Вопросы профилактики и лечения гнойно-септических осложнений острого деструктивного панкреатита [Электронный ресурс] Салиенко Сергей Владимирович

Содержание к диссертации

Введение

Глава 1. Современные методы профилактики и лечения гнойно-септических осложнений деструктивного панкреатита (обзор литературы) 11

1.1. Способы определения тяжести деструктивного панкреатита в дебюте заболевания и прогнозирование возможных осложнений 11

1.2. Антибактериальная профилактика и терапия 14

1.3. Блокада секреторной функции ГОК 26

1.4. Коррекция нарушений иммунного статуса 28

1.5. Хирургическое лечение 33

Глава 2. Материалы и методы исследования 48

2.1. Клиническая характеристика больных 48

2.2. Общая характеристика методов исследования 57

2.2.1. Юшнюсо-биохимические исследования 58

2.2.2. Исследование иммунного статуса .60

2.2.3. Инструментальные методы исследования 63

2.2.4. Методы статистической обработки 64

Глава 3. Антибактериальная и антисекреторная терапия как одни из основных направлений профилактики ГСО 65

3.1. Тактика применения современных антибактериальных препаратов у больных деструктивным панкреатитом 65

3.2. Эффективность различных методов блокады секреторной функции ГТЖ 73

Глава 4. Оценка иммунного статуса при деструктивном панкреатите и коррекция выявленных нарушений 79

4.1 Цитокиновый дисбаланс и его роль в течении деструктивного панкреатита 79

4.2 Возможности коррекции нарушений иммунного статуса рекомбинантным IL-2 88

Глава 5. Хирургическое лечение гнойно-септических осложнений деструктивного панкреатита 98

5.1. Характеристика гнойно-септических осложнений 98

5.2. Характеристика проведенных оперативных вмешательств 101

Обсуждение результатов 115

Выводы 119

Практические рекомендации 121

Список литературы 123

• Антибактериальная профилактика и терапия
• Клиническая характеристика больных
• Тактика применения современных антибактериальных препаратов у больных деструктивным панкреатитом
• Цитокиновый дисбаланс и его роль в течении деструктивного панкреатита

Введение к работе

Актуальность проблемы

Острый деструктивный панкреатит остаётся одной из нерешённых проблем современной хирургии. В России острый панкреатит занимает третье место в структуре ургентной хирургической патологии, уступая только острому аппендициту и острому холециститу. Летальность при этом остается достаточно высокой, при этом основной причиной летальных исходов в настоящее время являются гнойно-септические осложнения. Вероятность развития гнойных осложнений и сепсиса прямо пропорциональна объему пан-креонекроза, формирующегося в первые 36 часов от начала заболевания, и обратно пропорциональна срокам начала и качеству ранней интенсивной терапии [13,71,96]. Несмотря на многочисленные исследования, посвященные поиску способов профилактики развития указанных осложнений., ряд тактических вопросов в лечении деструктивного панкреатита, в т.ч. антибиотико-профилактика и антибиотикотерапия, блокада секреторной функции поджелудочной железы, дезинтоксикационная терапия, антиоксидантная поддержка, аспекты оперативного пособия до настоящего времени не имеют однозначных ответов, что находит отражение в большом количестве зачастую противоречивых рекомендаций[26,44,56,ПЗ]. Применение новейших антибактериальных препаратов и современных средств детоксикации уже не в состоянии сколько - нибудь значительно уменьшить развитие ГСО при деструктивном панкреатите, что заставляет искать новые пути решения этой проблемы. Установленная в последние годы роль вторичного иммунодефицита в патогенезе заболевания привела к поиску оптимальных схем коррекции нарушений иммунитета[7,41,109]. Наиболее перспективным в настоящее время являются возможности и перспективы применения в качестве препарата иммунной поддержки рекомбинантного человеческого интерлейкина-2 (препарат Ронколейкин). В России препарат используется с 1995 года с хорошими клиническими показателями, однако до сих пор не изучен полностью механизм действия препарата на субклеточном уровне, а определение показателей состояния клеточного иммунитета (CD4, CD8, фагоцитарная активность ней-трофилов) не может дать ответ на этот вопрос[12,27,28,36,89]. Нерешенность указанных вопросов, касающихся профилактики и лечения гнойно-септических осложнений деструктивного панкреатита и определила цель и задачи нашей работы.

Цель работы

Улучшить результаты лечения больных ОДП за счет оптимизации профилактики и лечения ГСО.

Задачи исследования

1. Определить частоту развития ГСО при панкреонекрозе и их зависимости от масштабов поражения поджелудочной железы.

2. Изучить микробиологическую характеристику гнойных осложнений пан-креонскроза.

3. На основании полученных данных о «микробиологическом пейзаже», с учетом чувствительности микроорганизмов разработать оптимальную схему применения антибактериальных препаратов для профилактики и лечения ГСО для различных групп больных.

4. Оценить результаты применения соматостатина октреотида в качестве блокатора секреторной функции ПЖ в сравнении с традиционно используемыми антиферментными препаратами и цитостатиками.

5. Изучить показатели иммунного статуса на основании определения некоторых цитокинов и данных иммунограммы в динамике заболевания.

6. Оценить возможность использования рекомбинантного человеческого IL-2 в комплексном лечении деструктивного панкреатита. 7. Дать должную оценку оперативным методам лечения ГСО и разработать наиболее рациональную хирургическую тактику.

8. Сформулировать рекомендации по указанным вопросам профилактики и лечения гнойно-септических осложнений.

Научная новизна исследовании

На основании объективных методов исследования определена структура заболеваемости острым деструктивным панкреатитом в г. Владивостоке. Проведен статистически обоснованный анализ эффективности наиболее часто применяемых для профилактики ГСО антибактериальных препаратов, указаны критерии назначения антибиотиков, в наибольшей степени отвечающих требованиям. Оценена эффективность применения соматостатина октреотида, как блокатора секреторной функции поджелудочной железы в сравнении с антиферментными препаратами (контрикал) и цитостатиками (5 - фторурацил). Впервые на достаточно большом количестве клинического материала определены показатели цитокинового статуса (IL-2,4,8, IFN-y , TNF-a) и зафиксированы изменения указанных показателей в динамике заболевания. На основании полученных данных на молекулярном уровне впервые описан ряд патогенетических механизмов развития вторичного иммунодефицита при деструктивном панкреатите. Дано патогенетическое обоснование для применения в качестве препарата иммунной поддержки человеческого рекомбинантного IL-2 (Ронколейкин®), впервые на молекулярном уровне прослежен механизм его действия, проведен статистически достоверный анализ эффективности введения препарата в схемы интенсивной терапии деструктивного панкреатита. Подвергнуты изучению оперативные вмешательства, выполненные по поводу развившихся ГСО, определена структура гнойных осложнений у больных. Иа основании полученных данных разработаны схемы антибактериальной, антисекреторной и иммунотропной терапии в зависимости от тяжести заболевания на момент поступления и прогноза течения заболевания.

Практическая ценность работы

На большом количестве клинического материала показана важность профилактики ГСО у больных ОДП, как основной причины летальных неходов. Практически значимым является оценка степени тяжести и прогноза течения заболевания по шкале Рэнсона-Имрэ, что дает возможность дифференцированного подхода к выбору схем антибактериальной и антисекреторной терапии. Определены наиболее эффективные антибактериальные препарата для стартовой АПиТ в зависимости от суммы набранных баллов по шкале Рэнсона-Имрэ, Показана эффективность назначения для блокады секреции поджелудочной железы синтетического аналога человеческого соматостатина — сандостатина. Ценность для практических врачей составляет оценка эффективности применения рекомбинантного IL-2 (Ронколейкин®) в качестве им-муномодулятора. На основании анализа историй болезни пациентов, оперированных по поводу ГСО, доказано преимущество операций открытого типа и многоэтапных программированных санаций очагов инфекции. Обобщен опыт лечения наиболее грозных последствий инфекционных осложнений: аррозивных кровотечений, дигестивных свищей и абдоминального сепсиса.

Внедрение результатов исследования

Результаты исследования использованы в учебном процессе на кафедре факультетской хирургии ВГМУ при обучении студентов V-V1 курсов, врачей - интернов, клинических ординаторов и аспирантов, практических врачей. Иммуноориентированная терапия при деструктивных формах панкреатита с использованием рекомбинантного IL-2 с успехом применяется в городской клинической больнице №2 г.Владивостока. Апробация работы

Основные положения диссертации доложены на IY Тихоокеанской научно-практической конференции студентов и молодых ученых с международным участием (Владивосток, 2004 г), заседании Приморского краевого научно — практического общества хирургов (Владивосток, 2004 г.), II Всемирном конгрессе по клинической патологии (Банкогк, 2004 г), 30-ой научно-практической конференции, посвященной памяти академика У.А.Арипова «Актуальные вопросы абдоминальной хирургии» (Душанбе, 200Ф г.), IY Всероссийской университетской научно-практической конференции молодых ученых и студентов по медицине (Тула, 2005 г.), I заочной электронной конференции «Современные наукоемкие технологии и фундаментальные исследования» (вебсайт www.rae.ru, 2005 г), научно — практической конференции хирургов Приморского края (Покровка, 2005 г.), заседании проблемной комиссии ВГМУ «Хирургия органов брюшной полости и других областей» (Владивосток, 2005 г.).

Положения, вынесенные на защиту

1.Частота и сроки развития ГСО при деструктивном панкреатите находятся в прямой зависимости от масштабов панкреонекроза. Объективная оценка тяжести состояния и прогноза по шкале Рэнсона — Имрэ позволяет определить рациональную хирургическую тактику, назначить адекватную антибактериальную и антисекреторную терапию, уменьшить число ГСО. 2.При всех формах деструктивного панкреатита в ранние сроки с момента заболевания наблюдается развитие вторичного иммунодефицита преимущественно за счет клеточного компонента иммунных реакций, что приводит к нарушению противоинфекционной защиты и увеличивает риск ГСО. 3.Применение в качестве препарата иммунной поддержки рекомбинантнотх) IL-2 приводит к достоверному снижению показателей IL-4, IL-8, TNF-a, IFN-у и уменьшению числа ГСО на 20,4%, а летальности на 17,3%. 4.Развитие ГСО является абсолютным показанием к активной хирургической тактике с многоэтапной программированной санацией очагов инфекции. 

Антибактериальная профилактика и терапия

С профилактической целью антибактериальные препараты назначают больному ОДП еще до контаминации и инфицирования зон деструкции в связи с высоким риском развития постнекротических септических осложнений [25,64,72,78]. Эмпирическая терапия предполагает назначение антибиотиков при наличии клинических признаков инфекционного процесса еще до микробиологического подтверждения, а иногда и в отсутствие возможности для достоверного выявления внутрибрюшннного инфекционного процесса. Целенаправленной антибактериальную терапию называют при идентификации возбудителя и определений его чувствительности к антибиотикам, а также при документированной внутригоспитальной инфекции экстраабдоминальной локализации (желчевыводящие пути, респираторный и мочевыдели-тельный тракт, "катетерная" инфекция) [71,93,129,173].

Этот подход к применению антибиотиков в полной мере распространяется на больных ОДП, поскольку эндогенное и экзогенное инфицирование нередко приводит к развитию фатального процесса. В связи с этим особое значение приобретает профилактическое применение антибактериальных препаратов при деструктивном панкреатите еще до инфицирования зоны некроза поджелудочной железы и окружающих тканей [8,26,143,173,203]. Результаты многочисленных проспективных рандомизированных исследований последнего десятилетия показали, что профилактическое применение антибактериальных препаратов при ОДП клинически обосновано [1,31,74,93,130,201]. Это позволило Американскому колледжу гастроэнтерологов в свои рекомендации включить положение о целесообразности как молено более раннего начала антибактериальной терапии при ОДП [201]. Статистические данные свидетельствуют, что инфицирование очагов деструкции в поджелудочной железе и парапанкреатическом пространстве происходит у 40—70% больных ОДП в различные сроки заболевания [20,25,66]. Максимальная (19—40%) летальность при ОДП вследствие разнообразных гнойно-септических осложнений отмечена в течение первых 4 нед от начала заболевания, минимальная (0—8%) — при сроках развития панкреатической инфекции более 1 мес. [25]. В этой считается, что оптимальны-ми сроками АПиТ при ОДП являются первые 4 нед от начала заболевания [25,66,72,173,187]. В настоящее время накоплено много данных микробиологических иссле дований у больных ОДП. Микробиологическая характеристика ОДП на ос новании анализа 12 литературных источников (500 больных и 712 идентифи цированных микроорганизмов) представлена в таб. 1. Результаты микробио логических исследований свидетельствуют, что видовой состав идентифици руемых микроорганизмов практически идентичен как при инфицированном ОДП, так и при панкреатогенном абсцессе [1,16,71,91,129,130,131,143,160,173,201,203]. Установлено, что основными возбудителями панкреатической инфекции являются грамотрицательные микроорганизмы, в частности Escherichia coli (25—36%), условно-патогенные энтеробактерии (клебсиелла, протей). На этом фоне частота выделения Enterococcus spp. составляет 3—40%, а стафилококков - 2-57%. Обращает внимание высокий уровень псевдомонадной, стафилококковой и грибковой инфекции. Анаэробная инфекция выявлена в 15% случаев. Полимикробный характер инфицирования чаще отмечен у больных с панкреато-генными абсцессами, чем при инфицированном ОДП [16,71,129,201]. Выделение при ОДП микроорганизмов, характерных для колонизационного спектра толстой кишки, служит веским основанием для утверждения, что микрофлора желудочно-кишечного тракта в условиях его пареза и повреждения барьерной функции является одним из основных источников инфицирования девитализированной ткани поджелудочной железы при ОДП [24,71]. Это положение подтверждено в большинстве экспериментальных исследований на модели деструктивного панкреатита, а также при проведении селективной деконтаминации кишечника у больных ОДП [98,108,188,200]. Так, колонизация проксимальных отделов тонкой кишки при экспериментальном ОДП сопровождается усилением процессов бактериальной транслокации. Показано, что транслокация микрофлоры в очаги некроза может происходить трансмурально (трансперитонеально), гематогенным и контактным путем из двенадцатиперстной кишки или билиарного дерева. Кроме того, процессы транслокации кишечной микрофлоры играют важную роль в патогенезе экстраабдоминальных осложнений ОДП, в частности полиорганной недостаточности. Это подтверждено в работах, свидетельствующих о высоком уровне системной бактериотоксинемии при развитии полиорганной дисфункции у больных ОДП [1,2,86,91,96,201].

Данные микробиологических исследований при ОДП являются основой выбора антибактериальных препаратов, спектр действия которых должен охватывать различные грамотрицательные и грамположительные аэробные и анаэробные микроорганизмы. Это соответствует выбору эмпирического режима АПиТ при ОДП. Однако эффективность антибактериальной терапии определяется не только микробиологической характеристикой препарата, но и его способностью проникать в ткани поджелудочной железы [25,72,129,201].

В зависимости от различной пенетрирующей способности в ткани поджелудочной железы выделяют три группы антибактериальных препаратов (таб. 2) [71]. Группа А. Концентрация аминогликозидов, аминопенициллинов и цефалос-поринов I поколения после внутривенного введения не достигает в тканях поджелудочной железы минимальной подавляющей концентрации (МІЖ) для большинства бактерий.

Группа В включает препараты, концентрация которых после внутривенного введения превышает МІЖ для некоторых, но не всех встречающихся при панкреатической инфекции микроорганизмов. Это пенициллины широкого спектра: пипсрациллин и мезлоциллин; цефалоспорины III поколения: цефтизоксим и цефотаксим.

В группу С включены фторхинолоны (офлоксацин и пефлоксацин), имипе-нем и метронидазол, которые создают максимальные концентрации в панкреатических тканях, превышающие МІЖ для большинства возбудителей инфекции при ПН.

Клиническая характеристика больных

Работа выполнена на кафедре факультетской хирургии с курсом эндоскопии (зав. - заслуженный врач РФ д.м.н. проф. Б.А.Сотниченко). Набор клинического материала осуществлялся на базе отделения неотложной хирургии МУЗ ГКБ №2 г. Владивосток (гл. врач — С.П.Новиков).

МУЗ ГКБ №2 - муниципальное лечебное учреждение хирургического профиля, куда доставляются наиболее тяжелые группы больных с сочетан-ными повреждениями различных анатомических областей и наиболее сложной ургентной патологией. Больница осуществляет неотложную хирургическую помощь жителям Первореченского и Советского районов г. Владивостока.

За период с 2001 по 2004 гг. включительно нами лично обследовано 172 больных острым панкреатитом. Кроме того, за период с 1994 по 2000 гг. включительно мы воспользовались данными архивных материалов (299 историй болезни пациентов с острым панкреатитом) МУЗ ГКБ №2. Таким образом, проанализированы 471 история болезни больных острым панкреатитом. Тщательному анализу подвергнуты 160 (33,97%) историй болезни пациентов с ОДП. К постановке диагноза деструктивного панкреатита мы подходили строго. Критериями правильного диагноза служили: 1. Характерная клиническая картина заболевания подтвержденная повышенным содержанием амилазу в трех биологических средах (кровь, моча, перитонеальный экссудат) и данными УЗИ у всех 2. латЙрШкопическая верификация панкреонекроза у 86 больных; 3. Макроскопическим исследованием поджелудочной железы во время операции у 77 пациентов; 4. Данные аутопсии у 51 больного. У 86 больных диагноз ОДП выставлен на основании данных анамнеза, физи-кального обследования (пальпируемый перипанкреатический инфильтрат), клинико - лабораторных данных, КТ. На рис. 1 представлена частота выявления деструктивных форм панкреатита.

Как видно из представленного рисунка 1, несмотря на то, что количество больных с острым панкреатитом к 2004 году несколько уменьшилось, число деструктивных форм заболевания практически не изменилось, что говорит о нарастании доли последних в структуре больных острым панкреатитом. В среднем пациенты с деструктивным панкреатитом составили 34,6% (рис. 2).

Частота заболеваемости деструктивным панкреатитом среди населения Первореченского и Советского районов г. Владивостока (обслуживаемых нашей клиникой) составила 0,8 на 10000 населения (данные 2000 года). В связи с профилем отделения абсолютное число больных - 155 (96,9%) госпитализировались в неотложном порядке и только 5 (3,1%) были переведены из лечебных учреждений Приморского края.

Исходя из данных, представленных в таб. 7 и на рис. 3, можно сделать вывод, что среди мужчин наблюдается ярко выраженный пик заболеваемости деструктивным панкреатитом в возрастной группе 31-50 лет, т.е. среди наиболее трудоспособной категории населения. В старших возрастных группах отмечался устойчивое снижение частоты выявления деструктивных форм панкреатита. Среди женщин регистрировался постепенный рост заболеваемости с максимумом в 61-70 лет.

Этиологические факторы, которые привели к развитию деструктивного панкреатита у наших больных представлены в таб.8 и на рис. 4,5.

Как видно из таблицы 8 и рисунков 4,5 ведущим этиологическим фактором развития деструктивного панкреатита среди мужчин является злоупотребление алкоголем (51,2%), среди женщин преобладает дуктогенный панкреатит (63,5%). Также отмечалось развитие панкреонекроза у 2 больных после резекции желудка и у 3 — после РХПГ с ПСТ (послеоперационный панкреатит). В 8 случаях деструктивный панкреатит развился после полученных травм. У 48 пациентов отсутствовали четкие указания на присутствие этиологического фактора.

У 75 человек (46,9%) имелась различная сопутствующая патология. В 12 случаях (7,5%) в качестве фонового заболевания выступала гипертоническая болезнь, 6 больных (3,75%) страдали сахарным диабетом, у 4 пациентов (2,5%) в анамнезе отмечена патология желудочно-кишечного тракта (хронический гастрит, язвенная болезнь). У 53 больных (86,25%) сопутствующая патология носила сочетанный характер, выражающийся в комбинации патологии сердечно-сосудистой, пищеварительной, эндокринной систем.

Тактика применения современных антибактериальных препаратов у больных деструктивным панкреатитом

Применение антибактериальных препаратов для профилактики и лечения гнойно-септических осложнений панкреонекроза являлось обязательным моментом терапии у всех больных. Мы придерживаемся мнения большинства авторов, и рекомендаций IX Всероссийского съезда хирургов в том, что показанием к назначению антибиотиков является сам факт диагностики у больного деструктивной формы панкреатита, независимо от стадии процесса и наличия/отсутствия осложнений.

Для ретроспективной оценки адекватности тактики применения антибактериальных препаратов был проведен анализ данных бактериологического исследования посевов из брюшной полости 36 больных, перенесших оперативное вмешательство на фоне проведения стартовой АПиТ. Таким образом, возбудителями инфекции являлись главным образом грамотрицательные микроорганизмы из семейства Enterobacteriacea (Е. Coli, Klebsiella spp.), грамположительные энтерококки, анаэробные патогены (бактероиды) и, в меньшей степени, стрепто- и стафилококки(таб.13). Смешанный характер микрофлоры имел место в 68,9% случаев. Первые пять групп микроорганизмов, приведенные в таб.13, являются представителями нормальной микрофлоры ЖКТ и характерны для колонизационного спектра толстой кишки. Это подтверждает литературные данные о первичном инфицировании очагов некроза путем транслокации бактерий через сохраненную стенку кишки в условиях нарушения барьерной функции последней.

Причиной повышенной проницаемости кишечной стенки может являться парез ЖКТ, наличие в брюшной полости агрессивного выпота, микроповреждение стенки кишечника медиаторами воспалительного процесса (интер-лейкины). Выделение в качестве возбудителей золотистого стафилококка и стрептококков, являющихся сапрофитной флорой, присущей поверхности кожи, возможно объясняется нарушением техники забора материалов для исследования. Отрицательный результат бактериологического исследования возможно связан с высокой ферментативной активностью гноя при развитии ГСО, а таюке наличием в нем неклостридиальных анаэробов; верификация их требует специальных бактериологических сред и методик культивации.

Исследование резистентности выделенных микроорганизмов к наиболее часто используемым антибиотикам проводился методом дисков. Результаты представлены в таб. 14.

Таким образом, большинство выделенных возбудителей резистентны или обладают низкой чувствительностью к антибиотикам пенициллинового ряда (пенициллин, оксациллин, ампициллин), цефалоспоринам I поколения (цефа-золин) и аминогликозидам (гентамицин). Помимо этого, можно отметить наличие резистентности и к более мощным цефалоспоринам III поколения (фортум, клафоран) и фторхинолонам (ципролет), преимущественно у грам-положительной кокковой флоры. Учитывая смешанный характер микробиологической картины в инфицированном очаге и частоту встречаемости указанных патогенов, можно предположить, что наибольшим терапевтическим эффектом будут обладать антибиотики ряда карбапенемов (имипенем), защищенные цефалоспорины Ш поколения и фторхинолоны.

Были оценены клинические результаты применения различных стартовых комбинаций антибактериальных препаратов. По этому признаку было выделено 6 групп больных, при этом показателем неэффективности эмпирической стартовой антибактериальной терапии служило развитие ГСО, потребовавших смены комбинации препаратов (таб. 15, рис.7) инфекционных агентов, что выразилось в высоком числе (72,1%, 84,6% и 66,7% соответственно) ГСО на фоне терапии. 41,7% случаев неэффективности терапии в группе 4 также не позволяют рекомендовать комбинацию цефтазидим - метранидазол для первичного назначения при профилактике ГСО. В группе 6 на фоне назначения в качестве препаратов первой линии имипенема циластатина и цефоперазона сульбактама ГСО отсутствовали. Таким образом, исходя из данных бактериологического исследования, чувствительности возбудителей к антибактериальным препаратам, клинической эффективности различных стартовых комбинаций, можно сделать вывод, что наибольшей эффективностью обладают следующие препараты: ими-пенем циластатин, цефоперазон сульбактам, метронидазол, пефлоксацин. Полученные нами данные вполне согласуются с публикациями большинства исследователей.

Однако, исходя из соотношения стоимость/эффективность, а также учитывая, что малый объем группы 6 не позволяет говорить о достоверности результатов в группе, рекомендуемой стартовой комбинацией при проведении АПиТ при деструктивном панкреатите является сочетание пефлоксацина и метра-нидазола. Рассматривая более подробно результаты АБТ в группе 1 была высчитана сумма баллов по шкале Ranson для каждого больного и установлено следующее (таб.16).

Цитокиновый дисбаланс и его роль в течении деструктивного панкреатита

Для исследования особенностей механизмов развития иммунодефицитно-го состояния, приводящего, наряду с другими факторами, к развитию тяжелых, нередко фатальных осложнений, нами была выделена группа из 59 больных, у которых проводилось определение IL-2,4,8, TNF - a, IFN - у. Показателями условной нормы служил уровень цитокинов в периферической крови здоровых доноров (п=30).

Первичное исследование цитокинового профиля у пациентов выявило значительное увеличение уровня большинства исследуемых цитокинов в сыворотке крови пациентов (таблица 19).

В частности, выявлено достоверное по отношению к аналогичным показателям здоровых доноров увеличение концентрации провоспалительньгх цитокинов: TNF-a вії раз, IL-8 в 14 раз и IFN-y в 2 раза. Столь быстрый (на 2-3 сутки) и мощный выброс в системный кровоток медиаторов воспаления приводит к прямому цитотоксическому или опосредованному повреждению жизненно важных органов — «multiple organ failure». При этом клиническая симптоматика ферментативной интоксикации (тахикардия, одышка, лейкоцитоз при невыраженности лихорадочной реакции) включала признаки так называемого SIRS (Systemic Inflammatory Response Syndrome) или CCBO (синдром системного воспалительного ответа). Параллельно отмечено достоверное нарастание концентрации в сыворотке крови пациентов противовоспалительного IL-4 (в среднем, в 5-9 раз), что говорит о раннем запуске стадии компенсаторного противовоспалительного ответа (CARS). Однако, нарастающее снижение концентрации IL-2 в системном кровотоке (в среднем в 2,5 раза) ведет к нарушению цитокиновой регуляции, блокаде структур антигенного распознавания, что в условиях избытка антигенов и предопределяет ранние проявления иммунодефицита (ИД). Нельзя исключить также усиления активационно-индукционного апоптоза при дефиците IL-2, которому подвергаются преимущественно CD4 клетки (Т - хелперы). Наблюдалась устойчивая обратная связь (коэффициент корреляции 0,87 — 1,0 при р 0,05) между падением содержания IL-2 и увеличением концентрации остальных исследуемых цитокинов в сыворотке крови.

Развитие ССВО (SIRS) при ОДП опережает этапный ход воспалительной реакции, которая во всех своих проявлениях наступает лишь на 2-й неделе заболевания (так называемая «реактивная фаза» ОДП). Можно считать, что максимум проявлений ССВО приходится на гипертрофированную и растянутую во времени «альтеративную стадию» асептического воспаления, заканчивающуюся формированием панкреонекроза. Таким образом, с первых суток развития ОДП наблюдается несколько параллельно протекающих и взаимозависимых процессов: формирование панкреонекроза (суперантигена) с развитием блокады полноценного иммунного ответа (ранний ИД) на фоне гиперпродукции цитокинов, (особенно IL-8 и TNF-a) вызывающих ряд симптомов эндотоксикоза, а также участвующих в генезе ПОН и ранних летальных исходов (эндотоксиновый шок). Однако если оценить соотношение цитокинов, то уже в этот период выявляется дефицит IL-2 и относительная недостаточность IFN-y, что предопределяет нарушения клеточно-опосредованной системы иммунной защиты.

В дальнейшем был проведен анализ динамики изменений показателей ци-токинового профиля у больных (таб. 20).

При повторном определении концентрации цитокинов в периферической крови у больных нами установлено, что наряду с продолжающимся увеличением значений пула провоспалительных цитокинов, происходит быстрое нарастание в сыворотке крови концентрации противовоспалительного IL-4, приводящего, с одной стороны, к подавлению активности макрофагов и секреции EL-1, TNF-a, IL-6, с другой — к повышению цитотоксической активности макрофагов, усилению миграции в очаг воспаления нейтрофилов и индукции процессов апоптоза клеток.

IL-4 выступает также в роли дифференцировочного фактора в отношении CD8 клеток, способствуя образованию цитотоксических Т-лимфоцитов. Выявленные изменения соотношения оппозитных цитокинов IL-4/IFN-y (рис. 12), в частности, увеличение концентрации в сыворотке крови IL-4 относительно IFN-y, свидетельствует о нарушении процессов дифференцировки CD4 клеток с превалированием образования Th2. Это означает снижение секреторной активности субпопуляции ТЫ, что ведет к усугублению дефицита IL-2. Содержание IL-2 в сыворотке крови к исходу 6-8 суток снижалось в 23 (!) раза.

Высокие значения IL-1, TNF-a ,IFN-y ведут к истощению миело- и эри-тропоэза ввиду гиперстимуляции этих процессов, усилению прокоагулянт-ной активности клеток (и, как следствие, к нарушению САСС). Обладая сами по себе цитотоксическим эффектом, часть из них (TNF - а), способствует разрушению клеточных мембран, вызывая генерирование в клетках активных форм кислорода и супероксидрадикалов.

Результатом подобного дисбаланса цитокиновой регуляции иммунного ответа на фоне катастрофического дефицита IL-2 является развитие «иммунного паралича» за счет несостоятельности как неспецифического, так и клеточного и, в меньшей степени гуморального звеньев иммунитета, с нарушением противоинфекционной защиты, и, возможно, с массивной аутоагресси-ей иммунной системы против собственных антигенов (поврежденных тканей и клеток-иммуноцитов). Эти иммунопатологические нарушения усугубляются цитокин-опосредованным повреждением систем жизнеобеспечения организма (легких, миокарда, печени, почек, кишечника).

Похожие диссертации на Вопросы профилактики и лечения гнойно-септических осложнений острого деструктивного панкреатита [Электронный ресурс]

Преимущество антиоксидантов над ингибиторами протеаз в лечении острого панкреатита и профилактике его осложнений : экспериментально-клиническое исследованиеМаль Сергей Владимирович

Направленный транспорт лекарственно модифицированных элементов крови в профилактике и лечении гнойных осложнений острого панкреатитаСагитова Джамиля Сулеймановна

Хирургическое лечение осложненных форм хронического панкреатита и профилактика послеоперационных осложненийКоробка Вячеслав Леонидович

Острый панкреатит: клинико-генетические параллели, профилактика и лечение осложнений (экспериментально-клиническое исследование)Первова Ольга Владимировна

Постнекротические осложнения острого панкреатитаАчкасов Евгений Евгеньевич

Послеоперационный панкреатит : (Вопросы этиологии, клиники, диагностики, профилактики и лечения)Сотниченко, Борис Антонович

Гнойно-воспалительные осложнения после вентропластики: вопросы профилактики и лечения.Горбунова, Екатерина Александровна

Ультразвук в диагностике и хирургическом лечении осложнений панкреатитаМусаев, Газиявдибир Хадисович

Клинико-экспериментальное обоснование применения нейропептидов и гиалуроновой кислоты в комплексном лечении осложнений острого панкреатитаСтадников Борис Абрамович

Применение гипохлорита натрия и сандостатина в комплексном лечении осложнений острого панкреатита. Характеристика отдаленных результатовТрошина Наталья Евгеньевна