Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1. Реакции эндокринной системы при критических состояниях (обзор литературы) 9
1.1 Типовые реакции эндокринной системы организма при д
критических состояниях
1.2 Половой диморфизм в ответе на развитие, течение и исход тяжелой сочетанной травмы
1.3 Половые гормоны и иммунная система 19
1.4 Биосинтез половых стероидов 25
1.5 Изменения содержания половых гормонов у больных с тяжелой сочетанной травмой 32
1.6 Влияние половых стероидных гормонов на течение и исход травмы и кровопотери (обзор экспериментальных работ) 34
1.7 Заключение по обзору литературы 3 7
ГЛАВА 2. Характеристика клинико-экспериментальных наблюдений и методов исследования
2.1 Характеристика экспериментальных наблюдений и методов исследования 39
2.2 Характеристика больных с тяжелой сочетанной травмой 41
2.3 Лечение больных с тяжелой сочетанной травмой 46
2.3 Методы исследования 49
ГЛАВА 3. Результаты собственных исследований и их обсуждение
3.1 Результаты экспериментального исследования и их обсуждение 51
3.2 Результаты клинического исследования и их обсуждение
3.2.1 Изменения содержания половых гормонов у мужчин с тяжелой сочетанной травмой
3.2.2 Изменения содержания половых гормонов у женщин с тяжелой сочетанной травмой
Заключение 84
Выводы 89
Практические рекомендации 90
Список литературы 92
- Половой диморфизм в ответе на развитие, течение и исход тяжелой сочетанной травмы
- Изменения содержания половых гормонов у больных с тяжелой сочетанной травмой
- Характеристика больных с тяжелой сочетанной травмой
- Результаты клинического исследования и их обсуждение
Введение к работе
ГЛАВА 1. РЕАКЦИИ ЭНДОКРИННОЙ СИСТЕМЫ ПРИ 9
КРИТИЧЕСКИХ СОСТОЯНИЯХ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)
1.1 Типовые реакции эндокринной системы организма при д
критических состояниях
Половой диморфизм в ответе на развитие, течение и исход ^ ^ тяжелой сочетанной травмы
Половые гормоны и иммунная система 19
Биосинтез половых стероидов 25
Изменения содержания половых гормонов у больных с тяжелой 32 сочетанной травмой
Влияние половых стероидных гормонов на течение и исход 34 травмы и кровопотери (обзор экспериментальных работ)
Заключение по обзору литературы 3 7
Половой диморфизм в ответе на развитие, течение и исход тяжелой сочетанной травмы
Среди них -противоотечное действие на головной мозг, липолитическое действие на жировую ткань, гипогликемическое действие [24]. Минералокортикоиды (среди них - альдостерон) отвечают за регуляцию гомеостатических процессов, связанных с поддержанием водно-электролитного обмена. Трансминерализация, гиповолемия, уменьшение минутного объема сердца и почечного кровотока, возникающие вследствие ТСТ, стимулируют секрецию альдостерона. Этот гормон усиливает реабсорбцию натрия в почках, слюнных и потовых железах, желудочно-кишечном тракте, потенцирует вазоконстрикторный эффект КА, оказывает положительное инотропное действие на миокард [22, 45]. Таким образом, гиперальдостеронизм, возникающий в ответ на тяжелую травму, приводит к увеличению задержки натрия в почках, что способствует повышению объема циркулирующей крови (ОЦК) и поддержанию артериального давления (АД). Наряду с альдостероном одним из важных гормонов участвующих в регуляции ОЦК является антидиуретический гормон (АДГ) или аргинин-вазопрессин, секретирующийся нейронами гипоталамуса. Под влиянием тяжелой травмы этот гормон повышается в 10 — 100 раз [36]. Пусковым моментом повышения секреции АДГ является раздражение гипоталамических осморецепторов при повышении осмомолярности плазмы, возникающей при травме. Механизм действия АДГ заключается в задержке выведения водной фракции мочи, называемой свободной водой [36]. Гиперкортизолемия в свою очередь приводит к усилению процессов глюконеогенеза, гликогенолиза и снижению потребления глюкозы клетками [24, 36]. Все это обуславливает высокий уровень глюкозы в крови, симулирующий диабетический синдром. Приспособительный механизм гипергликемии направлен на использование глюкозы мозгом и форменными элементами крови (глюкозозависимые ткани), переходу остальных тканей на утилизацию жиров и, следовательно, покрытие высоких энергетических потребностей [7, 36]. Наличие эндогенного инсулина и соматотропного гормона умеряет формирование чрезмерных катаболических процессов [11]. Секреция и действие инсулина и тиреоидных гормонов ослабляются при тяжелой травме [11, 161]. Формирование субклинического гипотиреоза (низкая концентрация трийодтиронина (Т3), повышение уровня ТТГ) снижает потребности организма в кислороде посредством компенсаторной оптимизации функций митохондрий либо является следствием формирования соответствия между функциональными возможностями митохондрий (их повреждение, разобщение окислительного фосфорилирования) и уровнем гормона [42, 98, 157]. В клинико-экспериментальном исследовании А.В.Волкова и соавт. [11] было показано, что развитие синдрома низкого содержания Тз и сопутствующее увеличение эндогенной секреции тиреотропин-рилизинг гормона (ТТГ) при ТСТ следует рассматривать как типовую реакцию адаптации, способствующую переживанию тяжелой гипоксии и мобилизации функций сердечнососудистой и дыхательной систем. Декомпенсация субклинического гипотиреоза при травматической болезни в виде снижения концентрации общего тироксина (Т4), стойкого сочетания синдромов низкого Т3 и Т4 и особенно при резком падении на этом фоне уровня ТТГ приводит к декомпенсации жизненно важных функций и гибели организма [11].
Таким образом, каждый из отмеченных гормональных сдвигов можно расценивать как эугормональный адаптивный статус, норму, необходимую для переживания и преодоления критического состояния и, соответственно, нарушений гомеостаза [10]. При этом сдвиг в ту или иную сторону этой меры эндокринной реакции при терминальном состоянии - в сторону большей выраженности и (или) длительности - свидетельствует о несостоятельности регуляции, неадекватности проводимой терапии, усугубляет тяжесть состояния и препятствует восстановлению, т.е. выступает как патогенный фактор [8]. При этом большое значение может иметь гипоталамо-гипофизарная дисфункция, обусловленная гипоксией и глубокими нарушениями гомеостаза. Характер эндокринных сдвигов зависит от особенностей исходного эндокринного статуса и его реакции на экстремальное воздействие [7].
Известно, что половые гормоны участвуют в формировании исходного метаболического фона, благоприятствующего адекватной адаптации организма в посттравматическом периоде [34]. При критических, терминальных и постреанимационных состояниях репродуктивные функции угнетаются, отмечается формирование гипогонадотропного гипогонадизма (снижение ЛГ и ФСГ), снижение уровня тестостерона (Т) [7, 9, 12, 160, 165]. Поскольку Т обладает анаболическим действием, то значительное снижение его концентрации при критических состояниях усиливает катаболические, контринсулярные и иммунодепрессивные эффекты глюкокортикоидов [161]. Вместе с тем при различных критических состояниях концентрация некоторых репродуктивных гормонов в крови может увеличиваться или оставаться в пределах нормальных значений, что указывает на их участие в адаптивно-компенсаторных и патологических реакциях организма [30, 44, 48, 49]. Это относится к окситоцину при стрессе [20], вазопрессину и пролактину при клинической смерти и черепно-мозговой травме [76], прогестерону (П), эстрадиолу (Э2) и особенно эстрону (Э1) при сепсисе и септическом шоке у мужчин [63, 77], эстрогенам при инфаркте миокарда у мужчин [116].
По данным литературы при ТСТ у мужчин отмечено формирование транзиторного гипогонадотропного гипогонадизма и синдрома низкого тестостерона [10, 162]. При этом имеются указания на наличие отрицательной корреляционной взаимосвязи между уровнем Т в плазме крови и тяжестью состояния [78, 87]. В отношении динамики других половых гормонов при ТСТ, а также их динамики у женщин данные практически отсутствуют.
Изменения содержания половых гормонов у больных с тяжелой сочетанной травмой
Экспериментальные исследования намного более многочисленны, чем клинические, но в то же время более противоречивы. Часто выводы разных исследователей противоречат друг другу.
Целью ряда экспериментов была попытка оценить влияние экзогенных половых стероидов на органные функции. Исследования показали, что введение Э2 самцам и самкам крыс с удаленными яичниками улучшает сердечно-сосудистые (оценивали сердечный выброс (СВ), общее периферическое сосудистое сопротивление (ОПСС), ударный объем) и печеночно-клеточные (оценивали клиренс индоцианина-зеленого) функции на модели травмы и кровопотери [103, 125]. При этом введение антагонистов рецепторов Э2 отменяло этот эффект. Однако Kuebler J.F. на той же модели у крыс показал, что введение Э2 самцам улучшало кишечную перфузию, но никак не влияло на СВ и системное потребление кислорода [113]. При введении ДГЭА самцам крыс с травмой и кровопотерей обнаружили значительное улучшение сердечно-сосудистых (оценивали СВ, среднее АД) и печеночноклеточных функций (оценивали уровень трансаминаз и клиренс индоцианина-зеленого) [102, 114]. В то же время Yang R. и соавт. на модели травмы и геморрагического шока у свиней показали, что введение ДГЭА не оказывает эффекта на ряд гемодинамических показателей (оценивали СВ, среднее АД, частоту сердечных сокращений (ЧСС), центральное венозное давление, ОПСС) [172]. С целью определить эффект Т на функции миокарда проведено исследование, в котором определяли ЧСС, конечное диастолическое и пиковое давление в левом желудочке на модели травмы и кровопотери [140]. Самцов крыс кастрировали за 2 недели до эксперимента. Обнаружено, что кастрированные животные имели лучшие показатели сократительной способности левого желудочка, чем контрольные крысы. Однако точные механизмы адаптивных эффектов предварительной кастрации остаются неизвестными. Авторы предположили, что "удаление" Т из циркуляции усиливает специфические клеточные эффекты других половых стероидов, таких как Э2, который оказывает благоприятный эффект на выживание в эксперименте на модели травмы и кровопотери [54]. Недавно исследователи обнаружили, что Т увеличивает количество рецепторов к тромбоксану А2, мощного вазоконстриктора, в коронарных сосудах [121]. Также было выявлено, что введение Т ингибирует синтез простациклина, известного вазодилататора, гладкими клетками аорты крыс [128]. Следовательно, предварительная кастрация может подавлять вазоконстрикторные эффекты тромбоксана А2 и увеличивать высвобождение простациклина коронарными сосудами, что приводит к улучшению работы сердца при травме и кровопотере у самцов [140]. Однако недавнее исследование Nam U.H. и соавт. на модели ишемии и реперфузии у крыс опровергло неблагоприятное влияние Т на функции миокарда [129]. Крысам обоего пола как с половыми железами, так и кастрированным, вводили ДГТ. Последний обладает андрогенной активностью в 2,5 раза превышающей активность Т и не ароматизируется в эстрогены [20]. Оказалось, что лечение ДГТ не приводит к изменению уровня давления, развиваемого левым желудочком (left ventricular developed pressure — LVDP) у всех групп животных по сравнению с крысами, которым ДГТ не вводили.
Поскольку многие исследователи проблемы полового диморфизма полагают, что лучшая выживаемость самок крыс связана с влиянием женских половых гормонов, эстрогенов, был проведен ряд исследований для изучения влияния стадии репродуктивного цикла на исход после травмы.
Известно, что уровень циркулирующих половых гормонов меняется определенным образом на протяжении нормального репродуктивного цикла [20, 142, 164]. Существуют 2 типа репродуктивных циклов у самок млекопитающих: эстральный (у низших млекопитающих) и менструальный (только у приматов). Поскольку в лаборатории наиболее часто используются крысы, их репродуктивный цикл достаточно хорошо изучен. Эстральный цикл крысы длится 4 — 5 дней и делится на четыре стадии: эструс - это период "течки" - длится 10 - 14 часов, в течение которых наступает овуляция; метаэструс — это период после овуляции продолжительностью тоже около 10 — 14 часов; диэструс — этот период регресса желтых тел и матки, продолжительность его около 48 - 70 часов и проэструс - это период непосредственно предшествующий эструсу, продолжается около 12 часов и характеризуется предовуляторным набуханием фолликулов [20]. В исследовании Хи и соавт. [73] самки крыс, находящиеся на различных стадиях эстрального цикла, и самцы подвергались травме и геморрагическому шоку, после чего оценивалась проницаемость легочных сосудов. Было обнаружено, что самки в стадиях проэструса и эструса не обнаруживают признаков нарушения легочной проницаемости. Тогда как в стадии диэструса эта защита ослабевает, и самки крыс становятся чувствительны к повреждению легких также как и самцы. Аналогичный эксперимент Deitch и соавт. показал, что самки стадии проэструса эстрального цикла в отличии от самцов имели лучшие показатели центральной гемодинамики и более быстрое неврологическое восстановление после травмы и кровопотери, что в итоге способствовало благоприятному исходу [84].
Характеристика больных с тяжелой сочетанной травмой
Работа выполнена в ГУ научно-исследовательском институте общей реаниматологии Российской академии медицинских наук на базе 18 отделения общей реанимации городской клинической больницы имени СП. Боткина Департамента здравоохранения города Москвы. Все больные включены в исследование с их согласия, а в случаях невозможности контакта с больными — с согласия их родственников.
В исследование были включены 75 человек, 59 мужчин и 16 женщин, в возрасте 32,0±1,2 (18 - 49) лет с ТСТ и кровопотерей 28,4±3,8 мл/кг (14-57 мл/кг). Причинами травм являлись автомобильные аварии (53 человека - 41 мужчина и 12 женщин) и падения с высоты (22 человека — 18 мужчин и 4 женщины). Распределение больных по локализации поврежденных областей представлено в таблице 4. Величину кровопотери определяли по номограммам, косвенными методами — клиническим (окраска кожных покровов и слизистых, индекс Альговера, частота дыхания, величина центрального венозного давления) и лабораторным (на основании снижения количества эритроцитов, гемоглобина, гематокрита, количества тромбоцитов), а также с помощью гравиметрического метода — на основании данных, полученных при проведении оперативных вмешательств.
Все больные - славяне, жители средней полосы, нормостенического типа телосложения со средним весом тела 73,4±1,0 (52 - 91) кг, до получения травмы были практически здоровы. Из исследования были исключены больные нежелающие участвовать в исследовании, больные с тяжелой черепно-мозговой травмой, больные старше 50 лет, а также больные с хроническими соматическими и эндокринными заболеваниями, с неоперабельными злокачественными новообразованиями. Больные женского пола, включенные в исследование, не использовали гормональные средства контрацепции как минимум в течение 2 месяцев до получения травмы. Всех больных в зависимости от пола разделили на 2 группы — 1 группа — мужчины и 2 группа — женщины. Каждую группу ретроспективно разделили на 2 подгруппы в зависимости от исхода заболевания: А - выжившие больные, Б - умершие. Тяжесть состояния оценивали в баллах с помощью интегральной шкалы APACHE II. Средняя величина тяжести состояния больных обоего пола по этой шкале при поступлении составила 16,4±3,4 баллов (от 10 до 24 баллов). Шкала APACHE II изначально предназначалась для оценки прогноза исхода заболевания на основании данных, полученных в течение первых суток пребывания в отделениях интенсивной терапии. Однако многие исследования показали, что она применима и при ежедневном использовании для оценки динамики состояния больного в ходе лечения, поэтому тяжесть состояния оценивали при поступлении и на последующих этапах исследования [28, 32, 68].
Клиническая характеристика больных по группам представлена в таблице 6.
В 1 группу были включены 59 мужчин в возрасте 31,2±1,4 (18 - 49) лет с объемом кровопотери 26,6±1,2 мл/кг, длительностью периода гипотензии -1,2±0,5. Тяжесть состояния по шкале APACHE II на момент поступления составила 15,1±0,4 балла. Из 59 больных 52 мужчины (из них трое умершие) были с клиническими признаками травматического шока I-II степени (по классификации И.А. Ерюхина и Г.Н. Цыбуляка, 1996): тахикардия до 110 120 ударов в минуту, гипотензия со снижением систолического АД до 90-75 мм рт.ст., изменение уровня сознания до оглушения и сопора, беспокойство, бледность кожных покровов, потливость, похолодание конечностей, олигурия. У 7 больных мужского пола, из которых 5 впоследствии умерли, отмечались клинические признаки травматического шока III степени: тахикардия свыше 120 ударов в минуту, гипотензия со снижением систолического АД до 75-40 мм рт.ст., изменение уровня сознания до сопора и комы, резкая бледность кожных покровов, акроцианоз, анурия. Летальные исходы в 1 группе составили 11,8% (табл.5)
Летальные исходы во 2 группе составили 31,2%, причем четверо из пяти женщин умерли на 1-е (одна женщина), 2-е сутки (две женщины) и 3-й сутки (1 женщина) с момента поступления в отделение. Характеристика подгрупп больных в зависимости от тяжести травматического шока представлена в таблице 7.
Группу сравнения составили 12 здоровых мужчин-доноров в возрасте 19-36 лет (в среднем 26 лет), у которых определяли содержание 8-ми половых стероидов. Для сравнительного анализа концентрации гипофизарных гормонов (ЛГ, ФСГ, пролактина) и альдостерона у мужчин использованы нормы методики. Группа мужчин с ТСТ и группа сравнения не имели достоверных отличий по возрасту пациентов и антропометрическим данным. У всех обследованных женщин сравнительный анализ половых гормонов (гонадотропинов, альдостерона, половых стероидов) проводился с использованием нормы методики.
Всем больным с ТСТ, поступившим в отделения реанимации больницы им. СП. Боткина, после оценки тяжести состояния и функций жизнеобеспечения проводили стандартизированный комплекс интенсивной помощи согласно основным принципам лечения острой кровопотери и травматического шока, предложенных профессором В.В. Морозом [31] и включающих:
1. Устранение шокогенного фактора. У 46 (61,3%) больных, из которых 37 мужчин и 9 женщин, в течение 1-3 часов с момента поступления в стационар после стабилизации гемодинамики (АД не ниже 80 мм рт.ст.) согласно показаниям выполнено оперативное вмешательство. Всем этим больным в качестве анестезиологического пособия проводился многокомпонентный эндотрахеальный наркоз. Для введения в анестезию использовали транквилизатор бензодиазепинового ряда (реланиум 0,2-0,5 мг/кг), небарбитуровый гипнотик (кетамин 1,0-1,5 мг/кг), наркотический анальгетик (фентанил 5-10 мкг/кг), деполяризующий миорелаксант (дитилин 1,5-2,0 мг/кг), прекураризация - антидеполяризующим релаксантом (ардуан 0,010-0,015 мг/кг) не менее, чем за 3 минуты до интубации трахеи. Поддержание анестезии проводили ингаляцией закиси азота. 16 пациентов (9 мужчин и 7 женщин) оперированы на фоне инотропной и/или вазотропной поддержки.
2. Восстановление, поддержание эффективного объема циркулирующей крови, ее реологических свойств, восстановление эффективной микроциркуляции и перфузии тканей, коррекция ацидоза, белкового, электролитного и водного дисбаланса.
Заместительная инфузионно-трансфузионная терапия предусматривала прежде всего ликвидацию опасного для жизни уровня гиповолемии и повышение АД. Требовалось также восполнить дефицит воды всего внеклеточного сектора. Наряду с этим необходимо было увеличить количество циркулирующих эритроцитов и повысить онкотическое давление
Результаты клинического исследования и их обсуждение
Особенности гормонального профиля на этапах исследования представлены в таблице 21. Гормональный профиль плазмы у женщин характеризовался повышенным уровнем пролактина в 1-е сутки ТСТ (р 0,05). Однако на 3-й и 7-е сутки концентрация гормона достоверно не отличалась от нормальных значений. Увеличение уровня пролактина у женщин с ТСТ, по-видимому, вызывается теми же причинами, что и у больных мужского пола.
Поскольку пролактин, как показано в экспериментах является иммуномодулятором [167, 168], то гиперпролактинемия у пострадавших с ТСТ скорее всего направлена на коррекцию иммунной дисфункции. С другой стороны пролактин обладает прямым стимулирующим действием на Р-клетки поджелудочной железы и может увеличивать выброс инсулина, а также подавлять секрецию глюкагона [1]. В связи с этим можно предположить, что увеличение пролактина является адаптивно-компенсаторной реакцией, направленной на коррекцию метаболических нарушений при тяжелой травме.
В раннем посттравматическом периоде уровень ЛГ был достоверно ниже диапазона границ нормы, постепенно снижаясь к 7-м суткам и достигая минимального значения. Концентрация ФСГ в плазме больных на 1-е сутки была ниже нормы у 33,3% больных, тогда как у 51,3% она была в норме, а у 15,4% - повышена. В дальнейшем уровень гормона постепенно снижался, и на 3-е и 7-е сутки у всех больных концентрация ФСГ была ниже нормы (р 0,05). В целом уровни гонадотропинов были ниже нормы и постепенно снижались к 7-м суткам. Концентрация гонадотропинов у женщин с ТСТ сопоставима с нормой методики у здоровых мужчин. При этом снижение концентрации ЛГ было более выражено, чем ФСГ. Изменения в содержании гонадотропинов у женщин с ТСТ могут быть вызваны рядом причин. Одной из них может быть повышение концентрации Э2. Известно, что последний снижает реакцию гипофиза на ГРГ [5]. Другая причина - гиперпролактинемия, приводящая к подавлению гипоталамической секреции ГРГ, и, как следствие, снижению ЛГ и ФСГ [5]. Также существенную роль могут играть цитокины [66].
Концентрация прогестинов не претерпевала существенных колебаний. Так, концентрация уровней П на этапах исследования была в пределах нормальных значений, постепенно снижаясь к 7-м суткам. Медианы концентраций 17-ОН-П также оставались в пределах диапазона нормы. При этом на 3-й сутки отмечалось снижение уровня гормона в 2 раза по сравнению с первыми. Что касается содержания андрогенов и эстрогенов в плазме, то их уровни существенно менялись. При этом отмечалась тенденция к повышенному содержанию андрогенов. Концентрация А превышала верхнюю границу нормы на всех этапах исследования. В норме А является основным андрогеном, синтезируемым яичниками. Малое количество А содержится в плазме крови, а большая часть превращается в Т и эстрогены на периферии [20]. Поскольку содержание гонадотропинов было низким, то маловероятно, что обнаруженный в высоких концентрациях А имеет яичниковое происхождение. Скорее всего увеличение А обусловлено повышенной секрецией гормона надпочечниками и усилением синтеза гормона в периферических тканях. Однако следует отметить, что концентрация ДГЭА-С не изменялась относительно диапазона нормальных значений на протяжении всех этапов исследования. Данное обстоятельство может свидетельствовать как об избирательной секреции отдельных стероидов надпочечниками, так и об изменении активности фермента ЗР-гидроксистероид-дегидрогеназы. Последний осуществляет превращение ДГЭА в А (рис.3). Для А точно не установлены физиологические функции. Поэтому его высокую концентрацию в плазме у женщин с ТСТ, по-видимому, следует рассматривать, как повышение содержания субстрата для синтеза метаболически активных Т и эстрогенов.
Корреляционный анализ выявил взаимосвязь между уровнем ДГЭА-С и тяжестью состояния, оцененной в баллах по APACHE II (табл. 22).
Подобная связь была обнаружена ранее в клиническом исследовании у больных с политравмой и септическим шоком, как у мужчин, так и у женщин [70]. При этом авторы отметили, что значительное снижение уровня ДГЭА-С может использоваться в качестве прогностически неблагоприятного признака, а причиной данного изменения концентрации гормона является истощение резервов надпочечников ("exhausted adrenal reserve").
Действительно снижение уровня ДГЭА-С у женщин с ТСТ может быть обусловлено истощением надпочечников. Однако у больных мужчин 1Б подгруппы уровень ДГЭА-С был выше, чем у 1 А.
