмененной слизистой позволяло выявлять карциному in situ (CIS) или дисплазию уротелия.
Эндоскопическое обследование выполнялось с использованием уретроцистоскопов и резектоскопов фирмы «KARL STORZ» под внутривенной или спинномозговой анестезией, учитывая следующий возможный за эндоскопией этап - ТУР или ТУР-биопсию. После осмотра полости мочевого пузыря производилась «холодная» биопсия опухоли и слизистой у ее основания. Затем выполнялась ТУР-биопсия. Мы использовали следующую методику ТУР-биопсии: вначале резецировали экзофитную часть опухоли, затем стенку мочевого пузыря вокруг зоны резекции (12, 3, 6 и 9 часов условного циферблата). Последнюю пробу брали из основания опухоли с целью определения глубины инвазии и степени радикальности удаления новообразования. Кроме того, осуществлялась рандомная биопсия из других участков мочевого пузыря: верхушки, контралатеральнои стенки, шейки мочевого пузыря и треугольника Льето, простатического отдела уретры. Общее количество биоптатов у одного больного составляло от 8 до 12. Подобная схема эндоскопического обследования и биопсии позволяла «картировать» мочевой пузырь, определить глубину инвазии опухоли, выявить опухолевое поражение кровеносных и лимфатических сосудов стенки мочевого пузыря, поражение простатического отдела уретры.
При флуоресцентной цистоскопии (ФЦС) использовали 3% раствор 5-АЛК (1.5 г гидрохлорида 5-аминолевулиновой кислоты в 50 мл 4% раствора гидрокарбоната натрия). Для возбуждения флюоресценции применялся источник света «D-Light» (фирмы «Karl Storz»). За 2-3 часа до исследования больному в мочевой пузырь вводился раствор 5-АЛК. Процедура проводилась под эпидуральной или спинальной анестезией и начиналась в белом свете. Хорошо видимые папиллярные опухоли удалялись путем стандартной электрорезекции. Затем, при освещении в сине-фиолетовом спектре, выявлялись флюоресцирующие участки слизистой мочевого пузыря. Для получения более четкого изображения использовали специально
Флуоресцентная диагностика поверхностного рака мочевого пузыря
Для определения роли флуоресцентного контроля при цистоскопии нами проанализированы результаты эндоскопического обследования 90 больных с поверхностным РМП, которым кроме ЦС проводилась ФЦС.
Первичный РМП среди пациентов этой группы диагностирован у 25 (27,8%) больных, рецидивный - у 65(72,2%), причем 18 (27,7%) из них имели более одного рецидива в анамнезе (от 1 до 3). В большинстве случаев 43 (82,6%) пациенты с рецидивным РМП имели мультифокальный рост опухоли.
При ЦС папиллярные образования выявлены у 77(85,6 %) больных, из них - у 70(77,8%) опухоли от 0,5 до 3,5 см в диаметре на фоне неизмененной слизистой. Еще у 7(7,8%) больных небольшие (до 0,3 см) папилломы обнаружены дополнительно лишь при ФЦС - в 5 случаях на фоне неизмененной слизистой и в 2-х - среди участков слизистой с неспецифическим воспалением .
Опухоли обладали более интенсивной флюоресценцией по сравнению с окружающей их не специфически воспаленной тканью. Только у 2 больных папилломы, выявленные при ЦС, не флюоресцировали при ФЦС. Мультифокальный рост опухолей отмечен у 46 (51,1 %) пациентов по результатам ЦС и у 52(57,8%) по данным ФЦС. Па рисунке 3.6. представлены фотографии участков слизистой с плоским мультифокальным поражением. Эти изменения удалось выявить только при ФЦС.
Плоские изменения слизистой 9 10,0 12 13,3 При анализе результатов эндоскопической диагностики в этой группе больных выявилась определенная последовательность. При использовании стандартных методов лучевой диагностики на первом этапе обследования РМП был выявлен у 58 (64,4%) пациентов, при последующей ЦС еще у 18 (20,1%) больных, а при ФЦС дополнительно у 14 (15,5%). Эти 15% не выявленного РМП были бы пропущены при диагностике. Только применение ФЦС позволило повысить диагностическую ценность эндоскопического этапа обследования.
Эндоскопическое обследование осуществлялись под внутривенной или спинальной анестезией, поскольку за этапом диагностики, при выявлении папиллярных опухолей или флюоресцирующих участков слизистой, следовало их удаление. Для морфологической оценки изменений слизистой проводилась биопсия флюоресцирующих участков с помощью жестких биопсийных щипцов и ТУР-биопсия на всю глубину стенки мочевого пузыря. Больным, у которых при традиционной цистоскопии не обнаружены изменения слизистой, и при флуоресцентной цистоскопии отсутствовали флуоресцирующие участки, проводилась «слепая» биопсия из 6 произвольно выбранных точек (область шейки и треугольника, боковые стенки, задняя стенка, верхушка и передняя стенка) для выявления ложноотрицательных результатов ФЦС. Локализация выявленных образований в МП принципиально не отличалась от таковой при ЦС, за исключением того, что при ФЦС чаще выявлялось множественное поражение( 32,1% при ФЦС и 28,1% при ЦС). На рисунке 3.8. представлено распределение больных по локализации поверхностных опухолей.
Весь биопсийный материал подвергался гистологическому исследованию. Произведено и проанализировано 531 биопсий в этой группе пациентов (в среднем по 5.9 биопсий на одного больного). Характер морфологических изменений слизистой мочевого пузыря при гистологическом исследовании биопсийного материала представлен в таблице 3.6.
С целью сравнительного анализа эффективности ФЦС и ЦС оценивались чувствительность, специфичность и точность обеих методов диагностики. Под ложноотрицательным, с точки зрения фотодинамической диагностики, результатом принималось подтвержденное морфологически наличие опухоли в участке слизистой без флюоресценции. Это могла быть как папиллярная опухоль, так и CIS, обнаруженная при «слепой» биопсии. Ложноположителъным считался результат, при котором морфологическое исследование флюоресцирующего участка слизистой не подтверждало опухолевого поражения. В таких случаях флюоресценция была обусловлена неспецифическим воспалением слизистой мочевого пузыря. При проведении ФЦС результаты признавались положительными, когда морфологическое исследование флюоресцирующего участка подтверждало наличие злокачественной опухоли (независимо от результатов макроскопических исследований). Результат считался отрицательным, если присутствовала нефлуоресцирующая зона нормальной или не специфически воспаленной слизистой.
Результаты исследований, проведенных при освещении белым светом, признавались положительными при выявлении папиллярных опухолей и участков слизистой с неспецифическим воспалением и отрицательными для нормального уротелия. Для папиллом, пропущенных при первичной цисіоскоіши в белом свеге, но вноследсгвии выявленных при ФЦС, результаты были признаны ложноположительными в том случае, если они находились внутри воспаленной слизистой, и ложноотрицательными, если входили в состав нормального эпителия стенки мочевого пузыря.
Результаты комбинированного лечения поверхностного РМП
С целью изучения влияния внутрипузырной иммунопрофилактики и иммунотерапии на результаты лечения больных поверхностным РМП проанализирована частота рецидивов и прогрессии опухоли. Кроме того, учитывался способ эндоскопической операции: ТУР или ТУР-Ф. Больные были распределены на 4 группы в зависимости от способа лечения. Первую группу (п=37) составили пациенты, которым выполнялась ТУР в качестве монотерапии. Во вторую группу (п=30) вошли больные, которым ТУР была дополнена внутрипузырной иммунопрофилактикой. В третью - больные, которым ТУР выполнялась под флуоресцентным контролем (п=27) и четвертую группу (п=26) составили больные, которым выполнена ТУР-Ф с последующей иммунопрофилактикой.
Среди больных первой группы, рецидивы возникли у 20 (54,1%) из 37. В группе больных, которым после ТУР проводилась иммунопрофилактика вакциной БЦЖ, рецидивы выявили у И (36,7%) из 30 пациентов (р 0.01). В третьей группе, где ТУР проводилась с флуоресцентным контролем рецидивы диагностированы у 9 (35,1%) из 27 пациентов. В четвертой группе, где сочетался ТУР-Ф и иммунопрофилактика выявили рецидив только у 5 (19,2%) случае из 26 пациентов.
При анализе факторов, оказывающих наибольшее влияние на результаты лечения больных поверхностным РМП отмечено, что на частоту рецидивов более значимое влияние, чем внутрипузырная иммунотерапия оказывал способ ТУР.
В таблице 4.9. представлены обобщенные данные о частоте рецидивирования рака в зависимости от стадии заболевания, степени дифференцировки опухоли и проводимой терапии. Лучшие результаты получены у больных, которым выполнялась ТУР-Ф с последующей иммунопрофилактикой - рецидивы возникли лишь у 19,2% пациентов. Эффективность иммунопрофилактики вакцинной BCG кажется очевидной в комплексной терапии поверхностного РМП, независимо от степени дифференцировки опухоли (см. табл. 4.9.).
Среди 47 пациентов с вторичными рецидивами иммунопрофилактика вакциной БЦЖ проводилась у 21 (44,7%) и инвазивные рецидивы из них развились у 2 (9,5%) больных, а из 26 пациентов с вторичными рецидивами без послеоперационной иммунопрофилактики инвазивные рецидивы диагностированы у 3 (11,5%). Различия оказались недостоверными (р 0.1). Наиболее часто прогрессия наблюдалась при низкодифференцированных опухолях. Среди 16 пациентов с РМП в стадии рТЮЗ инвазивные рецидивы диагностированы у 3 (18,7%), причем частота прогрессии не зависела от проводимой этим больных иммунопрофилактики и иммунотерапии. Так, из 9 больных с послеоперационной иммунотерапией инвазивные рецидивы возникли у 2 (22,2%), а среди 5 пациентов без иммунотерапии - у 1 (20,0%).
Таким образом, частота прогрессии зависила от стадии заболевания, степени дифференцировки опухоли и характера рецидива (первичный и вторичный). При повторном рецидивировании иммунотерапия не оказывала достоверно значимого влияния на прогрессирование опухоли МП.
Отдаленные результаты комбинированного лечения поверхностного РМП. Анализ результатов лечения больных поверхностным РМП показал, что длительность безрецидивного периода зависила от стадии заболевания. При стадии рТа он составил в среднем 16.5+2.8 месяцев, а при рТ1 - 11.3+2.6 месяцев. Длительность безрецидивного периода у больных в стадии заболевания рТа практически не зависела от степени дифференцировки опухоли. При РМП в стадии рТ1 степень дифференцировки опухоли влияла на длительность безрецидивного периода.
При анализе результатов лечения больных поверхностным РМП в зависимости от мультифокальности поражения МП отмечено, что средняя продолжительность безрецидивного периода у больных с одиночными опухолями (17.2+2.6 месяца) больше, чем при множественном поражении МП (12.5+2.1 месяца). Среди больных с одиночными опухолями МП длительность безрецидивного периода после ТУР составила 15.0+3.4 месяцев, а после ТУР-Ф - 19.4+2.3 месяца.
Изучение безрецидивной выживаемости больных поверхностным РМП показало, что при стадии рТа она составила 70.3% , а при рТ1 - только 45.3% (р 0.05). Еще более отчетливая зависимость от степени дифференцировки опухолевых клеток, причем различия достоверны только между степенью дифференцировки G1 и G2 (р 0.001), G1 и G3 (рО.001). Достоверных различий длительности безрецидивной выживаемости у больных средней и низкой степени дифференцировки опухолевых клеток не отмечено. Так, среди больных РМП в стадии рТ1 безрецидивная выживаемость составила: при G1-60.2%, при G2- 27.3%, а при G3 -только 14.8% (см. рис. 4.19.). На безрецидивную выживаемость оказывала влияние и способ эндоскопической операции. При РМП в стадии рТ1 безрецидивная выживаемость у больных, которым выполнена ТУР, составила 37.3%, а среди пациентов, которым производилась ТУР-Ф почти в 2 раза больше - 61.4% (рО.001). Анализ безрецидивной выживаемости в зависимости от множественности поражения МП и способа эндоскопической операции показал, что лучшие результаты достигнуты у больных с одиночными опухолями, которым выполнялась ТУР-Ф - 84.2%.
Таким образом, результаты лечения больных поверхностным РМП определяются стадией опухоли, степенью ее дифференцировкии и зависят от метода лечения. Согласно полученным данным, лучшие результаты отмечены после комбинированного применения эндоскопического оперативного лечения и внутрипузырной иммунопрофилактики вакциной BCG. Использование в ходе ТУР флуоресцентного контроля, особенно при множественном поражении МП, повышает радикальность операции и ведет к снижению частоты рецидивов поверхностного РМП. Наиболее неблагоприятные результаты получены у больных с множественным рецидивным низкодифференцированным РМП. Риск быстрой прогрессии подобных опухолей до инвазивных форм диктует необходимость пересмотра тактики их лечения в пользу радикальной ЦЭ с адыовантной XT.
Похожие диссертации на Флуоресцентный контроль в диагностике и лечении поверхностного рака мочевого пузыря.
