Введение к работе
Актуальность исследования
Травма признана Министерством здравоохранения Российской Федерации социально значимым заболеванием [Заболеваемость взрослого населения … , 2012]. С одной стороны, в России в год получают травму более 10 млн. человек [Социально значимые заболевания … , 2012]. С другой стороны, травма остаётся одной из ведущих причин смертности и инвалидизации населения [Decuypere, Klimo, 2012]. Наиболее тяжелыми видами травм являются множественные и сочетанные повреждения, число которых из года в год остается высоким [Мониторинг сочетанной травмы … , 2006]. Именно у пациентов с множественными и сочетанными повреждениями высок процент системных осложнений (более 50%) [Relation between cytokine … , 2003] и летальных исходов (более 60%) [Соколов, 2006].
Повреждения головного мозга утяжеляют состояние пациентов и сопровождаются длительным и тяжелым течением травматической болезни [The effect of head injury … , 2007; The potential of melatonin … , 2007]. Несмотря на увеличение познаний в области патофизиологии острой тяжелой черепно-мозговой травмы (ЧМТ) и травматической болезни, ее сопровождающей, совершенствование технологий интенсивного лечения в этот период, летальность в остром периоде травматической болезни достигает от 40,0 до 57,0% [SAFE Study Investigators … , 2007; Trauma mortality … , 2010].
Степень выраженности нарушений гомеостаза после политравмы определяется различными факторами: тяжестью травмы, состоянием реактивности, особенностями метаболизма и нейроэндокринной регуляции и другими [Кудлай, 2007], однако, вклад каждого из этих факторов в развитие патофизиологических сдвигов при политравме в настоящее время недостаточно изучен. Известно, что при сочетанных повреждениях «заметно ограничиваются возможности» адаптационных (защитно-приспособительных) реакций [Травматическая болезнь … , 2004]. Данные об адаптационно-приспособительных реакциях при тяжелой сочетанной ЧМТ, имеющиеся в современной литературе, носят разрозненный характер.
Процессы, активирующиеся в результате повреждения, связаны с травматическим токсикозом, окислительным стрессом, запуском продукции провоспалительных цитокинов, воспалением, апоптозом, нарушением в системе иммунитета и коагуляции и имеют «отчетливое адаптивное значение» [Морозов, Хадарцев, Драгомрай, 2006]. Поэтому изучение указанных неспецифических защитно-приспособительных реакций при развитии травматической болезни, их взаимодействия и взаимозависимости помогут найти грань между течением болезни как типового патологического процесса с адаптационной направленностью и перехода его в критическое состояние со срывом системы адаптации, что является важнейшим разделом науки [Кондратьев, 2009; Белобородова, 2012].
Учитывая то обстоятельство, что организм – саморегулирующаяся система, новым направлением в терапии критических состояний является использование регуляторных веществ, в норме продуцирующихся в самом организме. К таким веществам относится цитокин – эритропоэтин (ЭПО) и его синтетические аналоги. Согласно последним данным, ЭПО определен как мультифункциональный трофический фактор [Бакшеев, Коломоец, 2007]. Помимо эритропоэтических свойств данного препарата [Саморуков, Герасимов, 2011], выявлены нейро- и общепротекторные эффекты [Коттрелл, 2012; Endogenous erythropoietin … , 2012; Erythropoietin alleviates … , 2012]. Однако большинство исследований, показывающих внеэритропоэтические эффекты данного препарата, являются экспериментальными. В то же время плеотропные эффекты ЭПО обосновывают перспективность его клинического применения при тяжелых сочетанных повреждениях. Однако клинические исследования по применению ЭПО при тяжелых травмах крайне малочисленны [Применение эритропоэтина … , 2012]. Несколько мультицентровых клинических исследований, посвященных применению ЭПО у травматологических пациентов, находятся в стадии разработки и характеризуются незавершенностью [Critical Care … , 2007; Moore, Bellomo, Nichol, 2011].
Одним из путей сохранения реакций организма на защитно-приспособительном уровне является снижение эндотоксикоза, воздействие на метаболические и энергообразующие процессы в организме [Лукьянова, 2004]. Действие отечественного поликомпонентного препарата цитофлавин направлено на устранение тканевой гипоксии, нормализацию нарушенного метаболизма тканей, элиминацию токсических продуктов из сред организма [Фармакологическая коррекция … , 2011]. Исследования последних лет показывают нейропротекторый [Использование цитофлавина … , 2012; Конькова-Рейдман, Ратникова, 2012], антиоксидантный [Антиоксидантная и мембранопротекторная … , 2011], цитопротекторый [Карпищенко, Жерегеля, Глушков, 2010; Терапевтическая эффективность … , 2010] эффекты препарата при различных заболеваниях. Однако сведения об использовании цитофлавина в интенсивном лечении тяжелой сочетанной ЧМТ крайне разрознены, что требует дополнительного изучения.
Среди средств и методов лечебного воздействия, позволяющих напрямую повысить кислородонасыщение тканей, на первом месте стоит гипербарическая оксигенация (ГБО) из-за способности метода обеспечивать проникновение кислорода в слабоваскуляризированные ткани организма [Brain tissue … , 2012] и тем самым профилактировать вторичное повреждение [Preventive strategies … , 2010]. Адаптивное влияние ГБО на метаболические процессы в организме является фундаментальным постулатом [Леонов, 2008]. Однако вопрос об оптимальных режимах ГБО для реализации наилучшего адаптивного влияния при тяжелой сочетанной ЧМТ остается открытым.
Цель исследования - улучшение результатов лечения больных тяжелой сочетанной ЧМТ путем разработки и внедрения методов ранней диагностики и коррекции нарушений адаптационно-приспособительных реакций организма с учетом особенностей патогенеза острого периода травматической болезни.
Задачи исследования.
-
Провести анализ существующих критериев и шкал оценки тяжести повреждения и состояния для осуществления прогноза течения тяжелой сочетанной ЧМТ.
-
Установить критерии травматического повреждения, позволяющие определять риск летального исхода в разные стадии травматической болезни.
-
Изучить особенности течения системной воспалительной реакции, эндотоксического синдрома, функционирования систем про- и антиоксидантной защиты (АОЗ), скорости СРП, нарушений структурно-функционального состояния мембран и изменений конформационной структуры белка мембран в зависимости от сроков и исходов травматической болезни.
-
Определить значимость показателей цитокинового баланса, состояния про- и антиоксидантных систем и нарушений структурно-функционального состояния мембран в прогнозировании течения травматической болезни.
-
Определить возможность использования анализа скорости свободнорадикальных процессов (СРП) и активности ферментного звена АОЗ для оценки эффективности интенсивной терапии тяжелой сочетанной ЧМТ.
-
Выявить биомаркёры срыва адаптации на основании изучения неспецифических защитно-приспособительных реакций при тяжелой сочетанной ЧМТ.
-
Определить клиническую эффективность целевого использования эпоэтина альфа (ЭПО-), цитофлавина и ГБО в режиме невысокого избыточного давления в барокамере в интенсивном лечении тяжелой сочетанной ЧМТ.
Научная новизна.
Установлены факторы первичного повреждения, которые влияют на риск развития неблагоприятного исхода тяжелой сочетанной ЧМТ. При этом прогностически значимыми они являются только в первые 6 суток после травмы. Начиная с 7-х суток посттравматического периода, эти факторы не позволяют оценивать риск развития летального исхода, и значимым критерием является только наличие аспирационного синдрома при поступлении.
Выявлено, что при тяжелой сочетанной ЧМТ независимо от характера травматического повреждения имеет место типовая патофизиологически обусловленная последовательность развития системных дисфункций. Первоначальное нарушение дыхательных функции, являющееся прямым следствием ЧМТ, усугубляет гипоксию и способствует последующей декомпенсации со стороны центральной нервной и сердечно-сосудистой систем. Последними формируются почечная и печеночная дисфункции.
Доказана возможность объективизации прогноза течения и исхода травматической болезни при тяжелой сочетанной ЧМТ в первые двое суток посттравматического периода путем оценки цитокинового баланса, уровней про- и антиоксидантов и структурно-функционального состояния мембран (Патенты на изобретение № 2178179 и № 2426992).
Для определения эффективности проводимой интенсивной терапии разработан способ, учитывающий показатели СРП и активность ферментного звена АОЗ (Патент на изобретение № 2441574).
Доказано, что использование некоторых клинических признаков тяжести первичного повреждения при тяжелой сочетанной ЧМТ не позволяет объективно прогнозировать сроки срыва адаптации. Впервые выявлены биомаркёры этого события, учитывающие неспецифические защитно-приспособительные реакции.
Установлены оптимальные сроки прогнозирования развития ранней и отсроченной дизадаптации (2-е и 7-е сутки соответственно). При этом биомаркёры специфичны для каждого срока.
Доказано, что разработанный способ применения ЭПО- в комплексном лечении сочетанной ЧМТ снижает частоту осложнений, сокращает сроки лечения, а также уменьшает летальность (Патент на изобретение №2446834).
Доказано, что использование метода ГБО в режиме невысокого избыточного давления в барокамере (1,2-1,5 АТА) при тяжелой сочетанной ЧМТ позволяет обеспечить более раннюю регрессию органных дисфункций, неврологического дефицита и воспалительной реакции при отсутствии развития неблагоприятных эффектов ГБО (Патент на изобретение № 2238071).
Теоретическая и практическая значимость.
Установлен комплекс клинико-лабораторных показателей, позволяющих объективно судить о состоянии адаптационных реакций, об эффективности проводимой терапии, а также о вероятном прогнозе тяжелой сочетанной ЧМТ.
Установлено, что 1-е сутки после травмы не являются определяющими в плане прогноза течения травматической болезни.
Определены временные границы оценки срыва адаптационных возможностей организма в зависимости от стадий травматической болезни. Оценивать адаптивное состояние организма в первые 6 суток после травмы оптимально на 2-е сутки посттравматического периода, после 6-х суток – на 7-е сутки посттравматического периода.
Разработаны электронные карты, позволяющие производить расчет срыва адаптации у конкретного больного с использованием указанных маркёров.
Рекомендована необходимость наиболее раннего (с 1-х суток после травмы) применения ЭПО- при тяжелой сочетанной ЧМТ, позволяющего улучшить течение посттравматического периода.
Установлено, что применение цитофлавина в интенсивной терапии тяжелой сочетанной ЧМТ показано в наиболее ранние сроки (2-е сутки после травмы) при условии коррекции гемодинамики и дыхания.
Показано, что включение ГБО в режиме невысокого избыточного давления в барокамере (1,2-1,5 АТА) в лечение тяжелой сочетанной ЧМТ на 7-10-е сутки после травмы позволяет проводить эффективную интенсивную терапию при отсутствии отрицательных эффектов данного метода.
Основные положения, выносимые на защиту.
-
Проведенный анализ используемых критериев и шкал оценки тяжести повреждения и состояния показал недостаточную информативность у больных тяжелой сочетанной ЧМТ для прогноза сроков развития органных дисфункций и неблагоприятного исхода, что требует разработки новых прогностически значимых критериев оценки адаптационных возможностей организма.
-
Установленные факторы первичного повреждения при тяжелой сочетанной ЧМТ являются прогностически значимыми в плане прогноза риска развития неблагоприятного исхода только в первые 6 суток после травмы. Начиная с 7-х суток посттравматического периода эти факторы не позволяют оценивать риск развития летального исхода, и значимым критерием является только наличие аспирационного синдрома при поступлении.
-
Выявленные изменения со стороны цитокинового баланса, эндотоксического синдрома, систем про- и антиоксидантной, скорости СРП, структурно-функционального состояния и конформационной структуры белков клеточной мембраны являются значимыми критериями для определения сроков и исходов травматической болезни и оценки состояния постагрессивных адаптационных реакций.
-
Закономерности изменения неспецифических защитно-приспособительных реакций при травматической болезни позволяют использовать их в прогнозировании течения травматической болезни, оценке эффективности интенсивной терапии.
-
Установленные маркёры срыва адаптации при тяжелой сочетанной ЧМТ являются специфичными для определенного периода травматической болезни (первые 6 суток и после 6-х суток посттравматического периода).
-
Разработанный подход к лечению тяжелой сочетанной ЧМТ (с целевым использованием ЭПО-, цитофлавина и ГБО) позволяет осуществлять коррекцию степени выраженности неспецифических защитно-приспособительных реакций организма, что сопровождается снижением числа случаев развития и сокращением сроков купирования органных дисфункций, увеличением количества выживших и количества больных, восстановивших свой соматический и неврологический статус.
Практическая реализация результатов работы.
Результаты исследования апробированы и внедрены в клиническую практику отделений анестезиологии и реанимации № 1, № 2 и № 7 Муниципального бюджетного учреждения здравоохранения «Городская больница скорой медицинской помощи г. Ростова-на-Дону». Результаты диссертации используются при проведении практических занятий и чтения лекций на кафедре анестезиологии и реаниматологии с курсом токсикологии Факультета повышения квалификации и профессиональной переподготовки специалистов Ростовского государственного медицинского университета.
Апробация работы.
Основные результаты исследования были доложены на VIII Всероссийском съезде анестезиологов и реаниматологов (Омск, 2002); II съезде анестезиологов и реаниматологов Юга России (Анапа, 2003); заседании IV научной сессии Ростовского государственного медицинского университета (Ростов-на-Дону, 2004); заседании, посвященном 65-летию 1602 Окружному военному клиническому госпиталю СКВО (Ростов на Дону, 2006); V конгрессе травматологических, хирургических, терапевтических, ревматологических, анестезиологических и неврологических обществ и ассоциаций юга России «Преемственность оказания неотложной медицинской помощи: районный центр – специализированный стационар – поликлиника – больница» (Ростов-на-Дону, 2006); Всероссийской научно-методической конференции «Стандарты и индивидуальные подходы в анестезиологии, реаниматологии и интенсивной терапии» (Геленджик, 2006, 2007, 2008, 2009, 2010); научно-практической конференции «Проблемы клинической фармакологии и моделирования в фармакологии и биомедицине» (Ростов-на-Дону, 2006); Всероссийской научной конференции с международным участием, посвященной 70-летию ГУ НИИ Общей реаниматологии (Москва, 2006); Всероссийской научно-практической конференции «Поленовские чтения» (Санкт-Петербург, 2007); Научной конференции с международным участием «Критические и терминальные состояния, постреанимационная болезнь (патогенез, клиника, лечение)» (Москва, 2007); заседании Ростовской областной Федерации анестезиологов и реаниматологов (Ростов-на-Дону, 2007, 2008); Всероссийском конгрессе анестезиологов-реаниматологов с международным участием, посвященном 100-летию со дня рождения академика РАМН В.А. Неговского (Москва, 2009); Всероссийской конференции анестезиологов-реаниматологов (Омск, 2009); 9-м ежегодном международном симпозиуме на тему: «Жизнеобеспечение при критических состояниях» в рамках Российско-испанского инновационного бизнес-форума (Мадрид, 2011).
Личный вклад автора.
Автором лично выполнена разработка гипотезы и дизайна исследования, проведено многоэтапное исследование, включающее: изучение научной литературы по основным аспектам проблемы, интенсивное лечение 567 больных тяжелой сочетанной травмой, статистическая обработка, анализ, интерпретация и обобщение полученных результатов.
Достоверность полученных результатов достигнута использованием методов исследования, адекватным целям и задачам работы и применением статистических методов анализа результатов исследования.
Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 295 страницах текста и 42 страницах приложений. Диссертация состоит из введения, 6 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций, указателя использованной литературы и приложений. Список литературы включает 359 источников, в том числе 182 работ российских авторов, 177 работ иностранных авторов. Работа иллюстрирована 95 рисунками, 103 таблицами.
