Введение к работе
Актуальность пробле.ны. Среди важнейших проблем акушерства одно из первых мест занимает проблема невынашивания беременности. Известно, что данное осложнение беременности, частота которого колеблется от 2 - 25 % всех беременностей, не имеет тенденции к снижению.
Известно, что большая часть самопроизвольных абортов у женщин в. первом триместре беременности обусловлена функциональными нарушениями, в основе которых лежат гормональные причины (Сидельникова В. М., 1986). Экспериментально показано, что поддержание ранней беременности главным образом зависит от адекватного уровня прогестерона в периферической крови женщины (Csapo А. I., 1972). Известно также, что основным источником синтеза прогестерона и 17-ОН-прогестреона первые пять недель беременности является желтое тело (ЖТ) беременности (Yoshimi Р., 1969), для поддержания функциональной активности которого необходим хорионический гокадотропин (ХГ), вырабатываемый трофобластом (плацентой) (Vega М., 1987).
Существующие отдельные разрозненные представления относительно механизмов регуляции функциональной активности желтого тела беременности хорионическим гонадотропином не связаны в единую концепцию, которая раскрывала бы физиологические механизмы наблюдающегося после пятой недели беременности снижения скорости синтеза прогестерона желтым телом, несмотря на продолжающуюся стимуляцию высокими концентрациями ХГ. Отсутствие такой концепции не позволяет выяснить в терминах нарушений -функций различных звеньев системы регуляции синтеза прогестерона возможные причины часто наблюдающихся в клинике случаев раннего прерывания беременности и или нераспознанной беременности.
ЖТ - это эндокринная стероидогенная железа, которая формируется в яичнике на месте разорвавшегося фолликула: так, под действием волны лютеинизирующего гормона (ЛГ) на 14 день цикла происходит овуляция, т.е. выход яйцеклетки в брюшную полость.'Оставшиеся'фолликулярные гранулезные (крупные): клетки и клетки теки (мелкие клетки), которые образуют оболочку фолликула, увеличиваются, превращаясь в клетки ЖТ за счет накопления в их цитоплазме липидов. Гормоны, которые
преимущественно синтезирует ЖТ цикла - это прогестерон и 17-ОН-прогестерон.
При обычном менструальном цикле желтое тело начинает регрессировать с 24-го дня. Если произошло оплодотворение, то гонадотропные гормоны (ЛГ гипофиза и ХГ, выделяемый трофобластом) способствуют поддержанию функциональной активности желтого тела, которое при наступлении беременности называется ЖТ беременности. Таким образом, ХГ является лютеотропным фактором для клеток ЖТ, т. е. ХГ способствует секреции в кровь прогестерона и 17-ОН-прогестерона клетками ЖТ. Однако, ответ клеток ЖТ на стимулирующее влияние концентраций ХГ не является монотонным (рис.1): несмотря на экспоненциальный рост концентрации ХГ в периферической крови матери первые 8-Ю недель беременности, концентрации прогестерона и 17-ОН-прогестерона возрастают первые пять недель беременности, затем концентрация 17-ОН-прогестерона снижается и с 8-й недели остается на постоянном сниженном уровне до конца беременности, тогда как концентрация ' прогестерона после кратковременного снижения на 5-6 неделе беременности продолжает увеличиваться.
Р,нг/мя - 4В
3 4 5 Є 7 8 9 IB 11 12 t. иед.
Рис 1. Средние значения концентраций хорионического . гонадотропнна
(hCG), прогестерона (Р) и 17-ОН-прогестерона (17-ОН-Р) в периферической крови
у женщин в первом триместре беременности (по данным авторов Tulchinsky D. с
соавт., 1973). ' . -. . ...
Необходимо отметить, что функциональная активность ЖТ отражается в изменении концентрации именно 17-ОН-прогестерона, т. к. 17-ОН-прогестерон синтезируется ЖТ и не синтезируется трофобластом
(Yoshimi Т. с соавт.. 1969). Повышение концентрации прогестерона после 5 недели беременности, несмотря на продолжающееся снижение функциональной активности ЖТ, происходит за счет того, что на этих сроках беременности функцию по выработке прогестерона принимает на себя трофобласт.
Анализируя наблюдаемые взаимоотношения концентраций ХГ и прогестерона в крови у беременных женщин исследователи предположили, что период высокой скорости продукции прогестерона ЖТ беременности ограничен, т. е. достигая к 4 - 5 неделе беременности. расцвета, функциональная активность ЖТ начинает снижаться (Yoshimi Т., 1969), и, таким образом, ЖТ "угасает" (Сидельникова В. М., 1986). Следовательно, уменьшение функциональной активности ЖТ обусловлено генетически (Jones S. G. с соавт., 1982), возможно, за счет повреждения стероидогенного аппарата клеток ЖТ (Dufau М., 1988). Немонотонный характер секреции прогестерона клетками ЖТ экспериментаторы объясняли тем, что малые дозы ХГ оказывают стимулирующее влияние на активность ЖТ, а большие - ингибирующее (Dufau М. L. с соавт., 1978). Перед исследователями встал вопрос: каким образом и на каком уровне осуществляется подобное немонотонное гормональное управление- активностью ЖТ .беременности. Можно ожидать, что ответ на поставленный вопрос позволит выяснить, почему при нормальном развитии трофобласга и соответственно при концентрации ХГ в пределах нормы в первые недели беременности часто наблюдается сниженная концентрации прогестерона в крови, что является свидетельством риска ее прерывания.
Относительно взаимоотношения между концентрацией ХГ и прогестерона, вырабатываемого ЖТ беременности, в литературе существуют следующие гипотезы: поскольку ХГ это белково-пептидный гормон, то его взаимодействие с клетками-мишенями осуществляется через связывание молекул данного гормона со специфическими поверхностными рецепторами. Поэтому такие процессы, как интернализация (эндоцитоз) рецепторов внутрь клетки и/или ингибирование их синтеза под действием гормона (Dufau М.~ L., 1978) могут являться причиной того, что при повышении.. концентрации гормона количество рецепторов, а
следовательно и количество гормон-рецепторных (ГР) комплексов,
снижается, вследствие чего ЖТ становится рефрактерным к управляющему
воздействию, что приводит к снижению скорости синтеза гормонов
клетками ЖТ. Можно ожидать, что понимание механизмов
взаимодействия молекул ХГ со специфическими рецепторами на
поверхностной мембране клеток ЖТ позволит, во-первых, найти причины,
вызывающие снижение продукции прогестерона ЖТ после пятой недели
при нормально развивающейся беременности, несмотря на
продолжающееся нарастание концентрации ХГ, и, во-вторых, исследовать состояния, когда при концентрации ХГ в крови матери в пределах нормы, концентрация прогестерона, вырабатываемого ЖТ беременности, патологически снижается.
Одним из инструментов общесистемных исследований и обобщения экспериментальных данных является математическое моделирование. Построение адекватной математической модели исследуемой системы требует систематизации и обобщения накопленных представлений в виде непротиворечивой связной системы гипотез, позволяющей объяснить известные клинические и экспериментальные данные. Представив систему с помощью адекватной математической модели, можно решать задачу управления данной системой с тем, чтобы, воздействуя на различные ( наиболее чувствительные) части данной системы, разработать стратегию коррекции наблюдаемых повреждений в исследуемой системе ( Ризниченко Г. Ю. ссоавт., 1993).
Цель работы. Целями настоящей работы является:
поиск непротиворечивой системы представлений и создание
соответствующей математической модели, позволяющей
адекватно^ описать молехулярные механизмы регуляции
хорионическим гонадотропином секреции прогестерона клетками
желтого тела беременности и предложить объяснение феномена
. снижения функциональной активности желтого тела после пятой недели беременности ;
поиск ^ на математической ; модели возможных
патофизиологических механизмов развития нарушений в системе
>.-''.
управления секрецией прогестерона, приводящих к недостаточному для поддержания беременности в первом триместре уровню прогестерона в крови женщины, и разработка теоретически возможных способов коррекции этих нарушений. Научная новизна. Создана математическая модель, позволившая связать в единую концепцию знания'в области регуляции хорионическим' гонадотрошшом функциональной активности желтого тела беременности, и исследованы возможные причины возникновения угрозы прерывания беременности, в основе которых лежат повреждения в рецепторном аппарате клеток ЖТ беременности.
Теоретическое и практическое'зн'ачегше работы
Получены новые знания о молекулярных механизмах функционирования рецепторного аппарата и об особенностях управления функциональной активностью клеток ЖТ беременности. Эти знания могут быть полезны при разработке новых более физиологичных методов коррекции имеющихся в организме женщины эндокринных нарушений, приводящих к угрозе прерывания беременности.
Апробация работы. Материалы диссертации доложены и обсуждены на научных семинарах- кафедры медицинской и биологической кибернетихи РГМУ совместно с ПНИЛ по разработке медицинских информационных систем РГМУ; основные результаты исследования были представлены на Всероссийской научно-практической конференции Информатизация здравохранения России", Ижевск, 1995.
Структура работы. Диссертация состоит из введения, четырех глав, заключения, выводов и библиографического указателя. Содержание работы иллюстрировано рисунками, таблицами, графиками. Список-литературы включает как отечественные, так и зарубежные источники.-
