Введение к работе
Актуальность исследования
Пациенты с критическими состояниями, осложненными некардиогенным отеком легких, относятся к категории наиболее тяжелых больных реанимационного профиля и составляют значимую часть от общего контингента пациентов отделений реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ) [Chew M. S. et al., 2012]. Являясь одним из ключевых компонентов острого повреждения легких (ОПЛ) или острого респираторного дистресс-синдрома (ОРДС), задержка жидкости в поврежденной ткани легкого может выступать в роли одного из важнейших проявлений синдрома глобальной капиллярной утечки [Isakow W., et al., 2006]. Понятия «некардиогенный отек легких» и «острое повреждения легких» могут рассматриваться как синонимичные [Ware L. B. et al., 2006]. Несмотря на достижения интенсивной терапии, ОПЛ остается одной из наиболее значимых составляющих полиорганной недостаточности (ПОН) и несет значимую реанимационную и послеоперационную атрибутивную летальность [Мороз В. В., 2005–2006].
Патогенез некардиогенного отека легких тесно перекликается с полиэтиологичным синдромом системного воспалительного ответа (ССВО) и синдромом микроциркуляторно-митохондриальных расстройств, характерных для дистрибутивных нарушений гемодинамики. Известно, что ССВО может быть вызван как инфекционными (сепсис), так и неинфекционными заболеваниями и состояниями (например, волюмотравма легких, резекционные торакальные и обширные кардиохирургические вмешательства с искусственным кровообращением). В патогенезе значительную роль играет активация клеток воспаления экзо- и эндогенными медиаторами воспаления с последующей миграцией в ткань легкого, дезинтеграция легочного интерстиция, а также констрикция легочных венул [Ware B. L. et al., Persson B. P. et al., 2011]. Последний феномен сопровождается повышением гидростатического давления в легочных капиллярах некардиогенной природы.
Значимую роль в патогенезе ОПЛ/ОРДС и, в частности, некардиогенного отека легких может также играть система свертывания крови, одним из ключевых кмпонентов которой является активированный протеин С (APC) [Finigan J. H., 2009]. Коррекция гиперкоагуляции и микротромбоза легочного капиллярного русла может оказывать положительное влияние на состояние легочной функции на фоне ПОН. Однако влияние APC на течение ОПЛ и ОРДС требует дальнейшего изучения.
Волюмотравма легких и как ее частный компонент — вентилятор-индуцированное повреждение легких (ВИПЛ), возникают на фоне непреднамеренного перерастяжения альвеол с развитием феномена поперечного напряжения, разобщающего гетерогенные слои альвеолокапиллярной мембраны. Одной из частных форм ОПЛ является постпневмонэктомический отек легких (ППОЛ), феномен которого полностью не изучен, но представляет исключительный патофизиологический интерес [Alvarez J. M. et al., 2003]. В формировании подобных нарушений немаловажную роль может играть каскад эндогенного медиатора оксида азота (NO) [Киров М. Ю и соавт., 2004]. Как в экспериментальных, так и в клинических условиях, блокада выработки NO может быть достигнута при помощи блокаторов индуцируемой синтетазы NO (iNOS), в частности, метиленового синего (МС) [Kirov M. Y. et al., 2003].
Каскад биохимических изменений, ведущих к развитию ПОН и, в частности, ОПЛ и отека легких, весьма сложен и требует дальнейшего изучения. Вероятно, что наименее изученным компонентом патофизиологических нарушений, сопровождающих отек легких, остается жировой обмен, в частности связанный с высвобождением триглицеридов (ТГ) [Мороз В. В. и соавт., 2009]. Важно, что обмен жировых соединений может быть естественным проявлением одного из непреложных патофизиологических компонентов критических состояний — перекисного окисления липидов (ПОЛ) [Bertrand Y., 1985].
Среди широкого ряда современных методов коррекции газообмена при ОПЛ / ОРДС выделяется маневр легочного рекрутмента, при котором вовлечение ателектазированных участков легочной ткани в вентиляцию достигается путем периодического, интермиттирующего повышения давления в дыхательных путях [Gattinoni L., 2006]. Вероятно, что эффективность этих приемов может зависеть от тяжести отека легких, который в свою очередь, мог бы служить предиктором положительного ответа на относительно опасное воздействие.
За прошедшие 10 лет для количественной оценки основного показателя, характеризующего отек легких — индекса внесосудистой воды легких (ИВСВЛ) в клиническую практику отечественных и зарубежных ОРИТ был активно внедрен метод транспульмональной дилюции (разведения) индикатора (ТПТД), что вывело принцип волюметрического мониторинга на новый концептуальный уровень [Мороз В. В. и соавт., 2006; Кузьков В. В. и соавт., 2008]. Вместе с тем, как и любой другой метод измерения, ТПТД обладает рядом ограничений, которые заслуживают дальнейшего изучения и клинической валидации [Isakow W. et al., 2006].
Каковы бы не были механизмы отека легких, заполнение легочной ткани жидкостью будет в большей или меньшей степени сопровождается вытеснением остаточного объема воздуха из легких — деаэрацией. В связи с этим, параллельно с дальнейшим развитием такого инвазивного метода, как ТПТД, для количественной оценки отека легких могут применяться и неинвазивные радиологические методы, перспективным представителем которых может являться спиральная компьютерная томография (РКТ) [Patroniti N. et al., 2007].
В связи с комплексным патогенезом отека легких, наши попытки воздействовать на него должны затрагивать ключевые патофизиологические компоненты капиллярной утечки и ССВО. Одним из примеров подобных воздействий, признанных во всем мире, является использование непрерывной веновенозной гемофильтрации (НВВГФ) [Ronco C., 2006]. Этот метод сопровождается к удалению циркулирующих цитокинов и медиаторов воспаления, вносящих свой вклад в формирование отека легких, и устранять ассоциированные микроциркуляторные нарушения, характерные для дистрибутивных нарушений гемодинамики. Вместе с тем, отек легких является относительно рефрактерным состоянием и не подвержен быстрым изменениям на фоне проводимой интенсивной терапии [Martin G. S., 2005].
Поднятые вопросы требуют дальнейших исследований. Все вышеизложенное определило цели и задачи настоящей работы.
Цель настоящего исследования:
Улучшить результаты диагностики и лечения некардиогенного отека легких.
Задачи исследования:
1. Оценить точность измерения внесосудистой воды легких после пневмонэктомии и на фоне вентилятор-индуцированного отека единственного легкого в эксперименте.
2. Изучить взаимосвязь между накоплением жидкости в легочной ткани и ее аэрацией, а также исследовать возможности спиральной компьютерной томографии в количественной оценке некардиогенного отека легких в эксперименте.
3. Исследовать динамику индекса внесосудистой воды легких и прочих волюметрических параметров у больных с тяжелым сепсисом и пациентов, перенесших обширные резекционные торакальные вмешательства.
4. В клинических условиях исследовать взаимосвязь между тяжестью отека легких и концентрацией триглицеридов в плазме крови, а также роль некардиогенного отека легких в прогнозировании эффективности легочного рекрутмента.
5. Изучить различные методы коррекции некардиогенного отека легких в экспериментальных и клинических условиях, включая блокаду синтеза оксида азота, введение активированного протеина С и проведение целенаправленной высокообъемной гемофильтрации.
Основные положения, выносимые на защиту
1. В экспериментальных условиях проведение после пневмонэктомии вентиляции легких с увеличенным дыхательным объемом сопровождается развитием волюмотравмы и отека легких. Метод изолированной транспульмональной термодилюции позволяет в экспериментальных и клинических условиях выявить как снижение индекса внесосудистой воды легких после уменьшения объема легочной ткани, так и его последующее повышение.
2. Существует взаимосвязь между отеком и аэрацией легочной ткани, в частности, при их негомогенном повреждении. После математической обработки результаты спиральной рентгеновской компьютерной томографии позволяют количественно оценить тяжесть и динамику отека легких.
3. Мониторинг отека легких у пациентов с сепсис-индуцированным острым повреждением легких позволяет прогнозировать исход заболевания.
4. Повышение концентрации триглицеридов 1 ммоль/л в плазме крови у пациентов с острым повреждением легких ассоциировано с развитием отека легких и артериальной гипоксемией.
5. Наличие отека легких указывает на снижение потенциальной эффективности приема рекрутмента у пациентов с острым повреждением легких.
6. Блокада синтеза оксида азота не оказывает воздействия на развитие вентилятор-индуцированного отека и повреждения легких в эксперименте. В экспериментальной модели активированный протеин C уменьшает тяжесть острого повреждения легких и ограничивает развитие отека легких лишь при системном введении.
7. Целенаправленная непрерывная веновенозная гемофильтрация с подбором скорости ультрафильтрации на основании значения индекса внесосудистой воды легких позволяет улучшить состояние гемодинамики у пациентов с тяжелой полиорганной недостаточностью и индивидуализировать проводимую терапию.
Научная новизна
С использованием современных методов, впервые в мировой практике в экспериментальных условиях была воспроизведена модель постпневмонэктомического отека легких у крупных животных (овцы). Разработана гипотеза развития этой формы ОПЛ вследствие волюмотравмы. Впервые исследован эффект блокады синтеза NO при помощи метиленового синего на течение постпневмонэктомического отека легких.
С применением высокоточных методов измерения выполнена оценка точности метода изолированной транспульмональной термодилюции в экспериментальных условиях на фоне хирургического уменьшения объема легочной ткани и последующего отека единственного легкого. С использованием современных методов впервые в отечественной практике выявлена тесная взаимосвязь между аэрацией легочной ткани и степенью ее отека. Показана возможность прямой количественной оценки отека легких при помощи оригинального алгоритма математической обработки результатов спиральной РКТ легких.
Выполнено исследование эффектов APC в различных экспериментальных моделях острого повреждения легких у крупных животных, в частности при ОПЛ, вызванном олеиновой кислотой и липополисахаридным компонентом эндотоксина E. coli.
При изучении пациентов с септическим шоком было показано прогностическое значение динамики некардиогенного отека легких в отношении исхода. Была исследована динамика ИВСВЛ и прочих волюметрических параметров во время выполнения пневмонэктомии и, в частности, на протяжении 48 часов послеоперационного периода. Столь длительный период послеоперационного наблюдения ранее не был описан в мировой и отечественной литературе. Продемонстрировано субклиническое, неманифестирующее нарастание содержания жидкости в легких в раннем послеоперационном периоде у ряда пациентов, перенесших неосложненную пневмонэктомию.
Впервые была выявлена пороговая взаимосвязь между концентрацией триглицеридов в плазме крови и индексом внесосудистой воды легких у пациентов с ОПЛ / ОРДС различной этиологии. Показано пороговое снижение ответа на прием легочного рекрутмента при наличии значимого отека легких у пациентов с ОПЛ / ОРДС.
При проведении непрерывной веновенозной гемофильтрации по поводу полиорганной недостаточности, включающей ОПЛ и острое почечное повреждение, на группе больных общего реанимационного профиля и пациентов, перенесших осложненные обширные кардиохирургические вмешательства, был разработан и применен алгоритм целенаправленного подбора объема ультрафильтрации. Среди прочих волюметрических параметров, при индивидуальном выборе скорости ультрафильтрации учитывалось значение индекса внесосудистой воды легких.
Научно-практическая значимость работы и внедрение результатов
Практическое внедрение разработок исследования и инновационных, клинически осуществимых методов мониторинга отека легких может способствовать решению важнейшей задачи современного здравоохранения — улучшению клинического исхода у больных острым повреждением легких различной этиологии.
На основании обширного экспериментального материала изучены, отработаны и внедрены различные, в том числе оригинальные модели острого повреждения легких, которые могут быть использованы в изучении как новых методов оценки отека легких, так и приемов, направленных на его коррекцию. Выполненные валидационные исследования подтвердили высокую точность метода изолированной транспульмональной термодилюции (ИТД), что может способствовать его дальнейшему клиническому внедрению, в том числе у больных с уменьшением объема легочной ткани.
Показано положительное влияние активированного протеина C на течение ОПЛ и ограничение развития отека легких в различных экспериментальных моделях повреждения легких. Обнаружение подобного эффекта открывает перспективы для коррекции системы свертывания и применения активированного протеина С у ряда пациентов с ОПЛ и ОРДС. Вместе с тем, выявлена неэффективность изолированной блокады индуцируемой синтетазы оксида азота (iNOS) при вентилятор-индуцированном повреждении легких.
Доступный на сегодняшний день во многих крупных ЛПУ метод спиральной компьютерной томографии может с успехом применяться для неинвазивного измерения отека легких, в частности, в случаях негомогенного повреждения легочной ткани, что наблюдается в большинстве случаев ОПЛ / ОРДС в реанимационной практике.
Мониторинг отека легких в интра- и послеоперационном периоде при обширных резекционных торакальных вмешательствах может способствовать углублению нашего понимания процессов, протекающих в этих условиях и способствовать оптимизации терапии и улучшению исходов в этой группе больных. Выполнено внедрение метода транспульмональной термодилюции в практику отделения анестезиологии и реанимации ГБУЗ «Архангельская областная клиническая больница».
Обнаружена взаимосвязь между концентрацией ТГ и степенью отека легких у пациентов с ОПЛ, что может способствовать своевременной оценке и коррекции липидного обмена в этой группе пациентов ОРИТ с помощью как нутриционных, так и фармакологических приемов, доступных в современной реанимационной практике. Возможность использования ИВСВЛ для предсказания эффективности рекрутмента может в практических условиях снижать риск осложнений этого лечебного маневра, при отказе от проведения рекрутмента у пациентов без повышения ИВСВЛ.
Предложенный алгоритм оптимизации НВВГФ, основанный на измерении тяжести некардиогенного отека легких, может способствовать улучшению исходов у одной из наиболее тяжелых категорий реанимационных больных — при развитии полиорганной недостаточности, включающей дистрибутивный шок, острое повреждение почек и потребность в ИВЛ. Разработанный алгоритм был внедрен в практику работы ГБУЗ АО «Первая городская клиническая больница им. Е. Е. Волосевич» г. Архангельска.
Научно-практические разработки диссертации внедрены в практическую деятельность ОРИТ различных лечебных учреждений России. Результаты описаны в авторской монографии «Инвазивный мониторинг гемодинамики в интенсивной терапии и анестезиологии» (2008 г.) и широко используются в научно-педагогическом процессе, в том числе на факультетах усовершенствования врачей.
Личное участие автора в проведении исследования
В период с 2005 по 2011 гг. автором лично проведены экспериментальные и клинические исследования, проанализированы и обобщены представленные в литературе материалы по рассматриваемой проблеме, выполнен статистический анализ данных, полученных в ходе исследования, сформулированы основные положения и выводы исследования.
Апробация работы
В период с 2006 по 2012 гг. результаты работы доложены и обсуждены в ходе 42 выступлений на заседаниях областного общества анестезиологов-реаниматологов, научной сессии Северного государственного медицинского университета (СГМУ), научно-практических конференциях, а также на российских, международных, европейских и всемирных конгрессах анестезиологов и реаниматологов.
Апробация состоялась на заседании проблемной комиссии по хирургическим болезням СГМУ 2 марта 2012 (Протокол № 3/12). Номер государственной регистрации работы — 01200951155.
Публикации
По материалам диссертации опубликованы 61 печатная работа в отечественной и зарубежной медицинской литературе, из них 15 в изданиях, входящих в перечень рецензируемых научных журналов. Подготовлено две научные монографии.
Структура и объем работы
Диссертация состоит из введения, четырех глав (обзор научной литературы; материалы и методы исследования; результаты собственных исследований; обсуждение полученных результатов), выводов, практических рекомендаций, списка литературы, который включает 35 отечественных и 224 зарубежных источников, и трех приложений. Работа изложена на 202 страницах, содержит 35 таблиц и иллюстрирована 39 рисунками.
Похожие диссертации на МОНИТОРИНГ И КОРРЕКЦИЯ НЕКАРДИОГЕННОГО ОТЕКА ЛЕГКИХ В ИНТЕНСИВНОЙ ТЕРАПИИ
