Введение к работе
Актуальность проблеми. Среди ведущих направлений соперменст-зовангш медикаментозного обезболивания рассматривается обоспопа-ще и разработка его новых методов с использованием ранее созданное нейтротропных лекарственных средств. В последние годи все Зольпее распространение получает спинзльная или регионарная ана-ггезия, при г.отороі; йармакологичеекпе сродства достггляются нопо-
!реДСТВЄШЮ К СПИННОМ;/ МОЗГУ (Froye ,1967; Gustafcon, У/іевопі-Лц-
Kallin ,ISB3; M.E Добсон,І989; В.А.і.іихайлович, Ю.Д.Игнатов,
!990). Ее опидурельнин г особенно субарахноидадышй (спинломозго-ю'Л) варианты позволяют достигать глубокого обезболивания при ведении препаратов в небольших дозах, что снижает частоту и ви-'гменность их побочных реакций.
Традиционными средствами сшшалі юй аііалгезии являются мест-ше анестетики, преимущественно лидокаїш и бупид..капн, и наркотп-юсісіе апалготпіси - морфия, фентапил н некоторые другії. . К соет-[ешпэ, етп препараты не лишены серьезных недостатков, которые об-'словлены особенностями их фарыэкокинетигси в спинномозговом про-:траіістле п рецепторноіі неселектиБностыэ, л дата в минимальных флективных дозах сни способны вызывать депрессию дыхания, нєспе-іпфпчєскуїз деапїзрентаїнш, снижать артериальное давление. Моріпко-іодобнне соединения не устраняют еоцлцслїнгшг гипертєнзнвпь'е дізигл, к их болеутоляющему действии быстро развивается толеракт-:ост.ь, сохраняется опасность патологической зависимости к опиатам. этих позиций не вызывает сомнений необходимость поиска альтерпа-ивннх неоплатных средств медикаментозного и, в частности, спиано-оэгового обезболивания.
Палбольиуд перспективу среди них представляют лекарственные репаратн с центральным адренопозитивным действием. В эксперимен-ах убедительно доказана их высокая болеутоляющая активность, со-етаетаяся с анткгипертензивпым эффектом (Ю.Д.Игнатов, А.Л.Зайцев, 34-1988; Post et al. ,1937а,б; гіаепаол et al. ,1969; y.-ixsu , loiiir.a ,19-39). В клинике подтверждена эффективность кло^елнна и [эводопа при остром инфаркте миокарда, при травмах, обезболивании одоэ, но разных этапах анестезиологического обеспечения об:;ехп-ургических и онкологических больных (О.Ю.Кузнецова и coshtv.IScS; .Л.ОсипоЕа и соавт.,1939; В.А.Михайлович, Е.Д.Игнагов,К90; .'!.;:. набери,IS9I; ;заае ,1991). Клофолпн и его аналоги резистентны к
налоксону, не угнетают дыхание, к ник не развивается пристрастив и толерантнооть. Установлена яеврологическая безопасность и нетоксичность клофелина при его подведении к спинному мозгу.
В то же время практически не изучены эффективность клофелина как компонента или средства замены опиатов в рамка> спинномозговой аналгезии, его сочетаемость с лидокаином, возможные побочные реакции и другие аспекты сшшального медикаментозного обезболивания. Представляется перспективным экспериментальное исследование и клиническая апробация другого адренопозитивного соединения, производного гуанфацина, отличающегося от клофелина физикс-хшическими свойствами и большой длительностью эффекта. Однако болеутоляющая активность,и возможность и целесообразность применения гуанфацина при болевых синдромах не изучались.
Работа выполнена по Государственной научно-технической программе "Борьба с наиболее распространенными болезнями" (направление "Фундаментальные и прикладные проблемы создания лекарственных средств").
Цель исследования. Целью настоящего исследования являлось клинико-экспериментальное изучение клофелина и гуанфацина как средств спинномозговой аналгезии и послеоперационного обезболивания.
Основные задачи исследования
-
Изучить в экспериментах болеутоляющее действие клофелина и гуанфацина в сравнении с наркотическими аяалгетиками и лидокаином, и в комбинации с ними.
-
Сопоставить эффективность интраоперационного обезболивания при спинномозговом введенні фентанила' с лидокаином и.при замене фентанила на клофелин.
-
Оценить влияние клофелина и гуанфацина на эффективность спинномозгового обезболивания фентанилом и лидокаинс і.
-
Последовать гуанфацин как средство длительного неояиатно-го обезболивания в послеоперационном периоде у общехирургических больных.
Научная новизна результатов исследования. Выявлена эффективность клофелина и его идентичность клонвдину при их интратекаль-ном введении как неопиатного аналгетика и анткгипертензивного средства в экспериментальных тестах боли различной природы. Впервые установлены болеутоляющие свойства гуанфацина при энтеральноы, парентеральном и интратекальном введении, налоксснрезистентность '
ого действия. Доказано, что адронопознтиьн;:: ссодпіри:"- игл ген-ДСЛЬНОМ II СОВМЕСТНОМ применении усиливают и значительно удлшптэт болеутолятоа'лл оффькт субарахноидалыю введенных фонтанпла її лн-докакпа, ослабляют гипотензивное действие местноанестозпрую"">го средства. Вперше шжазано, что болеутоляющие и вагетокоррнгиру-шло свойства кдофол.ліа л гуалфзцлла в полном объеме ПрОЯГЛЯ'УССа при спинномозговом н псолеолорзцисином обезболивании ліщ с соловими синдромами различного генеза, выраженности и ~ 'тедьности.
Научпо-псакилсская ценность результатов исслуіовашш. Спинномозговая аналгозия клоузлшюм з сочетании с лидокаилсм являемся адекватнії.».! ті беоопаснпм методом анестезпологпчоскогс пособии на его интрзсперацисннсм этапе. Доказана возможность полноценной замены Фєлтанила клоделлпсм, и рациональность комбинации клофолнна с фенганилом и лидокаинсм в рамках спинномозгового обезболивания у обілехпрургичосісих бодышх. Эти коїлоішаїцш пролонгируют оналгз-зизо и обеспечивают високую анестезиологическую "запиту" пацден-тов. Виявлена клиническая ценность гуанфзцнна как сродства пролонгации спинномозговой аналгєзіш, а такме как самостоятельного средства длительного неоплатного обезболивания в послоопорзниоп-ном периоде. Усгановлешшз с помощью компьютерного анализа много-факторные зависимости позволяют повисить информативность клпіг.п-о-кии дг.плих и прогнозировать сдвиги артериального давления и усло-гпях клофолинового и гуанфзщшового сбезоолнвапня.
Основные положения, вкносимно на замиту
-
Уичофелин (парентерально, янтрат с .сально) к гуапфацнн при тех г.е и знтералыюм способах введения в экспериментах обладают сопоставимей с морфином я фентанилом налоксоярезисгентпы: бо.те-утоляю'дим действием. Адренопозитпвные препарати удлиняют o;J:Jok? сплатних акалгетлкоъ и, в отличие от них и лпдокаина тормозят но-щщептпвнко сдвиги артериального давления, прзктичесгаї не изменял его фононне значения и не нарушая дыхание.
-
Клсфелнн в разовой дезо 50-75 мкг (субарахноіідальнс) вызывает сопоставим;'?.! с фентанилом пптраолорапнопнуи аналгезія, у общехирургпческих болькьх, а вместе с гуанфацлпом (1-2 иг зяте— рально), использовинннм в премедпкацпн, значительно пролонгиру-т я повисают эффективность спинномозгового обезболивания, ппзьзн:к-го фентанилом и лидокаинсм.
-
Гуанфацкн з розовой дозо 2 мг (энтера.;ьно) наллется безопасном средство:-: длительного неоплатного поо;:е.::ерз:";ім:.'с:'3
обезболивания, обеспечивающим адекватную аналгозиго в течение 10 и более часов.
Апробация работы. Основные результаты исследовании долог-сіш и обсувдены на Всесоюзной конференции с мевднародішм участиеі.і "Синтез, фармакология и клинические аспекты нових обе; болпваїатдх средств" (IS9I), международной конференции "Непрофармакология на рубеке двух тпсячслений" (1992), первом Российском национально;.; конгрессе "Человек к леїшрство" (1992), заседании Санкт-Петербургского общества анестезиологов к реаниматологов (1991), заседании Проблсгшой комиссии "Фарлакологлческая регуляция гомеостаза" СГС.2І км. акад. И.П.Павлова (1992).
Публикации. По теме диссертации опубликовано 4 работы.
Реализация результатов исследования. Результати исследований болеутоляющего к вегетонориализующего эффектов клофелина и гуан-фацина внедрены в І99І-І992 it. в работу медицинсісих учреждений в виде инструкций: "Использование препарата эстулик (гуанфащш) для послеоперационной аналгезин" - в Клиническом Центре эфферентной терапии Санкт-Петербурга; "Спинномозговая анестезия лпдокап-но.м в сочетании с клофэлшюм и фентанилом" - в стационарном территориальном медицинском объединении г.Выборга; "Применение гуан-фащша в премодикапда" - е -Санкт-Петербургском институте усовершенствования врачей.
Подготовлены материалы в Государственную комиссию фармакологического контроля мэрии Санкт-Петербурга для разрешения клинических испытаний нового метода лечения "Гуанфацин как средство премедикащш и послеоперационного обезболивания в хирургии".
Данные об эффективности и механизмах действия клофелина и гуаифацша в клинической анестезиологии используются в учебном процессе на кафедре анестезиологии и реаниматологии, и на кафедре фармакология и клинической фармакологии СІШ им. акад. И.П. Павлова.
