Содержание к диссертации
Введение
2. Обзор литературы 9
2.1. Этиология и патогенез полиорганной дисфункции/недостаточности 9
2.2. Биохимическая характеристика полиорганной дисфункции/недостаточности 15
2.3. Клинические методы оценки полиорганной дисфунции/недостаточности с помощью интегральных шкальных систем 16
2.4. Физиологическая роль свободнорадикального окисления 20
2.5. Повреждающее значение свободнорадикального окисления 22
2.6. Антиоксидантная защита 25
2.7. Методы изучения перекисного окисления липидов и антиоксидантных систем 29
2.8. Методы прямого биофизического контроля процессов свободнорадикального окисления 30
2.9. Свободнорадикальное окисление и
антиоксидантная терапия 32
3. Материал и методы 37
3.1. Общая характеристика исследованных больных 37
3.2. Общеклинические и лабораторные методы исследования 39
3.3. Биофизические методы исследования 42
5.3.7. Прямые методы исследования
биофизических показателей 42
3.3.2. Интегральная оценка соотношения оксидантных и
антиоксидантных систем 45
3.4. Общие принципы и меры интенсивной терапии
больных с полиорганной дисфункцией/недостаточностью 48
4. Результаты собственных исследований 49
4.1. Клинико-биохимический мониторинг больных с полиорганной дисфункцией/недостаточностью 49
4.1.1. Сердечно-сосудистая система 56
4.1.2. Дыхательная система 57
4.1.3. Система крови 57
4.1.4. Поджелудочная железа 60
4.1.5. Печень 60
4.1.6. Выделительная система (почки) 62
4.1.7. Электролиты крови 63
4.1.8. Центральная нервная система 64
4.2. Клинико-биофизический мониторинг
больных с полиорганной дисфункцией/недостаточностью 65
4.2.1. Гидроперекиси липидов 66
4.2.2. Общая антиоксидантная активность сыворотки крови 70
4.2.3. Коэффициент дисбаланса оксидатных и антиоксидантных систем 74
4.2.4. Антиоксидантная система сывороточных белков церулоплазмин/трансферрин 81
4.2.5. Интегральная оценка антиоксидантного баланса сыворотки крови 87
4.3. Клинико-биофизический мониторинг больных с поли органной дисфункцией/недостаточностью в процессе интенсивной
терапии с применением антиоксиданта Мексидола 90
4.3.1. Прямые и интегральные показатели ПОЛ и АО-защиты 91
4.3.2. Динамика показателей ПОЛ и АО-защиты в процессе ИТ с применением Мексидола в 1-6-й группах больных 93
4.3.3. Раздельный анализ показателей ПОЛ и АО
защиты у выживших иумерших больных 101
5. Обсуждение результатов 105
6. Практические рекомендации по
7. Выводы 111
8. Литература
- Биохимическая характеристика полиорганной дисфункции/недостаточности
- Общеклинические и лабораторные методы исследования
- Дыхательная система
- Коэффициент дисбаланса оксидатных и антиоксидантных систем
Введение к работе
Актуальность исследования
В ходе реанимации и интенсивной терапии (ИТ) больных, находящихся в критическом состоянии у пациентов могут проявляться признаки сначала преходящих, а затем необратимых сдвигов жизненно важных функций, в совокупности отражающих развитие синдрома полиорганной дисфункции/недостаточности (ПОД/ПОН) [30, 66, 67, 73, 77, 81, 92, 109, 120, 220, 255 и др.]. Синдром полиорганной дисфункции/недостаточности в настоящее время считается «болезнью интенсивной терапии» и нередко представляет собой «финальный путь к смерти» у больных, находящихся в критическом состоянии. В основе критических состояний лежат самые разнообразные причины - тяжелая травма, генерализованная инфекция, ожоги, отравления, в том числе хроническая алкогольная интоксикация и
др.
Вне зависимости от вызвавшей их причины, для всех критических состояний характерны определенные клинические и биохимические проявления, достаточно широко освещенные в литературе. К ним относятся тяжелая эндогенная интоксикация; развитие типовых процессов повреждения, в том числе на клеточно-молекулярном уровне; инвариантность клинических и лабораторных показателей и маркеров тяжести эндотоксикоза, трудность определения перехода ПОД в необратимую ПОН; достаточно низкая эффективность лечения на фоне развернутой ПОН; неопределенность прогноза и высокая летальность [9, 12, 13, 14, 16, 26, 28, 31, 37, 42, 44,66,59,213,228,231,232].
В качестве ключевого механизма ПОД/ПОН рассматривают окислительный стресс, приводящий к повреждению всех систем жизнеобеспечения [21, 22, 38, 99, 112, 115, 213, 250,252, 253, 259 и др.].
В настоящее время разработаны различные методологические подходы к клинико-лабораторной и шкальной оценке тяжести состояния
больных при состояниях, сопровождающихся каскадом метаболическиъх нарушений [1, 13, 14, 20, 27, 49, 143, 144, 212, 230, 231, 256 и др.]. Являясь высокоинформативными, большинство из них вместе с тем не могут быть использованы в качестве экспресс-методов, необходимых для своевременной диагностики ПОД и риска её перехода в ПОН. В последние десятилетия во многих сферах медицины, в том числе реанимации и ИТ, все шире применяют высокотехнологичные прямые биофизические методы исследования состояния оксидантных и антиоксидантных (АО-) систем организма - ЭПР-спектроскопию и хемилюминисценцию (ХЛ) биологических субстратов [22, 23, 43, 44, 57, 100, 110, 115].
При этом следует сказать, что большинство авторов ограничиваются анализом отдельных показателей свободнорадикального окисления (СРО), не дающим интегрального представления о выраженности окислительного стресса и противостоящих ему механизмов АО-защиты. Комплексные исследования совокупности прямых показателей перекисного окисления ли-пидов (ПОЛ) - гидроперекисей липидов (ГПЛ), общей антиоксидантной системы (АОА) сыворотки крови, соотношения белков «первой линии защиты» антиоксидантной системы (АОС) церулоплазмина (ЦП) и транс-феррина (ТФ) у больных, находящихся в критическом состоянии, немногочисленны [12, 63, 69, 72, 112, 115, 116 и др.]. Практически отсутствуют данные о динамике и прогностической значимости интегральных показателей соотношения оксидантных и АО-систем на разных стадиях развития ПОД/ПОН и биофизических критериях оценки эффективности ИТ, а также целесообразности применения в ее составе антиоксидантов с учетом активности и соотношения этих систем.
В связи с этим биофизический мониторинг прямых и интегральных показателей ПОЛ и АОА у больных с ПОД/ПОН, переживающих окислительный стресс, в сочетании с традиционными клиническими и биохимическими исследованиями, является актуальной задачей. Это приобретает
особую значимость в связи с необходимостью более ранней диагностики ПОД, риска ее перехода в ПОН, их оптимального лечения и прогноза исхода заболевания.
Цель исследования
Основной целью исследования являлся мультипараметрический анализ прямых и интегральных показателей доказательной клинико-биохимической и биофизической оценки окислительного стресса в ходе интенсивной патогенетической терапии и определения комплекса прогностических критериев у больных с ПОД/ПОН.
Задачи исследования
На основании развернутого клинико-биохимического анализа жизненно важных показателей и их интегральной оценки согласно шкале последовательной органной дисфункции/недостаточности SOFA [Vincent J.L. et al., 1996] классифицировать исследованных больных на группы; верифицировать состояние больных выделенных групп с учетом характерных клинических и биохимических проявлений ПОД/ПОН на разных стадиях её развития.
Биофизическими методами ХЛ и ЭПР-спектроскопии исследовать прямые показатели ПОЛ (ГПЛ) и АОА-защиты (общая АОА, АОС ЦП/ТФ) в выделенных группах больных; определить их прогностическую значимость.
На основании прямых показателей ПОЛ и общей АОА определить интегральные показатели соотношения оксидантных и антиокси-дантных систем в выделенных группах больных; определить их прогностическую значимость.
Оценить эффективность комплексной патогенетической ИТ с применением антиоксиданта Мексидола в выделенных группах больных с использованием прямых и интегральных показателей ПОЛ и АО-защиты.
5. Выявить общие закономерности течения окислительного стресса у больных, находящихся на разных стадиях ПОД/ПОН, ориентируясь на возможные особенности динамики показателей ПОЛ и АО-защиты.
Научная новизна
На основании проведенного клинико-биохимического мониторинга жизненно важных систем осуществлен сравнительный анализ состояния выделенных согласно классификации SOFA групп больных с известными признаками стадий ПОД/ПОН. С помощью высокотехнологичных биофизических методов исследования ХЛ и ЭПР-спектроскопии впервые проведено исследование совокупности прямых показателей ПОЛ и АО-защиты у больных, находящихся на разных стадиях ПОД/ПОН. Обнаружены достоверные различия этих показателей у выживших и умерших больных, что имеет большое прогностическое значение. Определены интегральные показатели выраженности окислительного стресса и показана их прогностическая ценность у выживших и умерших больных с ПОД/ПОН. Показана амбивалентность действия антиоксиданта Мексидола и возможность его умеренного прооксидантного эффекта у больных с развившейся ПОН. Впервые обнаружено, что изменения прямых и интегральных показателей ПОЛ и АО-защиты у больных с ПОД/ПОН, переживающих окислительный стресс, носят фазовый характер, как и при развертывании стадий общего адаптационного синдрома [Г.Селье, 1937].
Практическая значимость
Полученные данные могут быть внедрены в практику реаниматологии и ИТ с целью оценки эффективности лечения (в том числе с применением антиоксидантов), резервных возможностей организма и прогноза исхода ПОД/ПОН.
Внедрение результатов работы в практику
Полученные данные внедрены в научно-исследовательскую и лечебную деятельность кафедры анестезиологии и реаниматологии ММА имени И.М.Сеченова и 1 РО 67 ГКБ г. Москвы. Основные положения работы используются в лекционном курсе кафедры анестезиологии и реаниматологии ММА имени И.М.Сеченова.
Положения, выносимые на защиту
Соотнесение шкальных характеристик тяжести ПОД/ПОН с данными проведенного клинико-биохимического мониторинга дополнительно характеризуют стадии развертывания ПОД/ПОН в группах больных, выделенных согласно классификации SOFA.
Прямые (ГПЛ, АО А, ЦП, ТФ) и специально рассчитанные интегральные (Кдисбттса ГПЛ/АОА, АОС ЦП/ТФ, К6амнса общей и сывороточной АО-систем - КІ) показатели окислительного стресса являются высоко информативными и прогностически значимыми в практике лечения ПОД/ПОН.
Показатели окислительного стресса и АО-защиты у больных при развитии ПОД/ПОН обнаруживают тенденцию к фазовым изменениям, аналогичным проявлениям стадий общего адаптационного синдрома (стресс Г.Селье, 1937).
В клинической практике Мексидол проявляет собственно антиокси-дантные или противоположные им - прооксидантные свойства в зависимости от состояния и соотношения оксидантно-антиоксидантных систем и оказывается неэффективным при их истощении у больных с множественной ПОН.
Апробация работы
Материалы диссертационной работы доложены на Национальной научно-практической конференции с международным участием «Свободные радикалы, антиоксиданты и болезни человека» (Смоленск, 19-22 сен-
тября, 2001); на Международной научно-практической конференции «Активные формы кислорода, оксид азота, антиоксиданти и здоровье человека» (Смоленск, 26-30 сентября, 2005); на Всероссийских научно-методических конференциях «Рекомендации, протоколы, стандарты в анестезиологии и реаниматологии: мировой опыт и современные проблемы в регионах России (Геленжик, май, 2004; Анапа, ноябрь, 2005); на совместном расширенном заседании кафедры анестезиологии и реаниматологии ММА имени И.М.Сеченова и 1 РО ГКБ № 67 г. Москвы (27 июня, 2006).
Публикации
По результатам выполненных исследований опубликовано 9 научных работ, список которых приведен в конце автореферата.
Структура работы
Диссертационная работа изложена на 128 страницах и состоит из введения, обзора литературы, описания материала и методов исследования, главы результатов собственных исследований, обсуждения результатов, выводов и списка литературы, включающего 260 источников: 162 отечественных и 98 зарубежных. Работа содержит 11 таблиц, 32 рисунка и графика.
2. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ
Биохимическая характеристика полиорганной дисфункции/недостаточности
Снижение функциональных возможностей печени, почек, легких и других органов детоксикации, срыв адаптации и компенсации жизненно важных функциональных систем, нарушение механизмов связывания и выведения токсичных метаболитов приводят к их накоплению в крови [12, 83, 88, 92]. Важным этапом в диагностике и прогнозе развития ПОД/ПОН является выбор из множества показателей нарушенного гомеостаза наиболее значимых маркеров эндотоксикоза и риска развития ПОН [50, 54, 59, 71,72,82,107].
К наиболее типичным биохимическим «маркерам» эндотоксемии и ПОН относятся вещества низкой и средней молекулярной массы [5, 13, 14, 24, 26, 28, 83], а также повышение проницаемости эритроцитарных мембран [101], увеличение лейкоцитарного индекса интоксикации [37, 92, 143], снижение резервной связывающей метаболиты и токсины различного происхождения способности сывороточного альбумина [37, 102, 112, 143] и др. Несмотря на то, что пул этих токсичных веществ качественно разнообразен, имеются компоненты, биологическое действие которых может вызывать общие при различных заболеваниях симптомокомплексы, которые объединяют в синдром эндогенной интоксикации [28, 29, 143 [37, 92, 143].
Дополнительное стрессорное воздействие на биохимическое состояние крови больного оказывают экстракорпоральные методы очищения [85, 93, 139, 158], главным образом гемодиафильтрация [84], при которых происходит элиминация значительных количеств биологически активных веществ, включая адаптивные гормоны и медиаторы. В условиях окислительного стресса, сопровождающих критические состояния, происходит химическая модификация белков, что приводит к нарушению системы гомеостаза [50, 54, 59, 71, 72, 82, 88, 250].
Неспецифическая биохимическая картина при ПОД/ПОН имеет вспомогательное значение для оценки степени нарушения функции паренхиматозных органов - печени и почек (содержание в крови креатинина и его клиренс; мочевины, остаточного азота, электролитов, билирубина, активности внутриклеточных ферментов - трансаминаз и др.).
Таким образом, среди агрессивных медиаторов, обусловливающих развитие ПОД/ПОН, наибольшее функциональное значение имеют цито-кины, лейкотриены, простагландины, пептиды и гормональные амины, опиоиды и лизосомальные ферменты. В критических состояниях эти субстанции выполняют дезорганизующую патогенную роль [12, 13, 14, 24, 26, 28, 34, 37, 50, 54, 59, 66, 72, 73, 121, 163, 177, 185, 186, 187, 218, 227], хотя в норме в здоровом организме являются физиологическими регуляторами [95, 97, 105]. Пусковым механизмом дестабилизации функционирования систем детоксикации является активация катаболических процессов, проявляющаяся в накоплении субстратов эндогенной интоксикации, прежде всего инициация которого может служить одной из причин активации сво-боднорадикального окисления.
На основании описанных выше клинических и биохимических, а также ряда других показателей, разработаны различные варианты инте-гральнаой шкальной оценки состояния больного.
Отклонения показателей от нормы определяются числом; значения, относящиеся к одному пациенту, суммируются в общую шкалу. Полученное число отражает точность диагноза или степень тяжести течения болезни. К наиболее используемым интегральным шкалам относятся APACHE II и APACHE III; SAPS 230, 231] и SAPS [232, 233], MODS [236], SOFA [256, 257] и др., сравнительная характеристика которых представлена в табл. 1 и табл. 2.
Шкала SOFA, включающая всего 6 параметров - коэффициент окси-генации, тромбоциты, билирубин, креатинин, АД, оценку уровня сознания по шкале Глазго - не уступает по прогностической значимости ни одной из систем оценки тяжести состояния и позволяет определять наличие дисфункций по 6 системам [256]. Начиная с 1995 г. она прошла широкую ва-лидацию в многих странах Европы. При сумме баллов не более 12 предполагаются множественные органные дисфункции; 13-14 баллов - переход дисфункции в полиорганную недостаточность. Сумма баллов от 17 до 24 указывает на высокую вероятность летального исхода.
Система SOFA проста в работе и дает четкие и легко воспроизводимые данные, позволяет во-первых, объективно оценить эффективность мер ИТ и лекарственных средств, во-вторых, определять в динамике тяжесть состояния каждого больного, в третьих - классифицировать больных на группы для дальнейшего анализа. Система SOFA может быть использована для оценки ПОД не только при сепсисе, но и при других патологических процессах и критических состояниях (травма, шок любого генеза, инфаркт миокар да, отравления и др.) при минимуме составляющих клинико-лабораторных параметров, поэтому в последнее время аббревиатуру SOFA расшифровывают как «organ sequential failure assessment» («последовательная оценка органной недостаточности» или «оценка органной недостаточности в динамике».
Несмотря на высокую информативность и системность оценки состояния больного, большинство этих шкал выполнимо только при соответствии лабораторно-диагностических возможностей клиники. В связи с этим, как полагают ряд авторов [66, 67, 68, 73], необходим поиск новых, быстрых и высокоинформативных методов и средств диагностики начальных признаков проявления ПОД, пока она еще не перешла в ПОН и пока шансы на выживание достаточно высоки.
Стадии полиорганной дисфункциии/недостаточности. Классификация больных по шкальной системе дает возможность идентифицировать состояние больных с развертыванием известных стадий эндогенной интоксикации, лежащей в основе ПОД/ПОН [107, 111].
На I стадии клинические проявления носят характер дисфункций; обнаруживаются умеренные изменения со стороны сердечно-сосудистой, выделительной систем, умеренный алкалоз и др.
На II стадии присутствуют очевидные клинические симптомы; обнаруживаются значительные гемодинамические расстройства, обусловленные гипердинамической реакцией сердечно-сосудистой системы, гипоксия, незначительная азотемия, катаболические сдвиги; лейкоцитоз, тромбоцитопения, лимфопения, различные расстройства ЦНС и др.
IV стадия - терминальная; все клинические и биохимические нарушения углубляются и приобретают необратимый характер.
III стадия характеризуется нарастанием указанных выше нарушений, присоединяются тяжелые поражения печени, почек, дыхательной системы, метаболический ацидоз, гипергликемия, снижается АД, сердечный выброс, нарастают признаки поражения ЦНС и др.
Общеклинические и лабораторные методы исследования
Для динамического контроля за состоянием больного в процессе его лечения нами использован системный подход, так как выборочная оценка отдельных показателей не позволяет с достаточной степенью достоверности оценить у таких тяжелых больных его переход в полиорганную недостаточность.
С этой целью у всех больных проводили клинико-лабораторный мониторинг основных функциональных и биохимических показателей жизненно важных систем: сердечно-сосудистой (АД, ЧСС), дыхательной (ЧД), крови (Hb, Ht, количество лейкоцитов, СОЭ и др.); выделительной (диурез, креатинин, мочевина), печени (билирубин, общий белок, АЛТ, ACT), водно-электролитного гомео-стаза (К+, Na+, Са2+ плазмы), кислотно-основного состояния (рН)), ЦНС (шкала Глазго).
Проводили также общеклинические исследования крови, мочи, Rg-графию органов грудной и брюшной полости, УЗИ и др. Биохимические исследования осуществляли на анализаторе EXPRESS PLUS (Bayer, США); КОС, газовый состав и электролиты крови определяли на анализаторе Repid lab 348 (Bayer, США).
Паспортные данные, диагноз, данные клинических и лабораторных анализов заносили в «Индивидуальную карту» больного согласно поставленным задачам. В карте отмечались методы и меры интенсивной терапии, их эффективность (или неэффективность) и исход пребывания больного в отделении ИТ (перевод в другие отделения, выписка, смерть).
Эти данные легли в основу классификации и выделения соответствующих групп больных согласно одной из шкал оценки последовательной полиорганной дисфункции/недостаточности SOFA (табл. 5). Эта шкала является упрощенной по сравнению с другими (APACHE ІДІДІ, SAPS и др.), но не уступает ни одной из них по прогностической значимости и подходит для экспресс-диагностики (см. Обзор литературы). Наибольшие отклонения от нормы каждого показателя, выраженные в баллах, а также число баллов, полученные при оценке сознания по шкале Глазго, суммировали для получения бальной оценки тяжести состояния по шкале SOFA.
Все больные с ПОД и ПОН были распределены на 6 групп согласно числу баллов от 1 до 24 по шкале SOFA. В дальнейшем эти группы больных подверг лись клинико-биофизическому мониторингу с целью оценки состояния, эффективности лечения и прогноза исхода заболевания (табл. 6).
Нами не обнаружено закономерного возрастания тяжести состояния наблюдаемых больных согласно классификации SOFA в зависимости от их возраста. Утяжеление состояния было связано с особенностями течения основного заболевания и его осложнениями, в том числе, с хронической алкогольной интоксикацией, на фоне которой основное заболевание протекало наиболее тяжело и часто заканчивалось летальным исходом. Анализ летальности выявил ее прогрессирующее нарастание согласно увеличению числа баллов по шкале SOFA (рис. 4).
Больные наиболее многочисленных 1-й и 2-й групп, несмотря на тяжелую патологию, имеют нулевую и наименьшую летальность соответственно, и пови-димому еще не имеют тяжелой полиорганной недостаточности. Крайнее положение занимает самая тяжелая, 6-я группа. Несмотря на самые радикальные меры ИТ, летальность в ней составляет 100%. Это больные с тяжелейшей полиорганной недостаточностью, в подавляющем большинстве случаев отягощенной (или инициированной) осложнениями и хронической алкогольной зависимостью, находящиеся на продолжительной ИВЛ.
Биофизические исследования с помощью методов ХЛ и ЭПР-спектроскопии проводились на базе Проблемной научно-исследовательской лаборатории клинической биофизики и антиоксидантной терапии СГМА в рамках Договора о научном сотрудничестве между 67 ГКБ г. Москвы и СГМА в период 2000-2005 гг. (заведующая лабораторией доктор медицинских наук, профессор В.Г.Подопригорова).
Пробы крови забирались при поступлении больного в 1 РО 67 ГКБ г. Москвы (исходные показатели) и повторно в зависимости от сроков его пребывания в отделении (3-7 раз). Совокупность всех биофизических показателей регистрировалась и оценивалась одновременно в каждой из проб в соответствии с задачами исследования.
Хемжюминесцентный анализ осуществляли согласно общепринятой методике путем регистрации активированной родамином ХЛ в присутствии Fe2+ [23]. Путем венепункции натощак забиралось 2 мл крови; центрифугированием отделялась сыворотка, которая подвергалась специальной обработке и дальнейшему исследованию.
Измерение ГПЛ и общей АОА выполнено на хемилюминометре ИРА-03 с использованием ФЭУ-127. Измерение проводили при температуре 37С при постоянном перемешивании субстрата с тестирующими ингредиентами механической мешалкой. Для инициирования хемилюминесценции вводили 0,5 мл ммоль раствора FeS( 4 и 0,1 мл дистиллированной воды. Получали стандартный сигнал быстрой и медленной вспышек хеми люминесценции. При введении в стандартный раствор 10 мл исследуемой пробы регистрировали амплитуду быстрой (Аб;) и медленной (Ам;) вспышек ХЛ-сигнала относительно контрольных (Аб и Ам), которые были пропорциональны уровням ГПЛ (формула 1) и общей АОА (формула 2) [Шерстнев М.П., 1990; Чукаев С.А., 1993] (рис. 5).
Дыхательная система
Содержание гемоглобина (НЬ) Число больных с отклонением показателя от верхнего диапазона нормы составило в 1-6-й группах: 34%, 47%; 52,5%; 57,4%, 80%, 100% соответст венно.
Снижение концентрации гемоглобина различной степени выраженности у исследованных больных могло иметь самые разные причины: кровотечение различного генеза, нарушение структуры и функции эритроцитов вследствие эндо-токсикоза и активации СРО, нарушение обмена железа и др.,
Гематокритное число (Hi)
Число больных с отклонением показателя от верхнего диапазона нормы составило в 1-3-й группах - 10%; в 5-й - 8%; в 6-й - 75%. В остальных группах таких больных не было.
Число больных с отклонением показателя от нижнего диапазона нормы составило в 1-6-й группах: 42%; 31%; 20%; 56%, 50%; 25% соответственно.
Уменьшение гематокритного числа естественным образом связано с анемией у большинства исследованных больных; его увеличение является проявлением полицитемии у больных с нарушением ОЦК вследствие кровотечения и нарушения водно-электролитного баланса. Лейкоциты
Число больных с отклонением показателя от верхнего диапазона нормы составило в 1-6-й группах: 35,7%; 31%; 60%; 71,4%; 82%; 100% соответственно.
Больных с отклонением показателя от нижнего диапазона нормы не было. Тенденция к нарастанию лейкоцитоза прослеживалась во всех группах что свидетельствовало о возрастании несоответствия доставки кислорода его потреблению у больных, находящихся в критическом состоянии. Тканевая гипоксия, как известно, сама по себе является мощным триггером воспалительного ответа, и даже сверхсильного при ПОН вследствие основного заболевания. Тромбоциты
Число больных с отклонением показателя от верхнего диапазона нормы составило в 1-6-й группах: 14,2%, 5,2%; 10%; 42,8%; 12%, 10% соответственно.
Число больных с отклонением показателя от нижнего диапазона нормы составило в 1-6-й группах: 21,4%; 31,5%; 60%; 28,5%; 66%; 75% соответственно.
Тромбоцитоз, наблюдаемый менее чем у половины больных в каждой группе, носил, скорее всего, реактивный характер. Причинами реактивного тромбоцитоза у наших больных могли быть железодефицитная анемия, острое кровотечение, острые и хронические, особенно легочные инфекции, отказ от алкоголя у хронически злоупотребляющих им, прием лекарственных средств. Во многих случаях реактивный тромбоцитоз ассоциируется с системными воспалительными заболеваниями и является результатом выделения иммуномодулятор-ных цитокинов, которые вторично стимулируют продукцию тромбоцитов.
Во всех группах наблюдаемых нами больных обнаруживалась также тромбоцитопения. Согласно этиологии и патогенезу тромбоцитопению можно отнести к одной из следующих категорий. Тромбоцитопения разведения развивается в связи с сильным кровотечением при возмещении кровопотери растворами кристаллоидов, плазмой, переливанием эритроцитарной массы; тромбоцитопения распределения отражает степень секвестрации тромбоцитов в увеличенной селезенке; тромбоцитопения потребления является результатом ускоренной утилизации тромбоцитов без адекватной компенсации их костным мозгом вследствие деструкции тромбоцитов, внутрисосудистой активации системы свертывания и деструктивного поражением эндотелия, имеющими место при развитии системного воспалительного ответа; продуктивная тромбоцитопения, прежде всего, связана с избирательной супрессией мегакариоцитоза, вызванной массированным приемом лекарств и хроническим употреблением алкоголя. Слабой или умеренной тромбоцитопении способствуют пониженное образование эритропоэтина в пораженной этиловым спиртом печени и непосредственное токсическое воздействие алкоголя на тромбоциты и мегакариоциты [211, одна из немногих работ на эту тему].
Коэффициент дисбаланса оксидатных и антиоксидантных систем
Раздельный анализ уровня ГПЛ и АОА сыворотки крови не дает истинного представления об оксидативно-антиоксидантном гомеостазе. Нами обнаружено, что высокий уровень ГПЛ может быть сопряжен как с параллельным возрастанием АОА крови, что является компенсаторно-адаптационной реакцией на агрессивный фактор, так и с параллельным снижением АОА крови, что является неблагоприятным фактором и свидетельствует об «ускользании» процессов свободнорадикального окисления от систем антиоксидантной защиты в случае их истощения или срыва в результате продолжительного действия агрессивного фактора.
Известно, что система проксидант - оксидант - антиоксидант в норме достаточно хорошо сбалансирована, а ее отклонения в сторону избыточного СРО компенсируются мощными и многочисленными факторами ферментативной и неферментативной защиты.
В связи с этим для более полного представления о соотношении систем СР-агрессии и АО-защиты у больных с полиорганной дисфункцией/недостаточностью мы пользовались вычислением коэффициента дисбаланса г г ГПЛ, % от нормы j-r кджб. = АОА,% от нормы- ПРИ анализе полученных результатов мы исходили из следующих положений.
В норме Кдисб_ близок к единице, что свидетельствует о примерном равновесии этих систем. Умеренное возрастание і мсб. (1,5-2,5 ед.) свидетельствует об активизации процессов СРО, компенсируемой системами АО-защиты (стадия тревоги - мобилизации). Уменьшение Кдисб. ниже 1 свидетельствует об относительном преобладании систем АО-защиты над системами СР-агрессии, что может носить адаптационный характер (стадия стабилизации - компенсации). Значительное увеличение Кдисб 2,5 ед. характеризует резкое усиление процессов СРО и активацию ПОЛ, не компенсируемые системами АО-защиты (стадия истощения). Общая группа больных Соотношение показателей ГПЛ и общей АОА сыворотки крови для расчета Кдисбаланса представлено на рис 12.
В 1-й группе на фоне близких к норме значений ГПЛ Кдисб. ГПЛ/АОА был близок к единице (0,91 отн.), что свидетельствует об относительном равновесии систем ПОЛ и АО-защиты, что может иметь адаптационный характер.
Во 2-й группе вследствие значительного возрастания уровня ГПЛ и значительного снижения АОА Кдис& возрастал до 2,47 отн. ед., что свидетельствует об углублении о4кислительного стресса, компенсируемого вместе с тем системами АО-защиты.
В 3-й группе одновременно с умеренным возрастанием уровня ГПЛ умеренно активизировалась и система АО-защиты, что дало Кдисб. близкий к единице (0,98 отн. ед.). Это может свидетельствовать о мобилизации защитных АО-систем на возрастание оксидативной нагрузки.
В 4-й группе уровень ГПЛ недостоверно снижался по сравнению с нормой; АОА падала по сравнению с ней, что давало умеренный K$UCQ 1,65 отн. ед. На фоне сниженных относительно нормы показателей ГПЛ это может свидетельствовать о начинающемся истощении клеточного субстрата окисления. Следует отметить, что именно в 4-й группе наблюдается максимальный «скачок» отклонений клинико-биохимических показателей как от верхних, так и нижних границ диапазона нормы, что в совокупности может свидетельствовать о переходе ПОД в ПОН.
В 5-й группе наблюдалось относительное равновесие показателей ГПЛ и АО А, которые вместе с тем лежали в диапазоне значений ниже нормы. Кдисб составил 0,99 отн. ед.
В 6-й группе на фоне значительного падения уровня ГПЛ наблюдалось критическое падение АОА, которые свидетельствовали, по-видимому, о полном истощении систем АО-защиты, сопряженном с исчерпанием клеточных субстратов - источников ГПЛ и АОА. К сб составил 6,57 отн. ед. Существенно, что во всех случаях аутопсии у больных диагностирована множественная (полиорганная) недостаточность.
