Введение к работе
Актуальность проблемы
Проблема рака шейки матки остается актуальной, что связано не только с устойчиво высокой заболеваемостью, но и с увеличением доли аденогенного рака, результаты ранней диагностики и лечения которого по сравнению с плоскоклеточным остаются неудовлетворительными (Azodi M., Chambers S.K. et al., 1999; Kurman R.J., Ronnett B.M., Sherman M.E., Wilkinson E.J., 2010).
Увеличение заболеваемости аденокарциномой шейки матки, активное внедрение в практику врачей-гинекологов браш-биопсии и других методов получения материала привело к увеличению объема исследуемого патоморфологами материала, и, следовательно, к более тщательному и детальному изучению патологии эндоцервикса. Активно изучается экспрессия различных иммуногистохимических маркеров, однако требуется детальный анализ этого массива данных для разработки надежных диагностических алгоритмов (Milde-Langosch K., Riethdorf S. et al., 2001; Kim Y.T. and Zhao M., 2005; Mikami Y., Kojima,A.,et al., 2009). В последние 10 лет появилось множество публикаций, посвященных вопросам классификации и дифференциальной диагностики опухолевых, предопухолевых и фоновых изменений железистого эпителия. Весьма актуальной остается проблема фоновых состояний и предраковых изменений эпителия шейки матки.
Вместе с тем сохраняется множество разногласий по поводу того, какие доброкачественные процессы эндоцервикса обладают наиболее высоким потенциалом малигнизации. Так некоторые исследователи настаивают, что трубная метаплазия и гиперплазия незаращенных остатков мезонефроса являются облигатным предраком и подлежат хирургическому лечению (Robboy S.J., Anderson M.C. et al., 2002; Park K.J. and Soslow R.A., 2009).
С развитием и совершенствованием современных методов иммуногистохимии и молекулярной биологии появились новые возможности оценки морфогенеза новообразований, пролиферативной и секреторной активности клеток. Зарубежные патологи пытаются ответить на ряд вопросов, относительно фоновых и предраковых изменений эпителия шейки матки. При этом большинство работ посвящено описанию отдельных наблюдений редких морфологических форм или касается клинико-морфологического исследования небольших групп больных (Ferry S.T. and Scully R. E., 1990; Jones R., Young R. H. et al., 1991; Goldstein N.S., Ahmad M. et al., 1998; Ishii K.H. et al., 2000; Kondo T.A., Hashi S.I. et al., 2005). Для определения биологического потенциала фоновых и предраковых изменений эпителия в зарубежных исследованиях используются иммуногистохимические методы с применением моноклональных антител к белкам-регуляторам клеточного цикла (р53, р16), раковому эмбриональному антигену, белку регулятору апоптоза (bcl-2), однако результаты оценки экспрессии данных маркеров противоречивы. В отечественной литературе подобные публикации крайне немногочисленны. Явно недостаточное внимание уделяется изучению преинвазивных изменений железистого эпителия. Отсутствуют работы по изучению маркеров стромальной инвазии и матриксных белков, в частности CD44, тенасцина, Е-кадгерина, -катенина и ламиниа при фоновых и предраковых изменениях железистого эпителия шейки матки. Нет сведений о возможности использования этих маркеров для дифференциальной диагностики предраковых изменений и рака шейки матки.
Существует проблема распознавания ранней стромальной инвазии при предраковых изменениях железистого эпителия шейки матки, т.к. различить между собой вовлечение в неопластический процесс предсуществующих железистых крипт и комплексы высокодифференцированной аденокарциномы в строме по формальным морфологическим признакам порой невозможно (Kurman R.J., Ronnett B.M., Sherman M.E., Wilkinson E.J., 2010).
Не изучена роль в патогенезе предраковых изменений эпителия и аденокарциномы таких белков как рецептор эпидермального фактора роста человека (EGFR) и фактора роста опухолей (TGF), имеющих большое значение для выбора тактики лечения при многих других видах новообразований (например, раке легкого).
Классификация предраковых изменений эпителия шейки матки на сегодняшний день является чрезвычайно громоздкой и трудно воспроизводимой, поскольку включает в себя дисплазию трех степеней и аденокарциному in situ. Критерии диагностики данных категорий расплывчаты, особенно дисплазии 3 степени и аденокарциномы in situ.
.
Цель исследования:
Изучение морфологии и иммунофенотипа фоновых и предраковых изменений железистого эпителия шейки матки, совершенствование морфологических методов их оценки и разработка алгоритма дифференциальной диагностики.
Задачи исследования:
-
Изучить структурные особенности фоновых и предраковых изменений железистого эпителия шейки матки.
-
Изучить иммуногистохимические характеристики фоновых и предраковых изменений железистого эпителия шейки матки.
-
Разработать алгоритм морфологической дифференциальной диагностики фоновых и предраковых изменений железистого эпителия шейки матки.
-
Обосновать уточнения к классификации фоновых и предраковых изменений железистого эпителия шейки матки.
Научная новизна
В работе впервые изучены и подробно описаны морфологические особенности фоновых и предраковых состояний железистого эпителия шейки матки, что ранее не выполнялось. Проведено сопоставление фоновых и предраковых изменений с наиболее часто встречающимися вариантами цервикального аденогенного рака. Изучены иммуногистохимические характеристики фоновых и предраковых изменений.
Показано, что при дисплазии железистого эпителия III степени и аденокарциноме in situ уровень экспрессии белка-регулятора клеточного цикла р16 и маркера пролиферативной активности ki67 статистически значимо превышает таковой при дисплазии I и II степени.
Впервые выявлены статистически значимые различия в уровне экспрессии маркера апоптоза bcl-2 при тубо-эндометриоидной метаплазии и предраковых изменениях железистого эпителия шейки матки, позволяющие проводить дифференциальную диагностику между тубоэндометриоидной метаплазией и дисплазией эпителия шейки матки.
Впервые при фоновых и предраковых изменениях железистого эпителия изучен характер экспрессии белков регуляторов клеточного цикла р21, р27 и фактора роста опухолей TGF и показано увеличение их экспрессии с нарастанием степени дисплазии эпителия.
Показаны статистически значимые различия в экспрессии неспецифической молекулы адгезии CD44 и белка межклеточного матрикса тенасцина при предраковых процессах и аденокарциноме шейки матки, что вносит значительный вклад в развитие новых подходов к дифференциальной диагностике инвазивных и неинвазивных поражений шейки матки.
Проведенное комплексное морфологическое исследование с применением иммуногистохимии позволило обосновать предлагаемые уточнения к существующей классификации фоновых и предраковых изменений железистого эпителия шейки матки.
Разработан алгоритм морфологической дифференциальной диагностики фоновых и предраковых состояний железистого эпителия шейки матки.
Научно-практическая значимость
В работе развиваются теоретические аспекты терминологии, классификации, формальной морфологии и иммуногистохимии фоновых и предраковых изменений железистого эпителия шейки матки.
Полученные результаты способствуют улучшению патоморфологической диагностики, дают новые возможности для дифференциальной диагностики предопухолевых и фоновых изменений эпителия шейки матки на основе данных формальной морфологии и иммуногистохимического исследования.
Внедрение результатов исследования в практику
Результаты исследования внедрены в практическую работу патологоанатомического отделения МНИОИ им. П.А.Герцена, централизованной окружной лаборатории патоморфологии и цитологии ГУЗ Консультативно-диагностический центр №6 Москвы, курса патологической анатомии кафедры физиологии и общей патологии факультета фундаментальной медицины ГБОУ ВПО МГУ имени М.В.Ломоносова.
Апробация работы
Результаты исследования доложены на конференции памяти Ю.Л.Перова (Москва, 2009), VIII Всероссийской конференции по патологии клетки (Москва, 2010), 28th Congress of the International Academy of Pathology (Sao Paulo, 2010), 23rd European Congress of Pathology (Helsinki, 2011), Международном молодежном научном форуме «ЛОМОНОСОВ-2012» (Москва, 2012), Всероссийской научной конференции молодых ученых-медиков «Инновационные технологии в медицине XXI века» (Москва, 2012), XI Московской Ассамблее «Здоровье столицы» (Москва, 2012).
Публикации
Основные положения диссертации отражены в 12 публикациях, из них – 6 статей в ведущих периодических изданиях, рекомендованных ВАК.
Объем и структура диссертации
Объем рукописи составляет 144 страницы, состоит из введения, описания материала и методов исследования, 3 глав собственных исследований, выводов и практических рекомендаций. Библиографический аппарат работы представлен 166 источниками литературы, в том числе 154 на иностранных языках. Работа иллюстрирована 34 таблицами и 57 рисунками.
![Клинико-морфологическая характеристика и оптимизация терапии эктопии цилиндрического эпителия шейки матки, ассоциированной с хроническим цервицитом [Электронный ресурс]](/i/i/4249/206663.png "Клинико-морфологическая характеристика и оптимизация терапии эктопии цилиндрического эпителия шейки матки, ассоциированной с хроническим цервицитом [Электронный ресурс] Коваль Евгений Александрович")
