Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1. Механизмы развития и коррекция эндотоксикоза при гнойно-воспалительных урологических заболеваниях (обзор литературы)
1.1. Патофизиологические аспекты эндотоксикоза 18
1.2. Новые технологии интенсивного лечения 31
ГЛАВА 2. Материалы и методы исследований
2.1. Характеристика клинических наблюдений и методов интенсивного лечения 44
2.2. Методы исследований 53
ГЛАВА 3. Результаты исследований и их обсуждение
3.1. Нарушения гомеостаза и их коррекция у больных гнойно-воспалительными урологическими заболеваниями 56
3.2. Влияние дренирования мочевыводящих путей на течение пиелонефрита 78
3.3. Новые технологии в лечении больных гнойно-воспалитель ными урологическими заболеваниями
3.3.1. Экстракорпоральная фармакотерапия антибиотиками 87
3.3.2. Экстракорпоральная иммунофармакотерапия цикло-фероном 99
3.3.3. Гемодиафильтрация у больных тяжелым уросепсисом 115
3.3.4. Эффективность перфторана в коррекции эндотоксикоза 123
3.3.5. Влияние перфторана на течение реперфузионного повреждения почек 139
3.3.6. Дифференцированное применение новых технологий при коррекции эндотоксикоза 150
Заключение 174
Выводы 197
Практические рекомендации 199
Список литературы
- Новые технологии интенсивного лечения
- Характеристика клинических наблюдений и методов интенсивного лечения
- Влияние дренирования мочевыводящих путей на течение пиелонефрита
- Экстракорпоральная иммунофармакотерапия цикло-фероном
Введение к работе
Актуальность проблемы. Гнойно-воспалительные урологические заболевания представляют серьезную проблему современной медицины... Так, в США инфекции мочевыводящих путей являются причиной госпитализации 1 миллиона больных в год [268]. Высокая распространенность данной патологии наблюдается и в России. По данным НИИ урологии, в 2000 году этот показатель составил 1 245,3 на 100 тысяч населения, что уступает лишь респираторной инфекции [88]. В структуре госпитальных инфекций на долю гнойно-воспалительных урологических заболеваний приходится около 40% [186]. Их группа крайне разнородна. Наиболее часто встречается острый пиелонефрит. Гнойно-деструктивные поражения являются одной из причин потери почки. Количество нефрэктомий у этих больных достигает 50% [143]. Развитие воспалительного процесса после проведения хирургических вмешательств на мочевыводящих путях составляет 40-45 % от общего числа послеоперационных осложнений в урологической практике, при этом у 10-12% больных встречается острый пиелонефрит [112, 129]. Несмотря на широкое внедрение эффективных антибактериальных препаратов, высокотехнологичных хирургических методов и программ интенсивного лечения, остается высокой частота развития сепсиса и полиорганной недостаточности [87]. По данным разных авторов, летальность при уросепсисе достигает 30-50%, а при полиорганной недостаточности (ГОН) - 80-90% [52,146,181].
Развитие гнойно-воспалительного процесса сопровождается выраженным катаболизмом, клеточной деструкцией, повреждением сосудистого эндотелия, запуском неконтролируемого каскада изменений в системах коагуляции и фибринолиза, нарушением реологии, микроциркуляции, метаболизма, гипоксией, интенсификацией процессов перекисного окисле ния липидов, нарушением оксидантно-антиоксидантного баланса, выработкой целого ряда биологически активных веществ, способствующих дисрегуляции иммунных реакций, формированию вторичной иммунной недостаточности, системных и органных повреждений [10, 22, 39, 45, 84, 199,215,263].
Это определяет актуальность дальнейшего изучения механизмов развития гнойно-воспалительного процесса, а также поиска новых путей повышения эффективности этиотропной и патогенетической терапии, направленной на обеспечение активной дезинтоксикации, адекватной тканевой перфузии и оксигенации, клеточного метаболизма, иммунорегуляции.
Доказана роль послеоперационного реперфузионного поражения тканей в развитии патологических процессов, в том числе, и при острой ишемии почек [15, 112, 115, 178, 189, 206, 242]. Вместе с тем, влияние механизмов реперфузии на течение пиелонефрита и генерализованного воспаления не изучено, а литературные данные об их участии в патогенезе гнойно-воспалительного поражения почек единичны [158].
Антибактериальная терапия является одним из основных компонентов лечения бактериальной инфекции. Однако в клинической практике нередко наблюдается недостаточная эффективность антибактериального лечения. Это связано с развитием инфильтративных форм воспаления без четких признаков сформировавшихся очагов гнойной деструкции тканей; недоступностью, в ряде случаев, хирургической санации очагов гнойного воспаления; тяжелым эндотоксикозом, при котором нарушение функций органов и систем приводит к извращению фармакодинамики лекарственных препаратов; быстрой биотрансформацией бактериальной флоры; высокой резистентностью к антибиотикам биопленок микроорганизмов, образующихся на дренажных мочевых катетерах и камнях. Это определяет необходимость оптимизации антибактериальной терапии, одним из перс пективных направлений которой является экстракорпоральная фармакотерапия антибиотиками. Метод направленного транспорта антибиотиков на клетках аутокрови (ЭФТА) способствует созданию в охваченных воспалительным процессом зонах высокой концентрации вводимого препарата, позволяя при этом максимально уменьшить нежелательные реакции организма на медикаментозное воздействие, снизить терапевтическую дозу препарата и кратность введения [30].
Известно, что развитие гнойно-воспалительных урологических заболеваний сочетается с нарушением иммунного статуса организма [21, 98, 144]. Иммунные дисфункции вносят существенный вклад в патогенез генерализованного воспаления, во многом обеспечивают его возникновение и последующее развитие [62, 74, 167, 252]. В последние годы представлены экспериментальные и клинические доказательства доминирования иммуносупрессорных тенденций в формировании и определении структуры вторичной иммунной недостаточности у больных гнойно-септическими хирургическими заболеваниями [120, 121, 168, 208, 209, 217, 259]. Это явилось теоретическим обоснованием к включению в комплекс лечения этих больных новых технологий цитокин-ориентированной иммунотерапии [16, 72, 75, 79, 139, 231, 238]. С указанных позиций представляет интерес метод экстракорпоральной иммунофармакотерапии (ЭИФТ) с применением препаратов, активирующих клетки-продуценты цитокинов, обладающих иммуностимулирующими свойствами. Проведение ЭИФТ предоставляет возможность использования лекарственных веществ в концентрациях, намного превышающих терапевтические. Клетки во время обработки препаратом in vitro находятся вне контроля факторов, образующихся в организме больного и препятствующих их активации in vivo. Индуцированные in vitro клетки действуют строго целенаправленно и обеспечивают доставку медиаторов к физиологически предназначенным клет кам-акцепторам [41,93].
Локализация первичного очага бактериальной инфекции (мочевыво-дящие пути) способствует раннему вовлечению в патологический процесс почек, а острая почечная недостаточность (ОПН) является доминирующей в структуре полиорганной недостаточности (ПОН). Высокой эффективностью в этих случаях обладает метод гемодиафильтрации (ГДФ), при котором сочетание диффузного и конвекционного способов массообмена жидкости обеспечивает наиболее эффективную коррекцию сложной воспалительной эндотоксемии, уремических нарушений, водно-солевого и кислотно-щелочного состояния, улучшение тканевого метаболизма, создание условий для проведения объемной инфузионной терапии, антибактериального лечения, парентерального питания [113, 184, 201, 204, 212]. Вместе с тем, исследования по применению ГДФ у больных уросепсисом малочисленны, а показания к проведению ограничены развитием анури-ческой стадии ОПН.
В настоящее время представляет интерес использование при лечении критических состояний нового полифункционального препарата с газотранспортной функцией на основе перфторуглеродов - перфторана (ПФ). Препарат обладает крайне важными для коррекции эндотоксикоза свойствами. ПФ улучшает реологию, гемодинамику, уменьшает отек эндотелия сосудов, повышает эластичность эритроцитов, оптимизирует диффузию газов, обеспечивает транспорт кислорода от эритроцитов к тканям, нормализует тканевой метаболизм. Способность ПФ к модификации структуры клеточных мембран, а также его сорбционные свойства при высокой активной поверхности эмульсии, равной 600 м2 на 100 мл, определяют его цитопротекторное действие, повышение устойчивости клеток к действию осмотических, механических и химических повреждающих агентов [25, 35, 56, 58, 103,136]. Имеются также данные о дозозависимом иммуно тропном влиянии ПФ [23, 27, 33, 34, 83, 151, 174], противоишемических эффектах препарата при трансплантации донорских органов, в том числе и почек [117, 177, 180]. Это послужило основанием для исследования эффективности ПФ в лечении больных гнойно-воспалительными урологическими заболеваниями.
Изучение влияния новых технологий интенсивного лечения на течение генерализованного воспаления у данной категории больных позволит определить их роль и место в комплексе терапии больных тяжелыми гнойно-воспалительными урологическими заболеваниями, улучшить результаты лечения и исход заболеваний.
Цель исследования. Повышение эффективности лечения больных гнойно-воспалительными урологическими заболеваниями путем патогенетического обоснования применения в комплексе корригирующей терапии экстракорпоральных методов и эмульсий перфторуглеродов. Задачи исследования:
1. Изучить содержание провоспалительных (IL-lp, TNF-ct, IL-8) и противовоспалительного (IL-IRa) цитокинов, состояние их баланса и иммунного статуса при гнойно-воспалительных урологических заболеваниях.
2. Исследовать микроциркуляцию, газообмен, состояние перекисного окисления липидов и антиоксидантной системы у больных гнойно-воспалительными урологическими заболеваниями.
3. Изучить изменения лейкоцитарного индекса интоксикации (ЛИИ), пептидов средней молекулярной массы (ПСММ) и р2-микроглобулина (р2МГ) крови и мочи в процессе развития эндотоксикоза.
4. Определить влияние дренирования мочевыводящих путей на тече ниє пиелонефрита у больных обструктивной уропатией.
5. Оценить дезинтоксикационные эффекты экстракорпоральной фармакотерапии антибиотиками и экстракорпоральной иммунофармакотера-пии циклофероном при гнойно-воспалительных урологических заболеваниях.
6. Определить эффективность перфторана в лечении больных генерализованной уроинфекцией.
7. Обосновать показания к раннему применению гемодиафильтрации при тяжелом уросепсисе.
8. Предложить рациональные принципы коррекции эндотоксикоза с дифференцированным включением в комплекс интенсивного лечения новых технологий экстракорпоральной терапии и инфузий перфторана.
Научная новизна.
Впервые у больных гнойно-воспалительными урологическими заболеваниями проведено комплексное исследование сывороточного содержания различных цитокинов, состояния их баланса и иммунного статуса. Выявлено, что развитие генерализованной уроинфекции сопровождается значительным повышением как провоспалительных (IL-ip, TNF-a, L-8), так и противовоспалительного (IL-IRa) цитокинов со смещением их баланса в сторону противовоспалительных медиаторов, снижением фагоцитарной активности нейтрофилов, формированием вторичной Т-клеточной недостаточности с преимущественным дефицитом Т-лимфоцитов с хел-перными свойствами, нарушением процессов антигенспецифического иммунного ответа. Установлена взаимосвязь активности генерализованного воспаления с доминированием противовоспалительных реакций и развитием вторичной иммунодепрессии.
Впервые у данной категории больных проведено комплексное иссле дование микроциркуляции, газообмена, перекисного окисления липидов. Доказана важная роль их нарушений в развитии генерализованной уроин-фекции.
Установлено, что содержание пептидов средней молекулярной массы и р2-микроглобулина в крови и моче могут свидетельствовать о нарушениях функций почек на ранних стадиях развития воспалительного процесса.
Доказано, что дренирование мочевыводящих путей при обструктив-ном пиелонефрите приводит к развитию реперфузионного синдрома, который способствует прогрессированию пиелонефрита и генерализованного воспаления.
Впервые у данной категории больных применен метод экстракорпоральной фармакотерапии антибиотиками. Выявлена более высокая эффективность экстракорпорального введения антибиотиков на аутоэритроци-тах больного в коррекции эндотоксикоза по сравнению с традиционным способом проведения антибактериальной терапии.
Впервые разработан и внедрен в клиническую практику метод экстракорпоральной иммунофармакотерапии циклофероном. Доказана адекватность его корригирующих эффектов патогенетической структуре иммунных дисфункций: стабилизация цитокинового баланса, улучшение бактерицидной активности нейтрофилов периферической крови с увеличением их противовоспалительного потенциала, повышение эффективности иммунного ответа по Thl/Th2 смешанному типу.
Впервые изучено влияние инфузий перфторана на течение гнойно-воспалительного процесса у урологических больных. Выявлена высокая эффективность препарата в коррекции эндотоксикоза, воспалительных нарушений в почках, предупреждении развития послеоперационных репер-фузионных осложнений.
Обоснована целосообразность раннего применения гемодиафильтра-ции (до развития анурической стадии ОПН) при тяжелом уросепсисе.
На основании полученных данных о механизмах развития эндотокси-коза и эффектах корригирующей терапии на течение воспалительного процесса, предложены новые принципы интенсивного лечения больных гнойно-воспалительными урологическими заболеваниями с дифференцированным включением новых технологий экстракорпоральной терапии и инфузий перфторана.
Практическая значимость.
Получены новые данные о патогенезе эндотоксикоза при гнойно-воспалительных урологических заболеваниях. Доказан существенный вклад иммунных дисфункций в развитии генерализованной уроинфекции. Показано, что течение гнойно-воспалительного процесса сопровождается значительным увеличением сывороточного содержания провоспалительных и противовоспалительных цитокинов, при этом нарушение цитокинового баланса связано с формированием вторичной иммунодепрессии. Обоснована необходимость включения в комплекс интенсивного лечения больных гнойно-воспалительными урологическими заболеваниями иммунотерапии.
Доказано, что расстройства микроциркуляции, газообмена, нарушения оксидантно-антиоксидантного баланса играют важную роль в развитии эндотоксикоза при гнойно-воспалительных урологических заболеваниях.
Показано, что комплексная оценка пептидов средней молекулярной массы и Рг-микроглобулина крови и мочи объективно отражает функциональное состояние почек при развитии гнойно-воспалительного процесса.
Установлено, что у больных обструктивным пиелонефритом после органосохраняющих оперативных вмешательств развивается реперфузи-онное повреждение почек, способствующее прогрессированию пиелонефрита и генерализованного воспаления.
Обоснованы и введены новые методы интенсивного лечения больных гнойно-воспалительными урологическими заболеваниями - экстракорпоральная фармакотерапия антибиотиками, экстракорпоральная иммунофар-макотерапия циклофероном, инфузии перфторана.
Доказано преимущество экстракорпоральной фармакотерапии антибиотиками по сравнению с традиционным способом применения антибактериальных препаратов. Проведение экстракорпоральной иммунотерапии циклофероном оказывает выраженное иммунокорригирующее и дезинток-сикационное влияние.
Обосновано применение перфторана в коррекции эндотоксикоза, предупреждении реперфузионных осложнений у больных обструктивным пиелонефритом после дренирования мочевыводящих путей и целесообразность раннего применения ГДФ у больных тяжелым уросепсисом.
Предложено рациональное интенсивное лечение больных гнойно-воспалительными урологическими заболеваниями с дифференцированным применением новых технологий экстракорпоральной терапии и инфузий перфторана. Реализация их в клинической практике позволила снизить частоту перехода заболевания в более тяжелые стадии на 22,1%, расширить возможности проведения органосохраняющих оперативных вмешательств при остром пиелонефрите на 7,7%, уменьшить количество повторных операций (нефрэктомий) у этих больных на 6,1%, снизить общую летальность у больных гнойно-воспалительными урологическими заболеваниями на 7,6%, при ПОН - на 25,8%.
Основные положения, выносимые на защиту.
1. Течение гнойно-воспалительных урологических заболеваний в 34,7 % случаев сопровождается эндотоксикозом, из них у 65,2 % больных развивается уросепсис, у 11,0 % - с формированием ПОН.
2. Генерализация воспалительного ответа сопровождается повышением продукции как провоспалительных (IL-1J3, TNF-a, IL-8), так и противовоспалительного (IL-lRa) медиаторов воспаления, нарушением их баланса в сторону преобладания противовоспалительных цитокинов. Взаимосвязь между уровнем IL-1J3 и IL-lRa, TNF-a и IL-lRa, тяжестью течения заболевания и увеличением индекса соотношения IL-lRa/TNF-a доказывает участие избыточного ингибирования воспаления в формировании вторичной иммунодепрессии.
3. Развитие эндотоксикоза у больных гнойно-воспалительными урологическими заболеваниями связано с сосудистыми, внутрисосудистыми и периваскулярными изменениями периферической циркуляции, нарушением газообмена с развитием гипоксии по смешанному типу, системной активацией гиперпероксидации липидов крови при одновременном снижении продукции каталазы плазмы и эритроцитов, супероксидисмутазы..
4. Пептиды средней молекулярной массы, (32-микроглобулин крови и мочи позволяют выявить нарушения функций почек на ранних стадиях развития воспалительного процесса.
5. Дренирование мочевыводящих путей у больных обструктивным пиелонефритом приводит к развитию реперфузионного повреждения почек, прогрессированию пиелонефрита.
6. Экстракорпоральное применение антибиотиков повышает противо-инфекционную эффективность антибактериального лечения.
7. Экстракорпоральная иммунотерапия циклофероном обеспечивает адекватную коррекцию иммунных дисфункций у больных гнойно-воспалительными урологическими заболеваниями.
8. Инфузии ПФ оказывают положительное влияние на состояние микроциркуляции, газообмена, ПОЛ, иммунного статуса, способствуют регрессу эндотоксикоза, воспалительных нарушений функций почек, предупреждают развитие послеоперационных реперфузионных осложнений при проведении органосохраняющих операций.
9. Раннее проведение ГДФ у больных тяжелым уросепсисом (до развития анурической стадии ОПН) обеспечивает более быстрое восстановление функций почек, предупреждает развитие необратимых полиорганных повреждений.
10. Дифференцированное включение в комплекс интенсивного лечения новых технологий экстракорпоральной терапии и инфузии перфторана позволяет улучшить результаты лечения и исход гнойно-воспалительных урологических заболеваний.
Внедрение в клиническую практику. Методы экстракорпоральной фармакотерапии антибиотиками, экстракорпоральной иммунофармакоте-рапии циклофероном, гемодиафильтрация и инфузии перфторана введены в клиническую практику лечения больных гнойно-воспалительными урологическими заболеваниями в Ростовском Областном Центре гравитационной хирургии крови, сорбционной терапии и острого гемодиализа, отделениях реанимации, урологии МЛПУ ГБ скорой медицинской помощи 2, Ростовского городского клинико-диагностического Центра «Здоровье». Результаты исследования используются в лекционных материалах и практических занятиях кафедры урологии ФПК Ростовского государственного медицинского университета, ГУНИИ ОР РАМН.
Апробация работы. Материалы диссертации были представлены на XII Международном конгрессе нефрологов, Израиль, 1993; Пленуме Правления Российского Общества Урологов, г. Киров, 2000; научных конференциях Ростовского государственного медицинского университета 1997, 2000; Первом объединенном международном конгрессе «Актуальные проблемы экстракорпорального очищения крови, нефрологии и гема-фереза», Москва, 2002; II съезде анестезиологов-реаниматологов Юга России, Анапа, 2003; заседаниях Ростовской областной Федерации анестезиологов и реаниматологов 1996, 2003; Ассоциации урологов Дона 1997, 2003; ГУ НИИ общей реаниматологии РАМН, 2003, XI Всероссийском конгрессе «Человек и лекарство», 2004.
Публикации. По теме диссертации опубликовано 23 научные работы.
Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 230 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, 3 глав с изложением и обсуждением полученных результатов, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы, включающего 189 отечественных и 89 иностранных источников. Диссертация иллюстрирована 46 таблицами и 24 рисунками.
Новые технологии интенсивного лечения
Решение проблем, возникающих при развитии эндотоксикоза у больных гнойно-воспалительными урологическими заболеваниями, требует комплексного подхода к интенсивному лечению. Основные направления интенсивного лечения включают: - восстановление уродинамики мочевыводящих путей; - раннюю диагностику очага гнойного воспаления и его хирургическую санацию; - проведение эффективной антибактериальной терапии; - объемную инфузионно-трансфузионную терапию; - коррекцию реологических нарушений; - коррекцию иммунных дисфункций; - коррекцию органных дисфункций с проведением «протезирования» функций органов при развитии их несостоятельности (искусственная вентиляция легких, экстракорпоральная мембранная оксигенация, экстракорпоральные методы детоксикации); - деконтаминацию кишечника; - нитритивную поддержку [11,12,40, 85, 86,111,142,190].
В настоящее время в комплекс интенсивного лечения гнойно-воспали-тельных заболеваний успешно внедрены экстракорпоральные методы гемокоррекции, дополняющие возможности интенсивного лечения -методы экстракорпоральной гемокоррекции. Под экстракорпоральной ге-мокоррекцией понимают направленное количественное и качественное изменение клеточного, белкового, водно-электролитного, ферментного, газового состава крови путем обработки крови вне организма [181]. В основе современных методов экстракорпоральной гемокоррекции лежат шесть различных технологий: мембранная, центрифужная, сорбционная, электромагнитная, электрохимическая, преципитационная. С учетом механизмов воздействия эти методы могут быть подразделены на экстракорпоральные методы дезинтоксикации и детоксикации. Дезинтоксика-ционные методы направлены на разрушение токсина, купирование эндотоксемии путем стимуляции защитных сил организма, повышения дезинтоксикационных функций органов и систем, обезвреживания токсических продуктов посредством моделирования физико-химических и биологических механизмов обеспечения гомеостаза. К ним относятся методы оксигенации крови, квантовая гемотерапия, гемоперфузии через ксеноор-ганы, электрохимическая детоксикация организма и другие. Детоксикаци-онные методы моделируют функции естественных детоксицирующих органов и систем организма, обеспечивая удаление токсических субстратов путем их механического выведения из организма с использованием сорб-ционных, центрифужных и мембранных технологий. К этим методам относят гемосорбцию, ликворосорбцию, лимфосорбцию, плазмаферез, плаз-моцитаферез, гемодиализ, гемофильтрацию, гемодиафильтрацию и другие [101].
В последние годы внимание исследователей привлекают новые методы экстракорпорального лечения, в частности, направленного транспорта лекарственных препаратов к клеткам/органам-«мишеням». ...«проблема направленного транспорта лекарств, впервые поставленная ещё в начале нашего столетия великим немецким учёным Паулем Эрлихом, приобрела особое значение именно в наши дни, когда удалось, во-первых, выяснить механизмы возникновения и развития многих заболеваний, а во-вторых, благодаря усилиям химиков, биохимиков и фармакологов, создать широчайший набор биологически активных соединений, способных воздействовать на многие патологические процессы на молекулярном уровне» (Чазов Е. И., 1987) [165]. Методы направленного транспорта лекарственных веществ основаны на использовании различных носителей или векторов, обладающих тропностью к определённым органам или их клеткам. Обсуждается применение гормонов, ферментов, антител, антибиотиков и т. д. Для достижения данной цели возможно использование микроконтейнеров, в качестве которых могут выступать липосомы, капсулы из человеческого альбумина, магнитные микросферы, микрокапсулы из нейлона, аутоклетки крови.
Одним из методов селективного применения лекарственных препаратов является экстракорпоральная фармакотерапия на аутоэритроцитах с использованием антибиотиков (ЭФТА). Антибиотикотерапия - этиотроп-ное направление в лечении воспалительных заболеваний. Поиск путей оптимизации и усиления эффектов антибактериальной терапии у больных гнойно-воспалительными урологическими заболеваниями обусловлен: - частотой развития инфильтративных форм воспаления (в почках, простате, забрюшинном пространстве) без четких признаков формирования очагов гнойной деструкции; - недоступностью, в ряде случаев, проведения хирургической санации очага гнойного воспаления (двустороннее инфильтративно-паренхиматозное поражение паренхимы почки, распространенное повреждение единственной почки); - быстрой биотрансформацией бактериальной флоры; - высокой резистентностью к антибактериальной терапии биопленок микроорганизмов, образующихся на дренажных мочевыводящих катетерах. При этом согласно последним данным, доза антибактериальных препаратов, эффективная в отношении чистой культуры
Характеристика клинических наблюдений и методов интенсивного лечения
Анализ историй болезни 2100 больных гнойно-воспалительными урологическими заболеваниями, проходивших стационарное лечение в период с 1996 по 2002 года показал, что у 794 человек (37,8%) течение заболевания сопровождалось развитием эндотоксикоза с тяжестью состояния по шкале АРАСНЕ-П от 8 до 32 баллов [237]. Эти 794 больных (383 мужчины и 411 женщин) в возрасте от 19 до 76 лет явились объектом настоящего исследования и были разделены на основную и контрольную группы.
В основную группу вошли 557 человек, в комплекс интенсивного лечения которых введены методы экстракорпоральной фармакотерапии антибиотиками, экстракорпоральной иммунофармакотерапии циклоферо-ном, гемодиафильтрации, инфузии перфторана. Остальные 237 больных, получавших стандартную терапию, составили контрольную группу.
По тяжести состояния, оцениваемой шкалой АРАСНЕ-П, больные разделены на 3 группы: I группа (276 человек) - тяжесть состояния 8-16 баллов, II группа (331 человек) - 17-20 баллов, III группа (187 человек) -более 20 баллов.
Существенных межгрупповых отличий по возрасту, этиологии, нозологическим формам заболевания, характеру и тяжести сопутствующей соматической патологии не выявили.
Распределение больных по возрасту приведено в таблице 1. Как следует из таблицы, 67,1% больных были люди молодого и зрелого возраста, т. е. трудоспособной части населения. Это подчеркивает актуальность цели повышения эффективности лечения больных с гнойно-воспалительными урологическими заболеваниями не только в социальном, но и экономическом аспектах. В то же время, следует отметить большой процент в составе больных лиц пожилого и преклонного возраста, имеющих, как правило, исходную иммунную недостаточность и органные дисфункции, что влияло на характер и тяжесть течения патологического процесса [42,186].
Как видно из таблицы, наиболее частой причиной гнойно-воспалительного процесса было нарушение уродинамики вследствие обструкции мочевыводящих путей - 353 больных (44,5%). Из них в 296 наблюдениях развился острый обструктивный пиелонефрит (37,3%). У остальных 441 больных генерализованное воспаление формировалось на фоне разных урологических заболеваний.
У 404 из 794 больных выявили гнойно-воспалительные заболевания почек. При этом в 178 случаях наблюдали формирование абсцессов и карбункулов, в 226 - инфильтративное поражение паренхимы почечной ткани. В составе больных острым пиелонефритом у 266 человек воспалительный процесс был односторонним, у 61 человека отмечали развитие двустороннего пиелонефрита, у 77 - гнойно-деструктивное повреждение единственной почки.
У других 390 больных диагностировали гнойно-воспалительные заболевания мочевыводящих и мочеполовых путей: в 67 наблюдениях - гангрену Фурнье, в 58 - острый простатит (в 13-е формированием абсцесса предстательной железы), в 32 - острый паранефрит (в 16 случаях - с флегмоной забрюшинного пространства). У 233 больных развитие генерализованной уроинфекции наблюдали без очагов гнойной деструкции тканей.
У 303 из 794 больных (32,8%) выявили сопутствующие факторы риска, способствующие развитию уроинфекции (таблица 3).
Отмечали высокий процент гестационного пиелонефрита. В 80 случаях (10,1%) фоновым заболеванием был сахарный диабет, у 92 больных (11,6%) - ХПН, в том числе в 17 наблюдениях (2,1 %) - терминальной стадии, у 20 больных (2,5%) - тяжелые заболевания печени.
Из 794 больных с клинико-лабораторными признаками генерализованного воспаления было госпитализировано 548 человек (69,0%). В первые трое суток от начала заболевания - 109 человек, на 3-5 сутки - 219 человек, более чем через 5 суток - 220 человек. Продолжительность течения воспалительного процесса отразилась на характере и тяжести заболевания..
Влияние дренирования мочевыводящих путей на течение пиелонефрита
В настоящее время доказана важная роль реперфузионного повреждения тканей в формировании и прогрессировании генерализованного воспаления при многих патологических процессах, в том числе и при острой ишемии почек. Вместе с тем, участие механизмов реперфузии в патогенезе генерализованной уроинфекции не изучено.
Динамика показателей иммунного статуса. После проведения оперативного вмешательства выявили изменение содержания лейкоцитов в периферической крови (таблица 16). На 2 сутки послеоперационного периода в I группе их уровень повысился до 24,3± 2,7 109/л, во II группе - до 14,6±2,2 109/л (Р 0,05). В III группе наблюдали нарастание лейкопении. Содержание лейкоцитов у этих больных снизилось до 3,3±0,7 109/л (Р 0,05). К 3 суткам послеоперационного периода улучшения этих показателей не наблюдали. операции снизились значения спонтанного и стимулированного тестов нейтрофилов до 122,4±2,1 у. е. (исходно - 132,9±2,9 у. е.; Р 0,05) и 142,4± 2,5 у. е. (исходно - 150,9±3,4; Р 0,05), во II группе — стимулированного НСТ-теста до 118,6±2,4 у. е. (исходно - 125,1±2,1 у. е.; Р 0,05), в III группе - спонтанного НСТ-теста - до 70,2±1,4 у. е. (исходно - 75,6±2,4 у. е.; Р 0,05). Более низкими, чем в исходе, оставались эти показатели и к 3 суткам исследования (Р 0,05). Во всех группах больных в послеоперационном периоде наблюдали повышение ЦИК (Р 0,05).
Таким образом, течение послеоперационного периода у больных обст-руктивным пиелонефритом характеризовалось увеличением лейкоцитоза или нарастанием лейкопении, повышением сывороточной концентрации IL-8, ЦИК, угнетением бактерицидной функции нейтрофилов, что указывало на усиление активности воспаления.
Динамика микроииркуляиии, газообмена, ПОЛ.
При биомикроскопии сосудов бульбарной конъюнктивы во всех группах больных на следующие сутки после операции улучшались показатели микроциркуляции {таблица 17), что обычно связывают с восстановлением гемодинамики почек в результате снижения внутрипочечного давления, ликвидацией лоханочно-почечного, пузырно-мочеточниково-почечного ре-флюксов [151]. При проведении адекватной инфузионной терапии, ставшей возможной после устранения окклюзии мочевыводящих путей, это обеспечивало уменьшение ОПСС (Р 0,05) при сохранении стабильных значений СИ. К 3 суткам исследования парциальные и суммарный индексы микроциркуляторных нарушений вернулись к исходным величинам.
Во всех группах больных на 2 сутки послеоперационного периода выявили улучшение оксигенации артериальной крови (таблица 18). В I группе увеличилось содержание 02 в артериальной крови до 134,2± 1,1 мл/л (исходно - 125,9±1,8 мл/л, Р 0,05); во II и III группах - насыщения 02 артериальной крови до 94,6±1,1 % (исходно - 92,2±0,9 %, Р 0,05) и 87,3±-1,1 % (исходно - 82,7±1,6 %, Р 0,05). На этом фоне значительно повысилось потребление кислорода, КЭ02, уменьшилось исходно низкое содержание 02 в венозной крови (Р 0,05), что свидетельствовало о высоком уровне тканевого метаболизма. Последующее снижение у больных I группы Са02, Cv02; II группы - Sa02, Са02, Cv02, Д02; III группы - Sa02, Са02 (Р 0,05), а также динамика КЭ02 у всех этих больных характеризовали нарастание кислородного дефицита в тканях.
Течение послеоперационного периода у больных обструктивным пиелонефритом сопровождалось интенсификацией процессов ПОЛ (таблица 19). Во всех группах больных на 2 сутки после операции отмечали рост суммарной пероксидантной активности крови, уменьшение содержания су-пероксидисмутазы и церулоплазмина (Р 0,05). На 3 сутки выявили повышение МДА эритроцитов, снижение уровня эритроцитарной КА (Р 0,05).
Анализируя полученные данные, мы предположили, что улучшение гемодинамики и микроциркуляции почки после устранения окклюзии мо-чевыводящих путей способствовало повышению доступности кислорода к ишемизированным тканям почки с развитием в органе состояния относительной гипероксии. Это приводило к еще большей активации процессов липидной пероксидации, дальнейшему развитию гипоксии. Полученные результаты согласуются с данными литературы о роли гипероксии в развитии гипоксических нарушений [92, 94,189].
Экстракорпоральная иммунофармакотерапия цикло-фероном
Гнойно-воспалительные процессы у урологических больных развиваются, как правило, на фоне хронического течения уроинфекции и несостоятельности противоинфекционного иммунитета [17, 21, 51, 141, 199]. Иммунные дисфункции вносят значительный вклад в патогенез генерализованного воспаления и являются не только признаком его развития, но во многом обеспечивают его возникновение и последующее прогрессирова-ние [74, 80]. Исходя из этого, очевидна необходимость применения у данной категории больных методов иммунотерапии, способных эффективно корригировать развивающиеся иммунные нарушения. С этой целью нами был разработан и внедрен в клиническую практику метод экстракорпоральной иммунофармакотерапии (ЭИФТ) циклофероном. Выбор иммуномоду-лирующего препарата был связан с выявленным в эксперименте дозозави-симым индуцирующем влиянием циклоферона на ФГА-стимулированный иммунный ответ для провоспалительных цитокинов и ингибировании индукции мРНК для противовоспалительных цитокинов [44]. Доза циклоферона была подобрана с учетом его оптимальной ИНФ-индуцирующей концентрацией in vitro.
Влияние ЭИФТ на эффективность иммунного ответа организма.
Цитокиновый профиль мононуклеаров периферической крови рассматривается в настоящее время в качестве одной из основных характеристик иммунной системы, при этом in vivo существенное значение играет ба лане цитокинов и рецепторов иммунокомпетентных клеток, спектр которых меняется в зависимости от зрелости и функциональной активности последних [160, 167,219, 270, 271].
Как видно из таблицы 26, на следующие сутки после проведения экстракорпоральной иммунотерапии во всех группах больных отмечали уменьшение содержания IL-8 (Р 0,05). Одновременно в I и II группах выявили снижение уровня противовоспалительного медиатора — IL-IRa: в I группе -до 908,6±11,6 пг/л, во II группе - до 1654,0±41,5 пг/л (Р 0,05). В I группе это сопровождалось нормализацией цитокинового баланса, во II группе -значительным улучшением его показателей (Р 0,05).
Дальнейшее проведение ЭИФТ способствовало снижению общего уровня цитокинемии (Р 0,05). При этом у больных II и III групп с тяжелым течением заболевания и развитием уросепсиса наблюдали отчетливую тенденцию к восстановлению баланса медиаторов воспалительного ответа. Во II группе к 5-6 суткам индекс соотношения IL-lRa/TNF-a уменьшился до 9,39±1,51 ед. (в контрольной - 13,60±2Д0 ед.; Р 0,05), в III группе - до 12,58±2,30 ед. (в контрольной - 17,51±2,16 ед.; Р 0,05).
Полученные данные свидетельствуют о снижении остроты воспаления и отчетливой тенденции к улучшению баланса течения иммунных реакций организма под влиянием экстракорпоральной иммунотерапии циклоферо-ном.
При исследовании уровня цитокинов in vitro в процессе проведения ЭИФТ (таблица 27) выявили увеличение концентрации IL-1J3 после обработки клеточной массы циклофероном (Р 0,01). Каких-либо значимых изменений со стороны других цитокинов не наблюдали. Изучение уровня цитокинов in vivo через 2 часа после окончания процедуры (таблица 28), когда пик их ответной продукции на стимулирующее воздействие должен быть завершен, сывороточное содержание IL-lp также повышалось (Р 0,05) с последующим возвращением к исходному значению на следующие сутки исследования.
Полученные результаты свидетельствуют о выраженном противовоспалительном влиянии ЭИФТ, механизм которого, очевидно, реализуется путем активации провоспалительных медиаторов, в частности, IL-lp, обладающего стимулирующим воздействием на механизмы противоинфек-ционной защиты организма [16, 65,139].
При анализе изменений показателей специфического иммунитета (рисунок 9) отмечено, что, в отличие от контрольного исследования, во всех основных группах больных на фоне повышения общего количества зрелых Т-лимфоцитов увеличилось исходно низкое содержание Т-клеток-хелпе-ров. Как видно на рисунке 9, в I группе уровень CD4+ вырос до 38,0±1,2%, во II группе - до 34,2±1,3%, в III группе - до 26,1±0,9% (Р 0,05). Это сопровождалось улучшением показателей иммунорегуляторного индекса Т-лимфоцитов (Р 0,05). Только у больных основных групп под влиянием экстракорпоральной иммунотерапии регистрировали нарастание концентрации Т-лимфоцитов с киллерными свойствами (CD 16+), увеличение количества В-лимфоцитов (CD 20+). При этом в III группе больных повышалось исходно низкая концентрация ЦИК (Р 0,05), что свидетельствовало об улучшении эффективности антигенспецифических реакций иммунного ответа.
Таким образом, представленные результаты отражают выраженность иммуномодулирующего влияния проводимой иммунотерапии. Это характеризуется улучшением состояния цитокинового баланса, повышением функциональной активности фагоцитов, индукцией иммунного ответа по Thl/Th2 смешанному типу. Поэтому в будущем считаем целесообразным включать данный метод иммунотерапии в базисное лечение урологических больных с генерализованным гнойно-воспалительным процессом.
![Ранняя диагностика и коррекция состояния тромбоопасности острого гематогенного остеомиелита у детей [Электронный ресурс]](/i/i/4477/182832.png "Ранняя диагностика и коррекция состояния тромбоопасности острого гематогенного остеомиелита у детей [Электронный ресурс] Кузьмин Игорь Викторович")
