Введение к работе
Актуальность проблемы. Раки предстательной железы, эндометрия и толстой кишки являются одними из самых распространенных онкологических заболеваний, и смертность при них не снижается (Чиссов В.И., Старинский В.В., 1998, 2000; Давыдов М.И., 2000; Мерабишвили В.М., 2001; Ковальский Г.Б 2008). В известной мере это связано с тем, что возможности прижизненной морфологической диагностики новообразований ограничены объективными трудностями проведения границы между микроскопическими картинами злокачественной и доброкачественной опухоли, гиперпластическими изменениями в тканях и вариантами нормы. Диагностические проблемы представляют и те случаи, когда исследуемого материала мало, биопсийный материал взят вблизи опухоли, а не из основного патологического очага, особенно на этапе «предболезни».
В рекомендациях ВОЗ (2007) сделана попытка описания морфологических критериев дифференциальной диагностики патологических процессов. В ряде случаев могут существенно помочь гистохимические, иммуногистохимические и молекулярно-генетические методы анализа.
Тем не менее, в практической работе нередко возникает определенный диагностический пробел, когда даже комплексная оценка биопсийного и операционного материала не позволяет подойти к его однозначной трактовке. Ситуация обусловлена объективными факторами, так как начальные изменения тканевой организации, связанные с нарушением тканевых и межклеточных взаимоотношений, - это комплекс неявных, морфологически неотчетливых изменений, предшествующих или сопровождающих развитие новообразования (Willis R.A., 1954; Susnik et al., 1994; Partin A.W., 1995-2000; Mairinger T., 1999; Bartels P.H., 1999; Montironi R., 1999; Bostwick D.G. et.al., 1999, 2000; Schlomm T. et.al., 2009).
Поскольку клетка является элементом многоклеточной системы – организма, она, естественно, взаимодействует с окружающими клетками и межклеточным матриксом, причем такая функция является основой для поддержания целостности морфологической структуры ткани и органа. Мезодермальные клетки играют ведущую роль в межклеточных взаимодействиях, а они, в свою очередь, определяют формирование различных тканевых систем и органов (Заварзин А.А., 1967, 1976, 1982, 1986; Garronne R., 1993; ., 2004; et al., 2005; ., 2008).
Мысль о том, что строма опухоли может оказывать существенное влияние на биологические свойства новообразования, высказывалась во многих работах. Установлено, что развитие, дифференцировка, пролиферация и программируемая гибель эпителия в различных органах находятся под контролем стромального микроокружения (Chung L.W., Davies R., 1996; Yuan N.I.U., 2003; . et al., 2008; . et al., 2005; ., ., 2004; . et al., 2008). В связи с этим изучение эпителиально-стромальных взаимоотношений при канцерогенезе приобретает особое значение, так как уровень неопластической прогрессии детерминируется органоспецифической стромой. Результатом межклеточных сигналов является формирование «полевых эффектов» в ткани (Журавлева Т.Б., Прочуханов Р.А., 1970 – 1990; Cooper C.R., 2003; Chung L.W., 1988; Sung S.Y., Chung L.W., 2002).
Попытки изучения таких «полевых эффектов» предпринимались рядом исследователей, которые пришли к выводу, что в строме, граничащей с инвазивной опухолью, существует “фактор рассеяния”, который принимает участие в контакте мигрирующих клеток опухоли с внеклеточным матриксом (Wernert N., 1997). Тонкие изменения структуры ядерного хроматина появляются при предраковых изменениях в предстательной железе (Montironi R. et.al., 1993-1999). Было установлено также, что опухолевый молекулярный фенотип может выявляться и в нормальных тканях (Ananthanaryanan V. et al., 2006; Schlomm T. et.al., 2009).
Очевидно, одним из путей улучшения качества ранней диагностики новообразований и решения проблем прогноза является углубленная оценка эпителиально-стромальных взаимоотношений, как в самой опухоли, так и в прилежащих тканях – перитуморозной зоне.
Посвящая свою работу анализу тканевых изменений в перитуморозной зоне (зоне «опухолевого поля») с использованием этой информации для создания диагностических экспертных систем, хочется подчеркнуть особую актуальность исследований перитуморозной зоны. Это связано с тем, что речь идет о той зоне опухолевого поля, которая является тканевым источником роста бластомы и именно в ней происходят наиболее ранние изменения, связанные с зарождением новообразования. В повседневной работе патологоанатома часто бывает, что сама опухоль не попадает в анализируемый образец ткани. В таком случае материалом исследования становятся ткани, имеющие морфологию нормальных или с признаками доброкачественных гиперпластических и/или диспластических изменений. Корректное решение вопроса, есть ли злокачественное новообразование вблизи от верифицируемого образца ткани, с применением рутинных методов морфологической диагностики невозможно, так как собственно тканевого опухолевого субстрата в исследуемом материале нет.
Многие авторы акцентируют внимание на то, что, несмотря на ключевое значение патоморфологии для диагностики большого спектра заболеваний, высока вероятность ошибок, связанных с субъективностью патологоанатомических оценок. Так, по данным ВОЗ (2007), чаще всего в силу субъективных причин диагностические ошибки в онкоморфологии достигают 5% даже в лучших специализированных лабораториях. Известные же в настоящее время разработки информационных медицинских систем не всегда улучшают качество диагностики как в онкоморфологии, так и при других тяжелых заболеваниях. Это определяется, на наш взгляд, ограничениями, заложенными в самих принципах построения информационных систем, а также отставанием внедрения методов количественного структурного анализа в клиническую морфологию.
Целью исследования является улучшение качества ранней диагностики новообразований посредством разработки и практического внедрения экспертных автоматизированных систем диагностики опухолей.
Задачи исследования:
-
Разработка принципов формирования автоматизированных экспертных систем для решения вопросов диагностики и прогнозирования в онкоморфологии.
-
Создание автоматизированных диагностических систем выявления рака предстательной железы, эндометрия и толстой кишки по морфологическим изменениям тканей в перитуморозной зоне.
-
Оценка результатов практического применения экспертных диагностических систем в онкоморфологии и его перспектив.
-
Выявление особенностей эпителиально-стромальных взаимоотношений в перитуморозной зоне рака предстательной железы, эндометрия и толстой кишки.
-
Разработка методов количественной оценки эпителиально-стромальных взаимоотношений при фоновых процессах в перитуморозной зоне.
-
Оценка фоновых процессов в перитуморозной зоне в зависимости от локализации, степени злокачественности и пролиферативной активности в опухоли как таковой, а также с учетом отдаленности перитуморозной зоны от самой опухоли.
Научная новизна исследования
Сформулирован принципиально новый научный подход к использованию информационных технологий в диагностической онкоморфологии и представлено теоретическое обоснование целесообразности такого подхода. Показано, что одним из решающих моментов эффективной работы экспертной диагностической системы является наличие адекватного классификатора, при разработке которого необходимо принимать во внимание ряд априорных соображений, касающихся морфологической специфики той или иной опухоли. При этом разработка классификатора должна иметь конкретную адресную направленность, для того чтобы обеспечить высокую специфичность диагностического метода.
Проведено пилотное исследование, направленное на разработку экспертных систем диагностики раков предстательной железы, эндометрия и толстой кишки. Впервые дана качественная и количественная характеристика перитуморозной зоны опухолевого роста с использованием методов многомерной статистики и дискриминантного анализа и показана высокая специфичность и чувствительность методов морфологической диагностики опухолей с учетом особенностей перитуморозной зоны. С новых позиций многомерной статистики охарактеризован ряд особенностей эпителиально-стромальных взаимоотношений при оккультном раке. Показано, что с помощью предложенных в диссертации оригинальных инновационных технологий существенно расширяются возможности ранней диагностики рака даже при отсутствии в анализируемом препарате элементов опухоли как таковых.
Практическая значимость
Разработанные экспертные диагностические системы позволяют выявлять новообразования предстательной железы, эндометрия и кишечника не только по изменениям в тканях опухоли, но и по перифокальным процессам в зоне опухолевого поля. Результаты практического применения экспертных систем в патоморфологических лабораториях лечебных учреждений показали возможность ранней диагностики этих злокачественных новообразований по фоновому процессу, независимо от наличия в гистологическом препарате признаков, типичных для карциномы. Использование для верификации бластом других органов высокотехнологичных информационных методов, разработанных в данной диссертации, обеспечит их своевременное высоко эффективное распознавание. Такая вполне корректная экстраполяция должна способствовать расширению списка морфологических критериев диагностики патологических процессов, находящихся в распоряжении патологоанатомов в настоящее время.
Личное участие автора в получении результатов
Автор провел данное диссертационное исследование в полном объеме на всех этапах, включающих формирование базы данных, статистическую обработку клинико-морфологических наблюдений и обобщение научных результатов.
Автор принимал участие в организации и проведении лабораторного и инструментального исследования, провел гистологические, иммуногистохимические исследования операционного и биопсийного материла всех больных, включенных в данную работу.
Автором сформулированы цель, задачи, основные идеи планирования исследования с его дизайном, разработаны методические и методологические подходы к решению поставленных задач, выполнены сбор, статистическая обработка материала, созданы алгоритмы диагностики раков предстательной железы, эндометрия и толстой кишки.
Основные положения, выносимые на защиту
-
Общими принципами разработки и создания автоматизированных экспертных диагностических систем для ранней диагностики злокачественных опухолей являются:
а) Создание классификатора – обучающей выборки на основе априорных знаний, позволяющих оценить систему эпителий – соединительная ткань;
б) Настройка классификатора путем добавления информативных признаков и удаления неинформативных признаков, создающих «информационный шум»;
в) Проверка чувствительности и специфичности классификатора.
-
Фоновые процессы в опухолевом поле при злокачественной пролиферации – это качественно иное состояние системы эпителий - соединительная ткань, которое включает количественные и качественные изменения отношений различных классов эпителиоцитов, отношений эпителий – стромальные клетки, отношений между стромальными клетками.
-
Практическое применение вероятностной диагностики злокачественных новообразований по фоновому процессу, независимо от наличия в препарате признаков, типичных для этого процесса, не только возможно в принципе, но и реализовано практически при диагностике раков предстательной железы, эндометрия и толстой кишки.
Реализация и внедрение результатов исследования
Результаты исследования внедрены в работу СПб Городского патологоанатомического бюро (ГПАБ), СПб Городского клинического онкологического диспансера и Ленинградского областного патологоанатомического бюро.
Апробация и публикация материалов исследования
Основные положения диссертации докладывались и обсуждались на съездах онкоморфологов в онкологическом научном центре им.Н.Н. Блохина (Москва, 1998, 1999, 2000 гг.), на 3 Съезде Российского общества патологоанатомов в 2009 г., на обществе патологоанатомов Санкт-Петербурга и Ленинградской области в 1997 г., 2006, 2007 г.г., на пленуме правления Российского общества урологов в 1998 г., на заседании 3-го биохимического общества в Санкт-Петербурге в 2002., на VII Всероссийском онкологическом съезде в Москве в октябре 2009 г.
По теме диссертации опубликовано 23 научные работы в том числе в журналах, рецензируемых ВАК Минобразования и науки, – 9, в иностранных научных изданиях - 2. Издано научно-методическое пособие для врачей патологоанатомов. Имеется патент на изобретение №216461 в соавторстве с Александровым В.П., Печерским А.В., Тороповым А.В., зарегистрированный 20 сентября 2000 года Российским агентством по патентам и товарным знакам.
Объем и структура и диссертации
Диссертация построена по общепринятой схеме и включает в себя главы: введение, обзор литературы, материал и методы исследования, изложение результатов собственных исследований, обсуждение результатов исследования, заключение, выводы и список 330 литературных источников (иностранных – 298, отечественных – 32). Диссертация написана на 265 страницах, имеет 71 рисунок и 43 таблицы.
