Введение к работе
Актуальность темы. В настоящее время общепринято по-ожение, что злокачественная опухоль и организм находятся
сложных взаимоотношениях, осуществляющихся через ней-огуморальную и иммунную регуляцию, функционирующую о принципу прямых и обратных связей, в которых прини-ают участие высшие отделы центральной нервной системы, ипоталамус, гипофиз и периферические эндокринные желе-ы (Кавецкий Р. Е., Балицкий К. П., 1976; Балицкий К. П.
соавт., 1979; Алешин Б. В., 1981; Дильман В. М., 1983; Іадирадзе 3. О., 1986; Винницкий В. Б., 1986; Antoni М. Н., 987).
Указанное положение определяет актуальность слециаль-ого 'изучения факторов, влияющих на процесс метасгазиро-ания при злокачественных опухолях некоторых основных окализаций, так как, несмотря на успешное развитие ком-инированных 'и комплексных методов лечения, показатели мертности больных по-прежнему остаются высокими (На-алков Н. П., Мерабишвили В. М., 1986; Трахтенберг А. X., 987; Hakulinen Т. et al., 1986; Irwin А. С, 1986; Devesa S. S. t al., 1987; Spencer R. P., 1987). Большинство больных поги-ают от метастазов, поражающих жизненно важные органы
трудно поддающихся радикальному лечению. Одним из тапов приживления опухолевых клеток и формирования ме-астатических узлов является период оперативного лечения, огда организм больного проходит через стрессовое воздей-твие хирургической «агрессии». Интерес к влиянию стресса а возникновение и развитие метастазов связан с тем, что, о существу, как сам опухолевый процесс, так и методы ле-ения больных злокачественными новообразованиями, яв-яясь стрессорными факторами, в значительной степени воз-ействуют на состояние противоопухолевой резистентности рганизма и процессы метастазирования.
Проблема метастазирования, а также средства, направ-енные на его ослабление, должны быть в поле зрения мно-их специалистов, работающих в области онкологии, в том исле и врачей анестезиологов-реаниматологов, использующих наркотические и другие лекарственные препараты, да-
лёко не безразличные для многостороннего механизма вза модействия системы «организм—опухоль».
В своей работе «Концепция стресса, как мы ее предста ляем в 1976 году» Г. Селье, подчеркивая возможность ра вития патологической реакции от чрезмерных нарушений г> меостаза, отметил, что наркотические средсгва, напримс-эфир, часто применяются в экспериментальной медицине д;, вызывания стресса, и одной из серьезных проблем клинич ской хирургии является фактор «стресса- наркотизации В связи с этим, в современной анестезиологии расширилос понятие гомеостаза, включающее регулирование, сохранен! и подавление тех или иных реакций гипогаламо-гипофизарні надпочечниковой системы, происходящих в течение операци и анестезиологического пособия.
Крайняя недостаточность изученности проблемы влиянг, общей анестезии на рост и метасгазирование злокачествеї ных опухолей в эксперименте, а также противоречивые клі нические данные о гормональных, иммунных и других гомес статических нарушениях в зависимости от вида анестезиолс гического пособия обосновывают необходимость проведени специальных исследований в указанном направлении. Акт] альность подобных исследований возрастает в связи с имек щимися данными о влиянии вида анестезиологического ш собия на отдаленные результаты лечения онкологически больных (Фрид И. А. с соавт., 1977; Вагнер Р. И. с соавт 1981; Alsabti Е., 1979). Таким образом, анестезиологическс пособие у онкологических больных представляет 'сложную многостороннюю проблему, требующую обобщения, анализ и решения с возможным выделением ряда отдельных напраЕ лений'.
Операционная стресс-реакция проявляется эндокринным изменениями, прежде всего активацией гипофизарно-надпс чечнико'Вого комплекса, воздействующими на иммунную с* стему организма. Поэтому составной частью проблемы из> чения и регулирования гомеостаза в современной онкологи является также иммунокоррекция, тем более, что при мне гих злокачественных новообразованиях обнаруживается ис ходное иммуносупрессивное состояние (Трапезников Н. Н 1982; Агеенко А. И. с соавт., 1986; Кадагидзе 3. Г., 198С Бескова Т. К., 1986; Kubota F., 1982; Zoller М. et al., 1983) усугубляющееся оперативным вмешательством и другим специальными методами лечения (Билынский Б. Т., 1982; Гс родилова В. В., Боева М. Н., 1983; Новикова Р. И. с соавт 1984: Евтушенко О. И. с соавт., 1985; Ярыгин Л. М., Малы шев В. С, 1986; Limdy J. et al., 1979; Trask С. W. L. el al 1980). Развитие вторичных иммуно дефицитных состояни: способствует снижению сопротивляемости организма к ин
екции, возникновению гнойно-воспалительных осложнений, также угнетению процессов регенерации. Оценка основных 1CTGM и функций организма и их взаимосвязей с иммунной істемой в процессе хирургического лечения и анестезноло-іческого пособия, таким образом, представляет значитель-ан теоретический и практический интерес, а выбор аде-загного вида анестезиологического пособия и направленную эррекцпю -сопутствующих стрессорных реакций и связанных ними изменении иммунного статуса можно рассматривать качестве одного из путей повышения .эффективности лече-ля онкологических больных.-
В основу данного 'исследования положены две идеи, отве-іющие наиболее актуальным направлениям разработки про-чемы оценки особенностей и критериев выбора анестезиоло-іческого пособия при хирургическом и комбинированном вчений злокачественных опухолей, а именно: 1) наркотиче-сие средства оказывают влияние на рост и метастазирова-ле злокачественных новообразований и, следовательно, мо-п принимать участие в сложной системе взаимодействия зрганизм-опухоль» на этапе хирургического вмешательства, тияя тем самым на отдаленные результаты лечения онко-эгических больных; 2) анестезиологическое пособие в онко-эгической клинике не должно ограничиваться подготовкой операции и обезболиванием, а способствовать максимальну обеспечению сохранности защитных сил организма в роцессе специального лечения больных злокачественными эвообразованиями.
Цель исследования состояла в улучшении непосредствен-ых и отдаленных результатов хирургического и комбиниро-анного лечения больных злокачественными новообразова-иями наиболее распространенных локализаций путем экспе-иментального и клинического обоснования новых подходов выбору вида анестезиологического пособия и способов кор-екции гормонального и иммунного гомеостаза в условиях грессорных воздействий оперативного вмешательства и обучения.
Задачи исследования в соответствии с поставленной елью включали:
-
изучение в экспериментах на животных влияния раз-ичных видов общей анестезии и сочетания их с травмой и блучением на рост и метастазирование перевивных злока-ественных опухолей;
-
исследование в эксперименте изменений ряда основных оказателей функции надпочечников и иммунной системы при азличных видах общей анестезии, а также влияния эфира : фторотана на митотическую активность и синтез ДНК
опухолевых клетках;
-
выяснение особенностей изменений в симпато-адренг ловой системе, глюкокортикоидной функции надпочечнико; иммунной системе и других отклонений в показателях гс меостаза при хирургическом зд комбинированном лечени больных раком легкого, прямой кишки и молочной железы зависимости от вида анестезиологического пособия;
-
изучение возможностей лекарственной коррекции tHV мушшсупрессивного действия операции -и лучевой терапи при лечении больных раком легкого и прямой кишки;
-
анализ отдаленных; результатов больных раком легке го, шрямой кишки и желудка в зависимости от применяемог вида анестезиологического пособия для обоснования его вь бора.
Научная новизна работы. Впервые на большом количеств экспериментальных животных шроведено 'изучение влияни общей анестезии на рост и мегастазирование перевивны злокачественных опухолей, и при этом получены эксперимег тальные доказательства зависимости роста опухоли и ее ме тастазирования об вида общей анестезии. Обнаружено стрес сорное влияние травмы, облучения и некоторых видов обе; боливания на организм животных с перевивными опухоляш Отмечена связь темпа опухолевого роста и метастазировани с активацией глюкокортикоидной функции надпочечникої
Показано, что у большинства больных раком легкого прямой кишки имеются исходное напряжение симпато-адрс наловой системы и иммуносупрессия, которые усугубляютс в процессе лучевого и хирургического лечения.
Впервые на большом клиническом материале представле анализ пятилетней выживаемости радикально 'Оперированны больных в зависимости от вида применяемого анестезиолог* ческого пособия в условиях хирургического и комбинировав лого лечения злокачественных новообразований легкого, же лудка и прямой кишки. Установлено, что отдаленные резулі тэты лечения больных раком легкого и желудка лучше пр анестезиологическом пособии с использованием фторотан по сравнению с эфиром и нейролептанальгезией. Выяснеж что подобный эффект оаязан с наименее выраженными пр фторотановой анестезии активацией симпато-адреналовой сг стемы и глюкокортикоидной функции надпочечников, а тар же с меньшим угнетением клеточного иммунитета во врем оперативного вмешательства.
Установлено, что методом коррекции нарушении гомес стаза, обусловленных опухолевым процессом, хирургически вмешательством ,и комбинированным лечением, может быт применение иммуномодулятора тималин, обладающего Hat более выраженным действием на Г-клетки. Выявлено, что ж пользование тималина у больных раком легкого и прямо
;ишки способствует восстановлению количественных показа-елей Г-клеточ'Ного иммунитета. Нормализация иммунологической реактивности сопровождается снижением «апрнжения импато-адреналовой системы, уменьшением уровня корти-ола в крови, снижением количества послеоперационных юложнений и улучшением отдаленных результатов лечения.
Научно-практическая ценность и пути реализации работы.
Экспериментальное исследование, а также анализ пятилетий выживаемости онкологических больных позволили вывить влияние вида анестезиологического пособия и выражен-ости операционной стресс-реакции на рост и мегастазироза-ие злокачественных опухолей, что должно учитываться при ыборе анестезиологического пособия в онкологической клинке. Установлена коррелятивная связь между степенью ктивации симпато-адреналовой системы во время оператив-ого вмешательства и отдаленными результатами лечения ольных, что предопределяет необходимость объективной ценки состояния гипофизарно-надпочечникового комплекса процессе хирургического и комбинированного лечения для ценки состояния гормонального гомеостаза в условиях трессорных воздействий, «акавыми являются операция и обучение. Показано, что интенсивная предоперационная гам-атерапия в сочетании с операцией вызывает однонаправлен-ые изменения гормонального ті иммунного гомеостаза боль-ых, снижая их компенсаторно-приспособительные возможпо-т.и намного больше, чем у пациентов, подвергнутых только перативному лечению. Установлено, что в этих условиях ммуномодулятор тималин является эффективным средством, ормализующим 7'-клегочный иммунитет и позволяющим со-ранить функциональную активность систем адаптации. По-азана целесообразность использования транквилизатора си-азон на всех этапах хирургического лечения больных раком рямой кишки для снятия эмоционального стресса и коррек-ии нервно-психических расстройств. Рекомендованная ле-арственная коррекция нарушений со стороны иммунной си-гемы в процессе хирургического лечения больных раком егкого иммуномодулятором тималин позволяет уменьшить эличество послеоперационных осложнений и улучшить от-аленные результаты лечения.
На основании данных о принципиально возможном воз-гйствии общей анестезии на опухолевый процесс и отданные результаты лечения предложен новый подход к оцен-г адекватности анестезиологического пособия в онкологиче-сой клинике — целенаправленный выбор его с учетом влия-ля на рост и мегастазирование злокачественных опухолей степени воздействия на основные показатели гормонального
и иммунного гомеостаза во время оперативного вмешател: ства и в раннем послеоперационном периоде.
По результатам исследования разработаны и опубликов; ны методические пособия, рекомендованные для внедрена на Всесоюзном уровне Мшіздравом СССР: «Профилактш-и лечение послеоперационных сердечно-сосудистых осложн ний у онкологических больных» (Л., 1981) и «Анестезполоп ческое обеспечение оперативных вмешательств по пово; рака легкого, желудка и молочной железы» (Л., 1987). Пре, ложенные рекомендации по коррекции некоторых параметре гомеостаза у онкологических больных применяются в НИ онкологии иы. проф. Н. Н. Петрова Минздрава СССР, Цен ральном научно-исследовательском институте рентгенолоп и радиологии Минздрава СССР, Казахском НИИ онколоп и радиологии МЗ Казахской ССР, НИИ онкологии Toaickoj научного центра АМН СССР, Ленинградском областном городском онкологических диспансерах. Материалы исслед ва'ния включены в цикл лекций и практических занятий учебной работе на кафедре онкологии 1 Ленинградского м дицинского института им. акад. И. П. Павлова.
Основные положения, выносимые на защиту
-
Общая анестезия оказывает стимулирующее или то мозящее влияние на опухолевый процесс у экспериментал ных животных. Стимулирующий эффект на рост и метает зирование перевивных опухолей связан с активацией анест тиками (зфіир, метоксифлюран) глкжокортикоидной функщ надпочечников. Торможение роста и метастазирования нов образований при использовании фторотана, возможно, ев зано с его цигостатическим действием на опухоль.
-
Больные раком легкого, прямой кишки и молочной ж лезы имеют 'исходную гиперактивность адреналовой систем и, в большинстве случаев, снижение показателей 7-клето ного иммунитета. Нарушения гормонального и иммунно гомеостаза усугубляются в процессе хирургического и ос бенно комбинированного лечения, так как операция и обл чение являются однонаправленно действующими сгрессорн: ми факторами.
-
Выбор вида анестезиологического пособия, позволяют го сохранить адаптационные механизмы защиты организі от операционной стресс-реакции, способствует улучшению и казагелей 5-летней выживаемости больных раком легкої желудка и молочной железы.
-
Применение транквилизатора сибазон в процессе х рургического и комбинированного лечения больных рак< прямой кишки оказывает компенсаторное действие на псюі
Эмоциональную сферу и способствует более быстрому восстановлению больных. Использование иммуномодулятора ти-малин у больных раком легкого приводит к снижению частоты послеоперационных осложнений и улучшает отдаленные результаты лечения.
Апробация работы состоялась 31 декабря 1988 года на совместной научной конференции отдела анестезиологии, реаниматологии и интенсивной терапии, 1, 2, 3 и 4 хирургических отделений, отделения лучевой терапии, лабораторий экспериментальной терапии и эндокринологии НИИ онкологии им. проф. Н. Н. Петрова Минздрава СССР. Основные положения диссертации доложены и обсуждены на Всесоюзном симпозиуме «Актуальные вопросы обезболивания в онкологии» (Москва, 1976); II Всесоюзном съезде анестезиологов-реаниматологов (Ташкент, 1977); заседаниях научного общества анестезиологов и реаниматологов Ленинграда и области (1977, 1980, 1985, 1986); 2-м Всероссийском съезде анестезиологов-реаниматологов (Красноярск, 1981); 2-м Всесоюзном симпозиуме «Радиобиологические основы лучевой терапии» (Ленинград, 1980); заседаниях научного общества онкологов Ленинграда (1981, 1983, 1987); Всесоюзном симпозиуме «Сравнительная оценка выживаемости больных раком молочной железы при различных методах лечения» (Ленинград, 1983); 4-м съезде анестезиологов-реаниматологов УССР (Днепропетровск, 1984); 9-ой Всесоюзной научной конференции «Восстановительные и компенсаторные процессы при лучевых поражениях» (Ленинград, 1986); Международном симпозиуме «Использование психотропных лекарственных средств в клинической медицине» (Москва, 1986); Всесоюзном симпозиуме «Актуальные вопросы иммунотерапии опухолей» (Рига, 1988).
Публикации. По теме диссертации опубликованы в отечественной и зарубежной печати 33' научные работы, в том числе 2 методические рекомендации.
Структура и объем диссертации. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов, пяти глав результатов собственных исследований, заключения и выводов. Текст диссертации изложен на страницах машинописи, цифровой материал 'Представлен в 66 таблицах, работа иллюстрирована 22 рисунками. Указатель литературы содержит 513 ссылок на публикации отечественных и зарубежных авторов.
