Введение к работе
Актуальность проблемы. Проблема диагностики и лечения острого и хронического панкреатита является одним из значимых направлений в современной панкреатологии. Прежде всего, это связано с анатомо-функциональным предназначением этого органа и многообразием влияния поджелудочной железы на процессы метаболизма. В патогенезе острого панкреатита поджелудочная железа рассматривается как шоковый орган и как орган, усугубляющий течение шока другой этиологии (Савельев В.С., 2000, Решетников Е.А. и др., 2005; Вискунов В.Г. и др., 2007; Ермолов А.С. и др., 2007; Шугаев А.И. и др., 2009; Ferguson W. et al. 1972; Lefer A., Spath I., 1974; Eliakin R. et al., 1993; Nedev P.I. et al., 2003). Трипсину, одному из главных ферментов поджелудочной железы, отводят роль стартера всей эстеропротеазной системы (Мешалкин Е.Н. и др., 1982; Савельев В.С. и др., 2000).
Уникальным и не до конца исследованным феноменом острого и хронического панкреатита в период обострения является активация собственных ферментов поджелудочной железы (аутоферментный «взрыв») с последующим аутолизом (Савельев В.С. и др., 1983, 2000; Вискунов В.Г., 1995, 2007; Луцевич Э.В., Чепленко Г.В., 2001). О незавершенности в исследовании этого раздела хирургии свидетельствуют многочисленные теории и концепции этиологии и патогенеза панкреатита, многообразие лечебных тактик (Савельев В.С. и др., 1983, 1996; Брискин Б.С. и др., 2009; Шаповальянц С.Г. и др., 2009; Агаев Б.А., Джафарли З.Е., 2010; Berger Z., Fehrrer E., 1997).
В настоящее время увеличивается распространенность острого панкреатита (3-е место в ургентной хирургии) с преобладанием деструктивных форм с высокой летальностью (30 – 40% при панкреонекрозах), высоким процентом осложнений и хронизацией процесса с последующей инвалидизацией больных (Комкова Т.Б., 1977; Гостищев и др., 2000; Петренко Т.Ф. и др., 2000; Сония Р.А., 2001; Бархатов И.В., 2003; Кузнецов Н.А. и др., 2004; Винник Ю.С. и др., 2009; Chen C.C. et al., 1999).
Спорным остается вопрос о частоте перехода острого панкреатита в хронический. В патогенезе хронического панкреатита большое значение имеют случаи недиагностированного острого панкреатита – 60% случаев (Маев И.В., 2003). Существует мнение, что острый панкреатит в 40% случаев переходит в хронический в результате развития осложнений (Гребенев А.Л., 1996; Газизова А.Р., 2001; Кукуева О.В., 2001). Переход острого панкреатита в хроническую форму подтверждается современными методами исследования, согласно которым через год после перенесенного острого панкреатита в 86,7% случаев выявляют различные изменения поджелудочной железы (Жуков Н.А., 2001; Минушкин О.Н., 2002; Banks P.A., 1998). С другой стороны, у 85,6% больных с клинической картиной острого панкреатита значительно повышена эхогенность органа (Тодуа Ф.И. и др., 1991).
Хронический панкреатит является прогрессирующим воспалительным заболеванием поджелудочной железы и характеризуется нарастающими структурно-функциональными изменениями органа, которые сохраняются даже в условиях прекращения действия этиологического фактора (Лопаткина Т.Н., 1997; Хазанов А.И., 1997; Григорьев П.Я., Яковенко А.В., 1998; Beger et al., 1990; Steer et al., 1995). Морфологическим субстратом хронического панкреатита являются отек, воспаление и очаговые некрозы поджелудочной железы, которые развиваются на фоне стриктур панкреатических протоков, кальцинатов и псевдокист, возникающих в исходе острого панкреатита (Кузин М.И. и др., 1985; Лебедев С.П.,1996; Вискунов В.Г., Новиков С.С., 2004).
Ряд исследователей считают, что в большинстве случаев следует говорить не об остром и хроническом панкреатите, а о едином воспалительно-дегенеративном процессе в поджелудочной железе с чередованием обострений, сопровождающихся деструкцией ткани железы, и периодов относительного благополучия, когда отмечается замещение поврежденной паренхимы органа соединительной тканью (Данилов М.В., Федоров В.Д., 1995; Sarles et al., 1990).
В патоморфогенезе острого и хронического панкреатита имеется множество нерешенных проблем. Недостаточно изучена ферментная агрессия в формировании полиорганной недостаточности; не выработана единая концепция острого и хронического панкреатита, обосновывающая диагностику заболевания и тактику лечения с учетом этиологических факторов и характера изменений главного панкреатического протока. Кроме того, почти не исследован патоморфогенез сочетанной панкреатодуоденальной патологии.
«Золотым стандартом» в диагностике болезней органов пищеварения общепризнано эндоскопическое обследование в сочетании с биопсией, что позволяет получить интегральную информацию о морфо-функциональных изменениях исследуемых объектов. Значительно меньше внимания уделяется оценке репаративных и компенсаторно-приспособительных реакций различных структурно-функциональных компартментов поджелудочной железы при развитии выраженных деструктивных поражений. Это связано в том числе с отсутствием хорошо воспроизводимых моделей панкреонекроза, которые моделировали бы наиболее распространенные формы этого заболевания в клинике.
Одной из важнейших клинических характеристик острого и хронического панкреатита является комплекс местных и системных осложнений, которые требуют не только консервативного, но и оперативного лечения (Вашетко Р.В. и др., 2000). Морфо-функциональным нарушениям органов панкреатодуоденальной зоны при панкреатитах посвящены лишь единичные исследования (Трунин М.А. и др., 1992; Луцевич Э.В., Чепленко Г.В., 2001). Не определена роль сандостатина в коррекции ферментной агрессии при остром и хроническом панкреатите. Отсутствует алгоритм лечебной тактики острого и хронического панкреатита, построенный на патогенетических принципах лечения. В целом, результаты лечения этой тяжелой патологии далеко не удовлетворяют практических врачей и требуют новых патогенетических подходов к решению данной проблемы.
Цель исследования – на основе комплексного клинического и экспериментального исследования органов гепатопанкреатодуоденальной зоны изучить патоморфогенез острого и хронического панкреатита и разработать алгоритм лечебных мероприятий, направленных на купирование энзимной токсемии и прерывание лавинообразного протеолиза.
Задачи исследования:
1. Разработать модель геморрагического панкреонекроза и оценить в эксперименте значение ферментной агрессии в развитии структурных изменений панкреатодуоденальной зоны и в других органах.
2. Провести комплексное патоморфологическое (светооптическое и электронно-микроскопическое) исследование органов гепатопанкреатодуоденальной зоны при моделировании геморрагического панкреонекроза и в условиях его коррекции сандостатином.
3. Провести комплексное патоморфологическое исследование операционного и секционного материала поджелудочной железы при геморрагическом панкреонекрозе.
4. Провести комплексное патоморфологическое и клинико-эндоскопическое исследование двенадцатиперстной кишки при остром геморрагическом панкреонекрозе и двух формах хронического панкреатита.
5. По данным патоморфологического исследования органов гепатопанкреатодуоденальной зоны при остром и хроническом панкреатите описать два клинико-патоморфологических варианта хронического панкреатита – паренхиматозный и дуктальный.
6. Провести сравнительный анализ результатов лечения больных с геморрагическим панкреонекрозом, а также с паренхиматозной и дуктальной формами хронического панкреатита, с использованием сандостатина и малоинвазивных способов хирургического вмешательства с результатами традиционного лечения.
7. На основании клинических и экспериментальных исследований создать концептуальное представление о патоморфогенезе острого и хронического панкреатита с обоснованием лечебной стратегии, предусматривающей применение сандостатина и малоинвазивных методов.
Научная новизна. Впервые по данным комплексного клинического и экспериментального исследования сформулирована концепция патоморфогенеза острого и хронического панкреатита, который включает в себя комплекс взаимосвязанных патологических феноменов – аутоферментная агрессия, полиорганная недостаточность, оксидативный стресс.
Впервые разработана экспериментальная модель острого геморрагического панкреонекроза путем введения в тело и хвост поджелудочной железы раствора кристаллического трипсина. Трехчасовое наблюдение за экспериментальным животным при открытой брюшной полости и через 24-48 ч позволило изучить динамику структурных изменений поджелудочной железы и других органов гепатопанкреатодуоденальной зоны в модели острого геморрагического панкреонекроза и при разработке способов его коррекции с помощью сандостатина.
Впервые продемонстрированы патоморфологические и ультраструктурные особенности тканей и клеток висцеральных органов, что позволяет рассматривать геморрагическую форму панкреонекроза как синдром аутоферментной агрессии, обусловливающий генерализованное поражение органов гепатопанкреатодуоденальной зоны в сочетании с изменениями реологических свойств и свертывающей системы крови.
Впервые изучено влияние сандостатина на развитие острого экспериментального панкреатита в зависимости от сроков введения препарата. Показано, что сандостатин, введенный с профилактической (за 15 мин до начала эксперимента) или лечебной (через 5 мин после введения трипсина) целью, лимитирует патологический процесс (предотвращает развитие некроза ацинусов поджелудочной железы), что обеспечивает 100%-ую выживаемость экспериментальных животных. При позднем введении сандостатина (через 30 мин после начала эксперимента) развивается необратимый геморрагический панкреонекроз. Результаты экспериментального исследования демонстрируют патогенетическую обоснованность высокой эффективности сандостатина в коррекции системного поражения висцеральных органов при геморрагическом панкреонекрозе при раннем применении препарата.
Впервые на основании изучения этиологических (алкогольного и билиогенного) факторов, анализа изменений главного панкреатического протока и комплексного клинико-патоморфологического исследования двенадцатиперстной кишки доказано наличие двух патогенетически различных форм хронического панкреатита: паренхиматозной и дуктальной.
При эндоскопической ретроградной панкреатохолангиографии установлены типичные характеристики протоковой системы поджелудочной железы с выявлением основных количественных параметров главного панкреатического протока, что определяет характер морфо-функциональных изменений поджелудочной железы. Для хронического паренхиматозного панкреатита характерен преимущественно малоизмененный проток; при хроническом дуктальном панкреатите имеют место деструкция, дилатация и кальцификация главного панкреатического протока.
При дуктальной форме хронического панкреатита более значительно, по сравнению с паренхиматозной формой, повышаются показатели оксидативного стресса. Показана эффективность антиоксидантной терапии при обеих формах хронического панкреатита.
Наиболее важную патогенетическую роль в развитии дуктальной формы хронического панкреатита играют обструктивные изменения протоковой системы, сочетающиеся с вовлечением в патологический процесс двенадцатиперстной кишки со стриктурой холедоха, желчной гипертензией, гипербилирубинемией и гипокинетическим типом моторной функции. Патогенетические особенности паренхиматозной формы хронического панкреатита связаны с альтерацией паренхиматозного компартмента органа при значительно меньшей степени поражения протоковой системы и структурно-функциональных изменений двенадцатиперстной кишки.
Патогенетически обоснован выбор тактики лечения при различных формах хронического панкреатита. Впервые на основании экспериментальных, клинических и патоморфологических исследований дано концептуальное представление о динамике развития острого и хронического панкреатита как системного заболевания, обусловленного аутоферментной агрессией. Раскрыт патогенез острого и хронического панкреатита (в стадии обострения), составлен алгоритм лечебно-тактических мероприятий при лечении больных с острым и хроническим панкреатитом.
Основные положения, выносимые на защиту.
1. Острый геморрагический панкреатит, который развивается в виде двух последовательных стадий – геморрагического отека и некроза, воспроизводится введением в ткань поджелудочной железы активного кристаллического трипсина в дозе 35 мг/кг массы тела экспериментального животного.
2. Динамика структурных изменений висцеральных органов при остром экспериментальном панкреатите имеет определенную закономерность. В первую фазу патологического процесса развиваются некротические изменения поджелудочной железы, позже сопровождающиеся некрозом печени; затем патологическим изменениям подвергаются двенадцатиперстная кишка, брыжейка поперечно-ободочной и слепой кишки. В последнюю очередь сегментарные отек и некроз развиваются в тонкой кишке.
3. Введение сандостатина, профилактическое и на ранних стадиях формирования паренхиматозной формы острого панкреатита (в стадии геморрагического отека и некроза), препятствует развитию патологического процесса, предотвращая структурные изменения в органах гепатопанкреатодуоденальной зоны.
4. В клинике как острого, так и хронического панкреатита, характер изменения главного панкреатического протока определяет функциональное состояние поджелудочной железы.
5. Структурные изменения слизистой оболочки двенадцатиперстной кишки при остром и хроническом панкреатите определяются этиологическими факторами (билиогенным и алкогольным).
6. Включение в комплекс консервативной терапии острого и хронического панкреатита препарата «сандостатин» позволяет купировать протеолитические процессы. Оперативные малоинвазивные методы лечения острого и хронического панкреатита направлены на снятие гипертензии в панкреатобилиарной системе.
Теоретическая и практическая значимость. С помощью разработанной экспериментальной модели острого геморрагического панкреатита и комплексного клинико-патоморфологического исследования создана единая концепция острого и хронического панкреатита, в основе которой – первичная аутоферментная агрессия с повреждением ацинусов поджелудочной железы и генерализованным поражением висцеральных органов. Результаты изучения динамики структурных изменений органов гепатобилиарной системы в созданной модели острого панкреатита могут быть экстраполированы на клинические проявления и использованы для разработки новых методов консервативного и оперативного лечения острого панкреатита.
Изучение патоморфогенеза острого и хронического панкреатита, а также поражения двенадцатиперстной кишки при остром геморрагическом и хроническом панкреатите (в стадии обострения), обосновывает необходимость рассматривать формы панкреатита в едином контексте. Исследование главного панкреатического протока при остром и хроническом панкреатите с помощью эндоскопической панкреатографии продемонстрировало, что функциональное состояние поджелудочной железы во многом обусловлено характером изменения протоковой системы. Для сохранения функции поджелудочной железы необходима целостность протоковой системы, обеспечиваемая ранним купированием панкреатита с помощью своевременного применения сандостатина (октреотида) и ранних дренирующих операций на протоковой системе, панкреатобилиарных органах и санирующих операций с использованием малоинвазивных технологий.
Проведенные клинические и экспериментальные исследования показали, что при лечении больных панкреонекрозом оптимальной лечебной тактикой в раннем периоде заболевания является сочетанное использование в комплексе лечебных мероприятий сандостатина и малоинвазивных технологий, которые позволяют снизить летальность с 31,1 до 22,2%.
Лечение хронического панкреатита необходимо проводить с учетом формы заболевания – паренхиматозной или дуктальной: при паренхиматозной форме основные корригирующие мероприятия направлены на устранение этиологического фактора, в то время как при дуктальной – на устранение возникших осложнений. Как при остром, так и хроническом панкреатите (в стадии обострения), определяющей является ферментативная токсемия (аутоагрессия), купируемая как консервативными методами, включающими сандостатин (октреотид), так и ранними оперативными методами дренирующего характера на протоковой системе и санирующими брюшную полость малоинвазивными манипуляциями.
Внедрение в практику. Результаты исследования внедрены в клиническую практику МУЗ ГКБ № 25 и МУЗ ГКБ № 34 г. Новосибирска, ГУ «Дорожная клиническая больница ст. Новосибирск». Результаты исследования включены в курс лекций по патологической анатомии и хирургии в Новосибирском государственном медицинском университете Минздравсоцразвития РФ.
Апробация работы. Материалы диссертации доложены на Новосибирской городской научно-практической конференции «Актуальные вопросы клинической медицины» (Новосибирск, 1993), научной конференции хирургов «Новые технологии в хирургии» (Новосибирск, 1999), IV Сибирской междисциплинарной научно-практической медицинской конференции «Перспективы лечения вирусных инфекций в ХХI веке» (Новосибирск, 1999); 4-м Всероссийском съезде хирургов-эндоскопистов (Москва, 2000), 8-й научно-практической конференции «Достижения современной гастроэнтерологии» (Томск, 2000), IV Международном конгрессе по эндоскопической хирургии (Москва, 2000); конференции Сибирского региона «Актуальные вопросы абдоминальной и сосудистой хирургии» (Белокуриха, 2002); городской научно-практической конференции «Актуальные вопросы лечения острого и хронического панкреатита» (Новосибирск, 2004); заседании Новосибирского областного общества хирургов (2004), Ученом совете в Научно-исследовательском институте региональной патологии и патоморфологии СО РАМН (Новосибирск, 2011).
Публикации. По теме диссертации опубликовано 40 работ, из них 15 – в рецензируемых журналах, рекомендованных ВАК для опубликования материалов докторских диссертаций.
Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 350 страницах компьютерного текста и содержит введение, обзор литературы (1 глава), характеристику материала и методов исследования (1 глава), результаты собственных исследований (13 глав), обсуждение результатов (1 глава), выводы, практические рекомендации, список литературы. Работа иллюстрирована рисунками, таблицами, панкреатограммами, диаграммами, микрофото- и электронограммами.