Введение к работе
Актуальность темы.
Тенденции антибиотикотерапии последних лет характеризуются расширением номенклатуры лекарств, появлением методических указаний, рекомендаций, отражающих современные направления противомикробно-го лечения (Антибактериальная терапия. Справочное руководство, 2000; Практическое руководство по антиинфекционной терапии, 2002 и др.). Рациональное применение антибиотиков имеет исключительное значение для анестезиологии и реаниматологии, поскольку подразумевает не только получение результата при профилактике хирургической инфекции, но и при лечении уже развившейся нозокомиальной (внутрибольничной) инфекции. При этом подразумевается и снижение расходов на антибиотико-терапию (Хвегдук П.В., Рудакова А.В., 2000; Ушкалова Е.А, 2001).
Получение достоверных сведений об антибиотикопрофилактике, а, следовательно, и контроль ее качества, обеспечивают фармакоэпидемио-логические исследования (Карпов О.П., 2000). Актуальность фармакоэпи-демиологии антибиотиков для анестезиологии и реаниматологии связана с присутствием на рынке устаревших препаратов и применением методик лечения с малой или недоказанной эффективностью. На основе фармако-эпидемиологии возможно создание и апробация новых методик профилактики и лечения инфекций, что важно для лекарственных формуляров и стандартов лечения хирургических больных (Карпов О.П., 1999).
Проблема предупреждения инфекции после оперативного вмешательства представляет исключительную актуальность (Шевола Д., Дмитриева Н.В., 1999). Проведенные в последние годы исследования показали, что рациональная антибиотикопрофилактика снижает частоту инфекций после операции в 8-20 раз (Карпов О.И. и соавт., 2001). Однако профилактика при холецистэктомии и гистерэктомии требует совершенствования (Яковлев СВ., Яковлев В.П., 2002). Перспективным представляется перораль-ный способа назначения, что облегчает и удешевляет профилактику.
Одной из таких альтернатив является фторхинолон расширенного' спектра действия моксифлоксацин, эффективный в отношении актуальных возбудителей нозокомиальной хирургической инфекции (Bauernfeind А., 1997). Фармакокинетические параметры позволяют использовать его внутрь перед оперативным вмешательством без опасения за качество общей анестезии (Choudri S.H. et al, 2000). Скорость и длительность действия моксифлоксацина достаточны для однократного, перед оперативным вмешательством, его назначения (Moise Р.А et al., 2000; Andersson M.I., MacGowan A.P., 2003). Однако, эффектавноет!^-тге1|гтгсш^СЪ также стоимостные аспекты такого использованиі1ра$&не^мйШШЬ. I
Еще одной актуальнейшей проблемой анестезиологии и реаниматологии является лечение уже развившейся нозокомиальной инфекции в частности, пневмонии после искусственной вентиляции легких (вентилятор-ассоциированные пневмонии) (Белобородова Н.В. и соавт., 1999; Дел-линджер Э.П., 2000). Она характеризуются высокой летальностью, особенно когда возбудителем является Ps.aeruginosa (Сидоренко СВ., 2001; Руднов В.А., 2002). Имеющиеся антибиотики не всегда эффективны (Яковлев СВ., 2002). Несомненную актуальность имеют два пути оптимизации: увеличение продолжительности инфузии цефтазидима - эталонного антибиотика с антисинегнойным спектром действия и применение альтернативных средств, в частности, моксифлоксацина, в тех случаях, когда нет выраженной резистентности возбудителя (Зайцев А.А., 2002).
Актуальность для развития клинической фармакологии антибиотиков имеет фармакоэкономический анализ, который до сих пор рассматривается отвлеченно от результатов лечения (Чурилин Ю.Ю., 2001). Методология расчетов должна использоваться при клинических исследованиях, что обеспечивает сравнение способов терапии и профилактики инфекций. Цель исследования.
Разработка и анализ клинической и экономической эффективности методики интраоперационной профилактики и лечения постоперационной нозокомиальной инфекции с использованием моксифлоксацина. Задачи исследования.
1. Провести фармакоэпидемиологическую экспертизу методик профилактики инфекций у больных с холецистэктомией и гистерэктомией с оценкой клинической эффективности и стоимости, на основании чего предложить пути оптимизации профилактического назначения противо-микробных средств.
Разработать и апробировать новую методику интраоперационной профилактики при наиболее распространенных "условно чистых" операциях -холецистэктомии и гистерэктомии с использованием фторхинолона расширенного спектра действия моксифлоксацина в сравнении с бета-лактамными антибиотиками (ко-амоксиклавом, цефуроксимом) и антианаэробными средствами (метронидазолом).
Сравнить клиническую и экономическую эффективность предложенной методики "ступенчатого" (вначале парентерального, затем - перораль-ного) использования моксифлоксацина со стандартным и модифицированным (24-часовой постоянной ипфузией) введением цефтазидима при нозокомиальной инфекции на примере вентилятор-ассоциированной пневмонии, вызванной синегнойной палочкой.
Положения, выносимые на защиту.
Наиболее распространенное для профилактики хирургической инфекции курсовое, в течение 5-7 дней, применение антибиотиков после холеци-стэктомии и гистерэктомии не обладает достаточной надежностью. Более эффективной, безопасной и экономически предпочтительной является ин-траоперационнаяантибиотикопрофилактика.
Моксифлоксацин является эффективным и экономически оправданным средством пероральной интраоперационной профилактики инфекции при выполнении операций холецистэктомии и абдоминальной гистерэктомии. Применение препарата внутрь является альтернативой парентеральному введению с профилактической целью бета-лактамных антибиотиков (ко-амоксиклава и цефуроксима) и антианаэробных средств (метронидазо-ла). Моксифлоксацин имеет сопоставимую с изученными антибиотиками клиническую эффективность и лучшие стоимостные показатели.
Возможно осуществление монотерапии нозокомиальной пневмонии, вызванной синегнойной палочкой, цефтазидимом и моксифлоксацином в том случае, если минимальные подавляющие концентрации (МПК90) этих препаратов для данного возбудителя не превышают 5 мг/л.
Методика лечения нозокомиальной пневмонии, вызванной синегнойной палочкой, с использованием постоянного (24-часового) введения цеф-тазидима имеет равную клиническую эффективность со стандартным способом лечения, предусматривающим введение цефтазидима несколько раз в сутки (дискретное введение). При этом сокращается суточная доза вводимого антибиотика и уменьшается стоимость антибиотикотерапии.
Моксифлоксацин, используемый по методике "ступенчатого" назначения, имеет сопоставимую с цефтазидимом клиническую эффективность при нозокомиальной пневмонии, вызванной синегнойной палочкой со значениями МПК,о не выше 5 мг/л. При этом обеспечивается экономия средств, высвобождение времени медперсонала, лучшая комплаентность. Научная новизна работы.
Доказана целесообразность проведения фармакоэпидемиологических исследований профилактики хирургических инфекций и их значимость для анестезиологии, реаниматологии и клинической фармакологии. Впервые с помощью фармакоэпидемиологии определены малоэффективные и экономически затратные варианты применения антибиотиков при холецистэктомии и гистерэктомии, подлежащие исключению из практики.
На основе полученных фармакоэпидемиологических и фармакоэко-номических результатов предлагается альтернативный способ интраоперационной профилактики при холецистэктомии и гистерэктомии с использованием моксифлоксацина. Впервые продемонстрирована равная эффек-
тивность профилактических интраоперационных режимов с использованием моксифлоксацина внутрь и парентерального введения ко-амоксиклава и цефуроксима с метронидазолом при холецистэктомии и гистерэктомии соответственно и определены экономические их параметры.
Показана принципиальная возможность монотерапии нозокомиаль-ной вентилятор-ассоциированной пневмонии, вызванной синегнойной палочкой цефтазидимом или моксифлоксацином в том случае, если МПКэд этих препаратов для этого возбудителя не превышают 5 мг/л, что расширяет возможности лечения и сокращает стоимость антибиотикотерапии.
Доказана равная эффективность 24-часового постоянного введения цефтазидима, теоретически обоснованная взаимосвязью его фармакодина-мики и фармакокинетики, со стандартной методикой его введения (несколько раз в сутки) при нозокомиальной пневмонии. При этом продемонстрировано снижение дозировки цефтазидима и значительное редуцирование стоимости проводимой антибиотикотерапии.
Впервые определено, что моксифлоксацин, используемый по методике "ступенчатого" введения не уступает по клинической эффективности цефтазидиму при нозокомиальной пневмонии. Клинико-экономическая экспертиза сравниваемых режимов выявила преимущества фторхинолона. Научно-практическое значение работы.
Обоснованы представления о роли фармакоэпидемиологических и фармакоэкономических исследовании для оптимизации антибиотикопро-филактики хирургических инфекций на примере холецистэктомии и гистерэктомии. Эти исследования должны выявить нерациональное использования антибиотиков и предшествовать планированию научных исследований, а также разработке лекарственных формуляров, протоколов и стандартов профилактики инфекционных нозокомиальных заболеваний. Фар-макоэпидемиологические исследования актуальны для контроля качества антибиотикопрофилактики и должны периодически организовываться в хирургических стационарах.
Полученные результаты доказывают целесообразность замены распространенных методов введения антибиотиков после холецистэктомии или гистерэктомии, на более эффективную, безопасную и экономически целесообразную интраоперационную антибиотикопрофилактику. Подтверждена ключевая роль и экономическая целесообразность использования для целей профилактики при этих операциях ко-амоксиклава и цефуроксима в сочетании с метронидазолом соответственно. Вместе с тем определено, что применение моксифлоксацина внутрь за 2 часа до операции так же эффективно предупреждает инфицирование и имеет экономические
преимущества. Моксифлоксацин может быть альтернативой для профилактики инфекции при холецистэктомии и абдоминальной гистерэктомии.
Разработанная и апробированная методика 24-часового введения цефтазидима при вентилятор-ассоциированной пневмонии, вызванной синег-нойной палочкой, позволяет добиться сопоставимых клинических и лучших экономических результатов в сравнении с цефтазидимом. Использование предлагаемой методики ведет к экономии в 1,7 раза. С практической точки зрения важно, чтобы МПКад цефтазидима и моксифлоксацина для штаммов Ps.aeruginosa не превышали 5 мг/л, что является предиктором успеха монотерапевтического антибактериального лечения. Реализация результатов исследования.
Разработанная методология фармакоэпидемиологического анализа внедрена в научную работу кафедры анестезиологии и реаниматологии СПб ГМУ им.акад.И.П.Павлова, использована при научном обосновании лекарственных формуляров СПб ГМУ им.акад.И.П.Павлова, Центральной МСЧ №122 Санкт-Петербурга и Калининградской области.
Разработанная методика профилактики моксифлоксацином внедрена в лечебную работу НИИ акушерства и гинекологии им.Д.О.Отта РАМН.
Данные используются в обучении студентов на кафедре анестезиологии и реаниматологии и клинической фармакологии в Санкт-Петербургском государственном медицинском университете им. акад.И.П.Павлова. Апробация работы.
Материалы исследований докладывались и обсуждались на VIII Всероссийском съезде анестезиологов и реаниматологов (Омск, 2002), II съезде анестезиологов и реаниматологов Северо-Запада РФ (Архангельск, 2003), X Российском национальном конгрессе "Человек и лекарство" (Москва, 2003), научных сессиях Института фармакологии СПб ГМУ им.акад.И.П.Павлова (2003) и НИИ акушерства гинекологии им.Д.О.Отта РАМН (2003), ассоциации акушеров-гинекологов Санкт-Петербурга и Ленинградской области (2002), XX Congress d'Reanimation, Tunis (2003). Публикации. Основные материалы диссертации отражены в 6 работах, опубликованных в отечественных и зарубежных изданиях. Структура и объем диссертации. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания методов исследования, результатов собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы. Материал изложен на 155 страницах, содержит 32 таблицы и 7 рисунков. Список литературы включает 216 источников, в том числе 102 работы отечественных и 114 работ иностранных авторов.
