Содержание к диссертации
Введение
Глава I. Обзор литературы 10
1.1 Статистические данные и их динамика 10
1.2 Этиология острого панкреатита 12
1.3 Патогенетические звенья развития тяжелого острого панкреатита 14
1.4 Современные подходы к инфузионной терапии и парентеральному питанию
1.5 Методы экстракорпорального очищения крови в комплексной терапии тяжелого острого панкреатита
Глава II. Материалы и методы исследования 41
2.1 Клиническая характеристика больных 41
2.2 Методы исследования 43
2.3 Экстракорпоральные методы детоксикации 58
Глава III. Проведение экстракорпоральной детоксикации при топ с острым повреждением почек в стадии rifle-risk. обсуждение результатов
Глава IV. Проведение экстракорпоральной детоксикации при топ с острым повреждением почек в стадии rifle-Iinjury.
Обсуждение результатов
Глава V. Проведение экстракорпоральной 87
Детоксикации при топ с острым повреждением почек в стадии RIFLE-Failure .
Обсуждение результатов
Заключение 103
Выводы 107
Практические рекомендации 108
Список используемой литературы
- Этиология острого панкреатита
- Методы экстракорпорального очищения крови в комплексной терапии тяжелого острого панкреатита
- Методы исследования
- Детоксикации при топ с острым повреждением почек в стадии RIFLE-Failure
Этиология острого панкреатита
Острый панкреатит (ОП) относится к числу распространенных хирургических болезней, составляя в среднем от 3 до 10% среди всех неотложных заболеваний органов брюшной полости. В странах Западной Европы и Америки заболеваемость панкреатитом варьирует от 2 до 80 человек на 100 000 населения. За прошедшие 40 лет регистрируется увеличение заболеваемости, что может быть связано с улучшением диагностики, с одной стороны, а также ростом факторов риска, таких, как злоупотребление алкоголем, с другой стороны [4,29,33,47,74,75,102,119,128]. С 2005 года в структуре основных нозологических форм хирургических стационаров Москвы больные острым панкреатитом занимают второе место следом за больными острым аппендицитом [4,10,28,29,32,33].
Общая летальность при остром панкреатите составляет 3—4%. Однако за последние годы отмечено увеличение числа пациентов с деструктивными формами панкреатита. Панкреонекроз выявляют у 20—25% больных, поступивших в хирургический стационар с направительным диагнозом острый панкреатит. Именно у пациентов этой группы отмечается наиболее высокая летальность. По мнению разных авторов, смертность при панкреонекрозе составляет 25—80% [4,30,31,33,47,119,128]. Данные литературы свидетельствуют, что 10-20% наблюдений ОП осложняется системным воспалением с синдромом полиорганной недостаточности (ПОН) и обозначается как тяжелый острый панкреатит (ТОП) [74,124,130, 131,156,164].
За последние годы отмечены изменения структуры летальности: если ранее большая часть летальных исходов наблюдалась в первую фазу развития панкреонекроза – на фоне гемодинамических нарушений, то в настоящее время пациенты чаще умирают на поздних стадиях заболевания. Наибольшая летальность, по мнению ведущих специалистов, отмечается после первой недели развития заболевания вследствие присоединения инфекции и развития инфицированного панкреонекроза и панкреатогенного сепсиса, при котором летальность варьирует от 40 до 70%. Сепсис остается основной причиной смерти больных в отделениях интенсивной терапии. В случае септического шока стационарные показатели летальности составляют 27%, достигая 54% [42,30,75,97,110,136]. Инфицированный панкреонекроз развивается у 30–50% пациентов с ОП, развитие панкреатической инфекции является основным фактором риска летального исхода [4,10,20,28,31,33,40,46,75].
В настоящее время острый панкреатит рассматривается как сложная проблема не только хирургии, но и анестезиологии и реаниматологии. Ведущими специалистами в этих областях медицины опубликованы работы, посвященные улучшению результатов диагностики и лечению пациентов [1,4,5,10,33,59,119,128].
Современная международная клиническая классификация острого панкреатита (Атланта, 1992) [59] учитывает внутрибрюшные и системные осложнения, фазовое развитие воспалительного и деструктивного процесса, оценку масштаба и характера поражения поджелудочной железы, забрюшинного пространства и брюшной полости. Разработанные критерии оценки тяжести ОП и алгоритмы диагностических исследований позволяют определить оптимальную лечебную тактику. В зависимости от полученных результатов, эта тактика может включать в себя массивную инфузионную терапию с внутривенным введением цитостатиков, антиферментных препаратов, блокаторов панкреатической секреции и антибактериальную терапию. Дезинтоксикационная терапия предполагает, кроме использования комбинации инфузионных растворов и перечисленных выше препаратов, проведение хирургических санирующих вмешательств, выбор которых зависит от конкретной клинической ситуации. При распространенных формах панкреонекроза и развитии ПОН показано использование экстракорпоральных методов детоксикации. Однако даже при проведении комплексной терапии этих пациентов показатели летальности остаются высокими [4,10,30,31,33,38,119,128].
В 10-30% случаев причина ОП неизвестна. Одной из наиболее распространенных причин острого панкреатита в большинстве развитых стран (40% случаев) является желчнокаменная болезнь. Риск развития желчнокаменного панкреатита обратно пропорционален размеру конкремента. Употребление алкоголя является основной причиной острого панкреатита (что составляет не менее 35% случаев) [4,33,119,121,160,164]. Как известно, этанол на клеточном уровне приводит к внутриклеточному накоплению пищеварительных ферментов и их преждевременной активации и освобождению. Его воздействие на уровне протоков ведет к повышению их проницаемости, что позволяет ферментам воздействовать на паренхиму поджелудочной железы и вызвать ее повреждение. Этанол увеличивает содержание белка в панкреатическом соке, снижает уровень бикарбоната и концентрацию ингибитора трипсина, что приводит к образованию так называемых «белковых пробок», блокирующих протоки поджелудочной железы.
Методы экстракорпорального очищения крови в комплексной терапии тяжелого острого панкреатита
Хорошо известно, что в норме поджелудочная железа способна защитить себя от ауто-переваривания следующим образом: пищеварительные ферменты депонируются в ацинарных клетках в качестве инертных проферментов и теоретически активируются только после секреции в просвете двенадцатиперстной кишки [74,121,128,131]. Во вторых, в ацинарных клетках зимогенные гранулы физически отделены от лизосомальных гранул закрытыми мембрано-связанными органеллами [74,128,145]. Лизосомальные ферменты вырабатываются в рибосомах, прикрепленных к шероховатой эндоплазматической сети таким образом, что зимогены, имеющие дополнительные гликозилированные и фосфорилированные, оболочки проходя через комплекс Гольджи, не контактируют между собой [74,145]. Исследования показали, что эти две ферментные группы физически отделены друг от друга на всех этапах их производства. [74] В-третьих, наличие поджелудочного секреторного ингибитора трипсина (PSTI) в ацинарных клетках позволяет немедленно ингибировать трипсин. PSTI производится и хранится там же, где и пищеварительные ферменты [74,119,132,145]. Наконец, если по какой-либо причине происходит активация трипсина, то в кровь выбрасываются в большом количестве антипротеазы, которые имеют возможность блокировать циркуляцию трипсина [74,121,132,145]. Проведенные в последние годы исследования на экспериментальных моделях с экстраполяцией к естественной болезни подтверждают, что ОП развивается, когда есть чрезмерная активация трипсина и других панкреатических протеаз в пределах поджелудочной железы, и именно это приводит к разрушению ацинарной клетки и выходу антипротеаз в кровь [74,121]. Эта начальная активация вызывается оксидантным стрессом или гипотензией и усугубляется низким ацинарным pH и высокими внутрицитозольными концентрациями кальция [132]. Общеизвестно, что при любой патологии и любом неблагоприятном (стрессовом) воздействии на организм активируются процессы свободно радикального окисления, что приводит к накоплению токсичных веществ, которые относятся к эндотоксинам. Повышение в сыворотке крови содержания продуктов перекисного окисления липидов и увеличение активности ферментов детоксикации - активных форм кислорода, рассматривают как неспецифические тесты эндотоксикоза. Показано, что продукты распада липидов (альдегиды, диальдегиды, эпоксиды) оказывают повреждающее действие на различные структуры клетки, белки, нуклеиновые кислоты и др., следовательно, они являются эндопатогенами. Перекисное окисление белковых веществ приводит к их деградации и образованию токсических фрагментов, в том числе и молекул средней массы [36,74,132,133]. После начального выброса активных панкреатических ферментов следует местное воспаление. Миграция нейтрофилов непосредственно активизирует трипсин и химотрипсин, а также продукцию реактивных кислородных радикалов и оксида азота, что способствует продолжению воспаления [82,120,121,132].
Основные факторы, играющие роль в развитии болезни, включают в себя: нарушение панкреатической микроциркуляции; процесс от ацинарного апоптоза клетки до некроза; сложное взаимодействие множества компонентов воспалительной реакции – выделение про- и противо воспалительных цитокинов, активацию системы комплемента, запуск калликреин-кининовой системы и системы ангиотензина-ренина.
В ацинарной клетке поджелудочной железы в норме протеолитические и липолитические ферменты находятся в виде проэнзимов (зимогенов) и защищены от активации лизосомальными гидролазами той же клетки, так как содержатся в гранулах. Активизация пищеварительных ферментов происходит только в полости двенадцатиперстной кишки [121,132,145].
Электронная микроскопия и ультраструктурные исследования подтвердили, что самый ранний признак воспаления в поджелудочной железе – это активация трипсиногена в трипсин в пределах ацинарной клетки [132]. Развивается секреторный (или апикальный) блок, и гранулы профермента не секретируются в кишечную полость для дезактивации энтерокиназой. Считают, что существуют 2 теории ранней активации протеолитических ферментов при ОП. Первая теория ко-локализации, когда под действием индуцирующего фактора (алкоголь, желчнокаменная болезнь, травма, медикаменты, гиперлипидемия) зимогены выходят из гранул и взаимодействуют с лизосомальными гидролазами (ко-локализация), таким образом, происходит внутриацинарная активация ферментов. Вторая теория – это аутоактивация трипсиногена, заключается в воздействии генетических факторов и факторов окружающей среды, запускающих механизм трансформации трипсиногена в трипсин [74,121,133,145].
Кровоснабжение и капиллярная структура поджелудочной железы сложны, что объясняется необходимостью выполнения ей эндокринной и экзокринной функций. Оксид азота (NO) – один из факторов, который регулирует панкреатическую экзокринную секрецию и влияет на капиллярную проницаемость, а также ингибирует «склейку» лейкоцитов и модулирует панкреатический капиллярный кровоток. Биологические функции и эффекты NO сложны, он действует как про- и противовоспалительное средство. Нарушение панкреатической микроциркуляции также обусловлено увеличенной сосудистой проницаемостью вследствие воспалительного действия цитокинов и образования микротромбов в результате гиперкоагуляции, приводящих к отеку ацинарных клеток. Раннее возникновение вазоконстрикции панкреатических сосудов коррелирует с высокой летальностью. Прямое действие панкреатических протеаз активирует систему калликреина, что приводит к вазодилятации артерий и повышению капиллярной проницаемости [48,82,121]. Субстанция Р (substance Р; вещество Р) – нейропептид из семейства тахикининов, близок по структуре и своим свойствам нейрокинину А. Субстанция Р находится в структурах головного и спинного мозга, щитовидной железе, в дерме, мышцах, энтерохромаффиноподобных ECL клетках и нейронах желудочно-кишечного тракта: в пищеводе, толстой кишке, проксимальной части тощей кишки и, особенно в большом количестве, в двенадцатиперстной кишке. Субстанция Р обладает широким спектром биологической активности: оказывает сосудорасширяющее действие, влияет на артериальное давление крови, увеличивает капиллярную проницаемость, способствует дегрануляции тучных клеток, является хемоаттрактантом для лейкоцитов, активирует синтез и высвобождение медиаторов воспаления, вызывает сокращение гладкой мускулатуры, оказывает секретогенное действие, стимулирует высвобождение пролактина и пищеварительных гормонов [121]. Не исключено, что веществу Р принадлежит доминирующая роль в повреждении легких при ОП [112,121], также хорошо известно, что вещество Р может синергически усиливать боль и воспаление [121]. Ингибирование вещества Р теоретически может уменьшить болевой синдром и повреждение легких и поджелудочной железы.
Считают, что в инициации и поддержании воспаления поджелудочной железы определенную роль играет ренин-ангиотензиновая система (РАС) [93,113]. Рецепторы ангиотензина II были обнаружены в эндотелиальных клетках сосудов и протоках поджелудочной железы у животных. Экспрессия генов, кодирующих эти рецепторы и метаболиты РАС, активируется при остром панкреатите, вызывая сужение сосудов, что непосредственно приводит к гипоксии поджелудочной железы [93,114].
Известно, что воспалительные процессы в тканях поджелудочной железы вызывают депрессию ретикулоэндотелиальной системы, и вырабатывается множество цитокинов и хемокинов. Этот сложный феномен называется «шторм цитокинов» и является основой генерализованного воспалительного процесса [34,36,93,120,121,133].
Методы исследования
Ретроспективный анализ 205 историй болезни за 2000 – 2011 гг. позволил отобрать для дальнейшего изучения 99 историй болезни пациентов с острым панкреатитом – впервые выявленным, в возрасте от 20 до 70 лет, которые полностью соответствовали критериям включения. У всех пациентов диагностирован ТОП с санированным очагом инфекции, СПОН, ССВО/сепсис. Все пациенты были без тяжелых сопутствующих заболеваний. Критерии исключения: тяжелые заболевания сердечно-сосудистой, дыхательной систем, болезни почек, печени, эндокринной системы, геморрагические и ишемические инсульты и другие, которые могли вносить доминирующий вклад в патогенез ПОН. Критериями исключения также были пациенты с хроническим панкреатитом, с обострением заболевания, нуждавшиеся в консервативном и хирургическом лечении в прошлом. Распределение больных по возрасту представлено на рисунке 1.
Возраст находился в диапазоне от 21 до 70 лет, средний возраст составил 38 (31;54) лет. При этом, большинство пациентов (57%) было моложе 60 лет. Среди исследуемых больных 71,7% мужского пола (n=71) и 28,2% женского (n=28). Сопутствующие заболевания у больных с ТОП представлены в таблице 1.
Как видно из таблицы 1, у 46,5% больных отмечались сопутствующая патология, у 30% - два и более заболеваний. У больных в старшей возрастной группе также не было тяжелых сопутствующих болезней.
Данные о ТОП и его осложнениях, вызвавших ССВО/сепсис, ПОН с ОПП/ОПН, представлены в таблице 2. Таблица 2. Распределение пациентов в зависимости от характера основного заболевания, вызвавшего ССВО/сепсис и ПОН
Как видно из таблицы 2, у всех больных диагностирован тяжелый острый панкреатит. При этом, среди них преобладал ТОП в фазе ферментативного перитонита с ССВО, доля которого составила 62,5% от общего числа больных с панкреатитом переведенных в ОРИТ.
У 36% от общего числа больных с ТОП развивались гнойно-септические осложнения: флегмона и/или абсцесс забрюшинной клетчатки, абсцесс сальниковой сумки.
Все больные поступали в хирургические отделения ГКБ № 52, в которых им проводилось обследование и лечение в соответствии со стандартами.
При ухудшении состояния пациентов или другим показаниям больные были переведены в ОРИТ. Перед началом комплексного лечения и в процессе самого лечения всем больным с ТОП проводилось клинико-лабораторное и, при необходимости, инструментальное обследование. Всем больным, в том числе и пациентам, находящимся в критическом состоянии (требующим протезирования функции лёгких и проведения вазопрессорной поддержки), исследовались параметры гемодинамики и мониторинг газообмена и метаболизма.
Лабораторные методы обследования, проводимые в отделении реанимации Лабораторные методы исследования включали в себя клинический анализ крови и мочи, полный спектр биохимических исследований, электролитов плазмы крови, маркеров воспаления, показателей кислотно-основного состояния и газов крови. Повторное исследование указанных выше параметров проводилось всем больным ежедневно. Исследования проводились с использованием следующего медицинского оборудования и методов: для измерения содержания гемоглобина использовался гематологический анализатор Serono 9020 (Швейцария). концентрация креатинина определялась кинетическим методом по реакции Яффе без преципитации, а концентрация мочевины определялась уреазным методом, кинетически на биохимическом анализаторе Hitachi 902 (Япония). концентрация альбумина крови определялась на биохимическом анализаторе Hitachi 902 (Япония) с использованием в качестве реактива бромкрезол-зеленого. другие биохимические показатели крови (билирубин общий, прямой; холестерин, аспартат-аминотрансфераза (АСТ), аланин-аминотрансфераза (АЛТ), гамма-глютамилтранспептидаза (ГГТ), щелочная фосфатаза (ЩФ), общий белок) определялись на полуавтоматическом анализаторе с проточной и со стандартной кюветой «Screen Master» (Италия) методами «двухволнового измерения», «фиксированного времени реакции», «конечной точки», «мультистандарта и кинетики». определение С-реактивного белка (С-РБ) выполнялось иммунотурбидиметрическим методом на аппарате Hitachi 902 (Япония).
У пациентов на ИВЛ не менее 4 раз в сутки (по данным истории болезни) проводился контроль параметров газообмена (рН, p02j pC02j S02), мониторинг кислотно-основного состояния и электролитов плазмы крови определялись на анализаторе газов крови ABL-500 «RADIOMETER» (Дания).
При необходимости, указанные выше параметры мониторировались чаще. Всем пациентам, находящимся в отделении реанимации, эти исследования выполнялись не менее 2 раз в сутки.
Детоксикации при топ с острым повреждением почек в стадии RIFLE-Failure
Проведя анализ исходов лечения, в зависимости от основного параметра проведения экстракорпоральной детоксикации – дозы конвекции, оказалось, что выжившие пациенты получали более эффективную ЭКД, средняя доза конвекции у них составила 44,5 (35;50) мл/кг/час. В то время как у умерших она была лишь 27,1 (17,3;29) мл/кг/час.
В заключение мы представляем клиническое наблюдение пациента, с асептическим панкреатитом, ферментативным перитонитом, ССВО развилось ОПП в стадии «риска». Больной Р. 69 лет, поступил в ГКБ№ 52 с жалобами на интенсивные боли в животе, тошноту, рвоту, слабость.
Госпитализирован СМП в хирургическое отделение, где проведено комплексное обследование, включающее в себя УЗИ органов брюшной полости и диагностическую лапароскопию с дренированием брюшной полости и сальниковой сумки - диагностирован асептический панкреонекроз, ферментативный перитонит. По лабораторным данным имел место лейкоцитоз до 10000 109/л с выраженным палочко-ядерным сдвигом, повышение уровня амилазы плазмы крови до 1254 Ед/л, АЛТ до 176 Ед/л, АСТ до 90 Ед/л, повышение уровня креатинина плазмы крови до 132 мкмоль/л и мочевины до 13 ммоль/л.
На третьи сутки пребывания в стационаре, в связи с нарастающей интоксикацией, пациент переведен в отделение реанимации и интенсивной терапии. При поступлении в ОРИТ состояние больного тяжелое. В сознании, заторможен, односложно отвечает на вопросы, вялый, адинамичный. Нормостенического телосложения. Кожные покровы бледные, сухие. Периферических отеков нет. Температура тела 37,5 С0. ЧДД до 25 в минуту. SрО2 по пульс-оксиметру – 93%. Дыхание ослабленное над обоими легочными полями, хрипы не выслушиваются. Тоны сердца приглушены, ритм правильный, тахикардия до 110 в минуту. АД 170/80 мм.рт.ст., САД – 110 мм.рт.ст, центральное венозное давление (ЦВД) - 4 см.вод.ст. Живот мягкий, болезненный в области верхней половины живота. Перистальтика слабо выслушивается. Печень выступает на 3,5 см ниже края реберной дуги. По назогастральному зонду – «застойное» отделяемое. По дренажам скудное серозно-геморрагическое отделяемое. Область почек не изменена. Пальпация обл. почек безболезненна. Диурез за сутки 0,7 литра (темп диуреза - 30 мл/ч - 0,37 мл/кг/ч). При обследовании в ОРИТ:
Клинический анализ крови: Hb - 135 г/л, Ht – 32%, L-17300 109 /л, п/я -28, с/я – 53, э- 0, лф – 9, м-9 СОЭ - 4 мм/ч.; Биохимические показатели: общий белок – 63 г/л, альбуминов – 31 г/л, К – 3,9 ммоль/л, Na – 136 ммоль/л, глюкоза– 6,5 ммоль/л, билирубин – 55 мкмоль/л, холестерин – 3,3 ммоль/л, АСТ – 350 ЕД/л, АЛТ - 335 ЕД/л, ГГТ - 808 ЕД/л, амилаза – 1254 Ед/л, С-РБ – 35,2 нг/мл (норма до 8,0 нг/мл). Креатинин – 166 мкмоль/л, мочевина – 16 ммоль/л, СКФ – 45 мл/мин, то есть имеет место ОПП в стадии «риск» по шкале RIFLE. КОС: рН – 7,3, рvСО2 – 30 mmHg, рvО2 – 40 mmHg, SрvО2 – 92 % НСО3 – 19 ммоль/л, ВЕ – (-6) ммоль/л.
Таким образом, на момент поступления тяжесть состояния составила по шкале APACHE II – 23 балла, по Глазго – 14 баллов, SAPS II – 32 балла. В отделении сразу начата комплексная интенсивная терапия – инфузионная терапия, включающая в себя солевые растворы – 0,9% раствор хлорида натрия в объеме 1,0 л/сут., раствор стереофундина - 1,0 л/сут., реамберин – 0,5 л/сут.; ингибиторы протеаз, сандостатин, гастропротективная терапия, спазмолитическую и антибактериальную терапию.
Наряду с базовой терапией с первых суток пребывания в ОРИТ начата продленная низкопоточная вено-венозная гемодиафильтрация (ПНВВГФ) длительностью 34 часа, суммарный объем замещения – 93 л, скорость инфузии замещающего раствора - 3000 мл/час (доза конвекции составляла 35 мл/кг/час). Скорость кровотока – 150 мл/мин.
За время проведения процедуры отмечалась положительная клинико-лабораторная динамика. В течение первых суток процедуры наблюдалось исчезновение одышки, улучшение показателей КОС: рН – 7,36, рvСО2 – 42 mmHg, рvО2 – 44 mmHg, SрvО2 – 98 % НСО3 – 24 ммоль/л, ВЕ – (-1,8) ммоль/л., уменьшение тахикардии до 83 в мин и тахипноэ, разрешился парез кишечника. На фоне проведения ПНВВГФ отмечалось снижение лейкоцитоза с 17300 до 14000 109/л, снижение уровня Нв до 110 г/л и Ht до 35%. Положительную динамику мы наблюдали и в биохимических показателях - уровень амилазы плазмы крови снизился до 680 Ед/л, АСТ до 34 Ед/л, АЛТ до 22 Ед/л, ГГТ до 220 Ед/л. Креатинин плазмы крови составил 90 мкмоль/л, СКФ возросла до 73 мл/мин, диурез за сутки увеличился до 2,7 л/сут.
В дальнейшем в ОРИТ проведено еще три процедуры ПНВВГФ и, на 9 сутки больной был переведен в хирургическое отделение ГКБ № 52. При переводе больного из ОРИТ состояние средней тяжести, ОПП в стадии обратного развития - креатинин плазмы 83 мкмоль/л, мочевина – 8,3 ммоль/л, СКФ возросла до 83 мл/мин, темп диуреза возрос до 115 мл/ч (1,4 мл/кг/ч). Таким образом, у пациента с ТОП ССВО и СПОН имело место острое повреждение почек по шкале RIFLE, относящееся к стадии «риск». Несмотря на незначительное повышение уровня креатинина плазмы крови (166 мкмоль/л), отмечалось выраженное снижение СКФ (45 мл/мин) и снижение темпа диуреза (30 мл/ч), что свидетельствовало об остром повреждении почек. Проведение ПНВВГФ с дозой конвекции 35 мл/кг/ч позволило восстановить функцию почек и повлиять на дальнейшее развитие СПОН.
