Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1. Обзор литературы ...14
1.1 Состояние плазменно-коагуляционного гемостаза 14
1.2 Состояние системы гемостаза, иммунологический статус у больных с тромбозом вен нижних конечностей и факторы риска, способствующие их развитию 22
ГЛАВА 2. Клиническая характеристика больных и методы исследования ...49
2.1 Клиническая характеристика больных с тромбозом вен нижних конечностей ..49
2.2 Методы исследования 64
ГЛАВА 3. Результаты собственных исследований 75
3.1 Состояние плазменно-коагуляционного гемостаза у больных с тромбозом вен нижних конечностей и группе контроля 75
3.2 Исследование концентрации антигена фактора Виллебранда, С-реактивного белка и циркулирующих иммунных комплексов у больных с тромбозом вен нижних конечностей и группе контроля 81
3.3 Исследование концентрации антител IgM, IgG к кардиолипину у больных с тромбозом вен нижних конечностей и группе контроля 82
3.4 Состояние системы гемостаза и иммунологический статус у больных с тромбозом вен нижних конечностей в зависимости от локализации тромботического поражения 85
3.4.1 Состояние системы гемостаза и иммунологический статус у больных с тромбозом глубоких вен нижних конечностей 86
3.4.2 Состояние системы гемостаза и иммунологический статус у больных с тромбозом поверхностных вен нижних конечностей 90
3.4.3 Состояние системы гемостаза и иммунологический статус у больных с сочетанным тромбозом поверхностных и глубоких вен нижних конечностей 94
3.5 Сравнительная оценка выраженности изменений показателей состояния системы гемостаза и иммунологического статуса в зависимости от локализации поражения 98
3.6 Сочетание изменений состояния системы гемостаза и иммунологического статуса с факторами риска у больных с тромбозом вен нижних конечностей 101
3.7 Особенности тактики лечения больных с тромбозом вен нижних конечностей при наличии изменений состояния системы гемостаза и иммунологического статуса 108
3.8 Профилактика тромботических осложнений у больных с изменениями состояния системы гемостаза и иммунологического статуса 111
ГЛАВА 4. Результаты корреляционного и факторного анализа между показателями гемостаза, наличием антител к фосфолипидам и состоянием сосудистого эндотелия у больных с тромбозом вен нижних конечностей и группы контроля 117
Заключение 126
Выводы 140
Практические рекомендации 142
Список литературы 145
- Состояние плазменно-коагуляционного гемостаза
- Клиническая характеристика больных с тромбозом вен нижних конечностей
- Состояние плазменно-коагуляционного гемостаза у больных с тромбозом вен нижних конечностей и группе контроля
- Результаты корреляционного и факторного анализа между показателями гемостаза, наличием антител к фосфолипидам и состоянием сосудистого эндотелия у больных с тромбозом вен нижних конечностей и группы контроля
Введение к работе
Актуальность проблемы
По данным литературы за последние несколько лет отмечается рост количества венозных тромбозов, так в общей популяции на 100000 населения первично регистрируют тромбоз глубоких вен в 160 случаях (Кириенко А.И., 2002, Балуда М.В., Тлепшуков И.К., 2001, Савельев B.C., 2001, Nordstrom М., Lindblad В., Bergqvist D. et al., 1992).
Согласно официальной статистике США, тромботические поражения магистральных вен нижних конечностей и таза, проявляющиеся клиническими признаками, обнаруживаются ежегодно у 260000 человек: 84 впервые заболевших на 100000 населения. Если учитывать и латентно протекающие формы тромбоза, то суммарное число больных с этой патологией сосудов за такой же период составит - 2-2,5 миллиона людей (Савельев B.C., 2001, Hansson P., Wellin J. et al, 1997).
В странах Западной Европы, в частности Дании, Швеции, показатели годовой распространенности составляют - 1,5-2 случая на 1000 населения (Gillet J.L., Perrin М., Cayman R.,2002, Баешко А.А., 2000). Причем большинство авторов, изучавших эпидемиологию этой болезни, указывают на то, что за последние два десятилетия явного снижения заболеваемости не отмечается, а даже, напротив, наблюдается обратная тенденция. Неуклонный рост частоты тромботического поражения вен связан с общим постарением населения, увеличением распространенности онкологических заболеваний, все более частым возникновением наследственных и приобретенных нарушений системы гемостаза, неконтролируемым приемом гормональных средств и ростом травматизма (Кириенко А.И., Матюшенко А.А., Андрияшкин В.В., 2001, Дибиров М.Д., 2004, Баешко А.А., 2002).
Согласно данным МЗ РФ, в России ежегодно регистрируется более 240000 человек с острыми тромбозами глубоких вен (Швальб П.Г., Калинин Р.Е. и др., 2004, Константинова Т.Д., 2001).
6 Проблема диагностики, лечения больных с тромбозом вен нижних конечностей и предупреждения его тяжелых последствий остается важной научной, социальной и практической задачей (Савельев B.C., 2001, Жуков Б.Н., 2000, Кохан Е.П., Воронова М.А., 2004, Затевахин И.И., 2004, Гельфанд Б.Р., 2002, Чумаков А.А., Красавин В.А., 2004).
Известно, что важную роль в развитии тромбозов вен играют и такие факторы риска, как гиподинамия, ожирение, злокачественные опухоли, вирусные и бактериальные инфекции (Дибиров М.Д., 2004, Баешко А.А., 2002).
Накопленные к настоящему времени факты позволяют считать значительную часть венозных тромбозов генетическими или приобретенными дефектами в плазменном звене гемостаза (Lane D.A. et al., 1996, Saligsouhn U., Zivelin A., 1997, Бокарев И.Н., 2000, Патрушев Л.И., 1999, Баранов A.A., 2000 Жуков Б.Н., Ятровенко Г.В., 2000). Полагают, что на долю нарушений, обусловленных снижением выработки антитромбина III, протеина С и резистентности к активированному протеину С приходится более 50% случаев тромбозов вен нижних конечностей (Баешко А.А., 2002, Жуков Б.Н., Кецко Ю.Л., 2001, Чумаков А.А., Баранов А.А., 2004).
Восходящий тромбоз подкожных вен нижних конечностей остается эм-бологенноопасным заболеванием, и только своевременная диагностика и срочное оперативное лечение позволяют снизить число тромбоэмболии легочной артерии (Швальб П.Г., Калинин Р.Е. и др., 2004, Новиков Ю.В., Чумаков А.А., 2004, Кириенко А.И., Матюшенко А.А., 2004). На сегодняшний день тромбоз подкожных вен больше нельзя считать «доброкачественным» заболеванием, в 58% случаев он приводит к тромбозу глубоких вен, распространяясь через перфорантные вены голени или сафенофеморальное соустье, и в 5,4% случаев является причиной тромбоэмболии легочной артерии (Gillet J.L., Perrin М., 2004).
Тромботическое поражение глубоких вен нижних конечностей и таза приводит к наиболее серьезным последствиям. Значительный диаметр магистральных вен делает возможным формирование в них эмболоопасного тром-
7 ба больших размеров, а интенсивный поток крови создает условия для легкого его отрыва и развития тромбоэмболии легочной артерии (Швальб П.Г., Калинин Р.Е. и др., 2004). В долгосрочной перспективе распространенный тромбоз глубоких вен ведет к формированию посттромофлебитической болезни, проявляющейся хронической венозной недостаточностью вен нижних конечностей вплоть до развития трофических язв, что существенно снижает трудоспособность и качество жизни пациентов. Широкая распространенность, сложность точной диагностики и тяжесть осложнений — вот что характеризует тромботическое поражение глубоких вен. (В.С.Савельев, 2001, Во Eklof, 2004, Кунгурцев В.В., Сидоренко В.И.,2004, Жуков Б.Н., Мусиенко СМ., 2000). Значительная распространенность патологии среди работоспособного населения усугубляет социально-экономическую значимость проблемы. Подсчитано, что профилактика тромбоза глубоких вен нижних конечностей в 3 раза дешевле, чем лечение его и порождаемых им осложнений - тромбоэмболии легочной артерии, посттромботической болезни нижних конечностей и постэмболической легочной гипертензии (Баешко А.А., 2001, Гельфанд Б.Г., Кириенко А.И., 2001).
Несмотря на постоянное совершенствование методов диагностики, консервативных, хирургических методов лечения и профилактики венозных тромбозов, разработку и внедрение новых хирургических операций на глубокой венозной системе, проблему нельзя считать разрешенной в полной мере (Новиков Ю.В., 2000, Чумаков А.А., 2004, Жуков Б.Н., Ятровенко Г.В., 2000). Таким образом, выявление причин роста количества венозных тромбозов можно рассматривать как одну из важнейших проблем современной клинической медицины.
Изменения системы гемостаза и иммунологического статуса у больных с тромбозом вен нижних конечностей были исследованы различными авторами в отдельности, без взаимосвязи с клиническими проявлениями заболевания, что требует комплексного изучения данных изменений и выработки путей для практического применения этих знаний. (Жуков Б.Н., Кецко Ю.Л.,
Мусиенко СМ., 2001). Рассматриваемая проблема имеет большое значение для медицины, так как ее решение дает возможность прогнозирования и своевременного предупреждения возникновения тромботических осложнений. Это указывает на то, что комплекс клинико-иммунологических исследований в этом направлении имеет важное практическое и научное значение.
В настоящее время изменения системы гемостаза в развитии венозного тромбоза не вызывает сомнений. Однако, несмотря на достаточно большое количество работ, посвященных данной проблеме, отсутствуют комплексные клинико-иммунологические исследования при тромбозе вен нижних конечностей, а имеющиеся данные, зачастую противоречивы (Балуда В.П., Балуда М.В., 1999, BergqvistD., 2000).
Большинство больных, поступающих с диагнозом тромбоз вен нижних конечностей, проходят курс стандартной консервативной терапии или оперативного лечения и выписываются из стационара, но часто неизвестной остается истинная причина возникновения тромбоза. Не выявляется возможная предрасположенность конкретного больного к тромботическим осложнениям и не назначаются профилактические меры по предупреждению рецидивов венозного тромбоза (Савельев B.C., Голгорский В.А., Кириенко А.И., Гель-фанд Б.Р., 2000, Баешко А.А., 2001, Кириенко А.И., 2002). Исследование системы гемостаза во многом может помочь выявить причину возникновения тромбоза, назначить адекватное лечение и профилактические мероприятия по предупреждению рецидивов заболевания (Чумаков А.А., Баранов А.А., 2004, Мищенко В.П., 1985, Bartsh P. et al.,1995, Cerneka, P. et al., 1999).
При тромбозе вен нижних конечностей наряду со стандартными клиническими и инструментальными методами обследования больных, необходимо внедрение в клиническую практику комплекса методов лабораторной диагностики изменений иммунологических показателей и системы гемостаза. Он позволит: выявить основные причины тромбозов вен нижних конечностей неясной этиологии, диагностировать претромботическое состояние
системы гемостаза и назначить комплекс лечебных и профилактических мероприятий для медикаментозной коррекции выявленных нарушений и предупреждения рецидивов данного заболевания, оценить адекватность проводимого лечения.
Цель исследования Изучить состояние системы гемостаза и иммунологический статус у больных с тромбозом вен нижних конечностей для повышения качества диагностики и лечения данной категории больных.
Задачи исследования
Изучить клиническое значение изменений свертывающей системы и наличия антител к фосфолипидам в развитии тромбоза вен нижних конечностей.
Оценить изменения в противосвертывающей системе (нарушение выработки антитромбина III, протеина С, наличие резистентности к активированному протеину С) и фибринолитической системе у больных с тромбозом вен нижних конечностей.
Изучить маркеры активации сосудистого эндотелия (антиген фактора Виллебранда) и острофазовый ответ организма (С-реактивный белок, циркулирующие иммунные комплексы) при тромботическом поражении вен.
Выяснить взаимосвязь между изменениями свертывающей и противосвертывающей системы и наличием антител к фосфолипидам в развитии венозного тромбоза.
Установить наиболее информативные показатели свертывающей и противосвертывающей систем организма у больных с тромбозом вен нижних конечностей для выявления причин его возникновения, диагностики тромбофилических состояний и повышения эффективности лечения.
Разработать методические рекомендации по медикаментозной коррекции изменений состояния системы гемостаза и иммунологического статуса у больных с тромбозом вен нижних конечностей.
10 Научная новизна
Впервые проведено комплексное изучение состояния системы гемостаза, иммунологического статуса и их взаимосвязь с клиническими проявлениями у больных с тромбозом вен нижних конечностей.
Выявлены изменения в состоянии противосвертывающей системы - снижение активности протеина С на фоне повышения активности антитромбина III, а также наличие резистентности к активированному протеину С в сочетании с активацией свертывающей системы, приводящие к возникновению тромбозов вен нижних конечностей.
Установлено клиническое значение антител к фосфолипидам, как причины возникновения венозного тромбоза, и их взаимосвязь с изменениями в состоянии свертывающей и противосвертывающей систем у больных с тромбозом вен нижних конечностей.
Изучена взаимосвязь изменений состояния свертывающей и противосвертывающей систем крови с повреждением и активацией эндотелия сосудов в развитии тромбоза вен нижних конечностей.
Выполнена сравнительная оценка изменений состояния плазменно-коагуляционного гемостаза у больных с тромбозом вен нижних конечностей и группой здоровых лиц.
Проведен корреляционный и факторный анализ изменений состояния системы гемостаза и иммунологического статуса у больных с тромбозом вен нижних конечностей.
Разработаны практические рекомендации по медикаментозной коррекции выявленных изменений состояния системы гемостаза и иммунологического статуса и оценке эффективности проводимого лечения у больных с тромбозом вен нижних конечностей.
Практическая значимость 1. Практическое использование методов лабораторной диагностики состояния системы гемостаза и иммунологического статуса для выявления причин венозных тромбозов нижних конечностей позволяет дифференциро-
ванно подходить к выбору метода лечения, что существенно повышает его эффективность и улучшает качество жизни пациентов. Знание точной причины венозного тромбоза позволяет более рационально и целенаправленно использовать лечебные мероприятия, направленные как на улучшение исходов, так и на предупреждение развития рецидивов заболевания.
Проводимое инструментальное и лабораторное обследование всех больных с тромбозом вен нижних конечностей позволяет выявить или исключить различную, в том числе онкологическую, патологию со стороны внутренних органов.
Отобранный комплекс наиболее информативных показателей, позволяет выявить наличие тромбофилического состояния, оценить и прогнозировать риск возможного тромбообразования при наличии дополнительных факторов риска перед операцией, родами, а также определить адекватность проводимого лечения уже состоявшегося тромбоза, что может быть использовано в практике хирургических отделений, отделений акушерства и гинекологии.
Результаты, полученные в проведенном исследовании, могут быть < использованы в современной медицине и практике сосудистой хирургии, при разработке программ профилактической и лечебной направленности, служить основой для проведения дальнейшей научно-исследовательской работы в данной области.
Основные положения, выносимые на защиту
В развитии тромбоза вен нижних конечностей принимают участие несколько взаимосвязанных между собой патогенетических механизмов, ведущими из которых являются активация свертывающей системы гемостаза, снижение активности системы естественных антикоагулянтов на фоне снижения антитромбогенной активности стенки сосудов.
При венозном тромбозе параметры в прокоагулянтном и антикоагу-лянтном звеньях плазменно-коагуляционного гемостаза претерпевают взаимосвязанные изменения, направленные на ускорение процессов об-
12 разования тромбина и фибрина на фоне нарушения функции естественных антикоагулянтов. 3. Изменения системы гемостаза в сочетании с другими факторами - наличием антител к фосфолипидам и активацией эндотелия сосудов указывают на повышенный риск развития внутрисосудистого свертывания и тромбоза.
Внедрение Основные положения диссертации внедрены в работу отделения хирургии сосудов Муниципального клинического учреждения «Медико-санитарная часть Новоярославского нефтеперерабатывающего завода». Разработаны схемы обследования больных в отделениях реанимации, общей хирургии, патологии беременности МСЧ НЯ НПЗ для профилактики тромботи-ческих осложнений у лиц с тромбофилическими состояниями (наличием факторов риска тромбообразования). В настоящее время методы диагностики активности белков C,S, антитромбина III, плазминогена, антигена фактора Виллебранда, антител IgM, IgG к кардиолипину внедрены в работу лаборатории клинической иммунологии и отделения хирургии сосудов МКУЗ МСЧ НЯНПЗ.
Результаты исследований используются при проведении учебного процесса на кафедре факультетской хирургии Ярославской государственной медицинской академии со студентами 4 курса лечебного факультета, интернами и клиническими ординаторами.
Апробация диссертации Основные положения диссертации доложены на: седьмой ежегодной сессии НЦССХ им. А.Н.Бакулева РАМН с Всероссийской конференцией молодых ученых (Москва, 25-27 мая 2003г.); 14-ой Международной конференции российского общества ангиологов и сосудистых хирургов «Новые тенденции в сосудистой хирургии и флебологии» (Ростов-на-Дону, 17-20 сентября 2003г.); IX Всероссийском съезде сердечно-сосудистых хирургов (Москва, 18-21 ноября 2003г.); VIII ежегодной сессии НЦССХ им. А.Н.Бакулева
13 РАМН с Всероссийской конференцией молодых ученых (Москва, 16-18 мая 2004г.); 15-ой Международной конференции российского общества ангиоло-гов и сосудистых хирургов «Экстренная сосудистая хирургия» (Петроза-водск-Кондопога, 1-4 июля 2004г.).
По теме диссертации опубликовано 23 работы, из них — 11 работ в местной и 12 в центральной печати.
Объем и структура диссертации
Диссертация изложена на 175 страницах машинописного текста, состоит из оглавления, введения, обзора литературы, клинической характеристики больных и методов исследования, двух глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, который включает 125 отечественных и 185 иностранных источников. Представленный материал иллюстрирован 26 таблицами и 12 рисунками.
Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Ярославская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» (ректор - академик РАМН, профессор. Ю.В. Новиков) на кафедре факультетской хирургии (заведующий кафедрой - д.м.н., профессор А.А. Чумаков). Клиническим материалом служили данные обследования и лечения больных с тромбозом поверхностных и глубоких вен нижних конечностей, находившихся на лечении в отделении хирургии сосудов муниципального клинического учреждения здравоохранения МСЧ НЯ НПЗ города Ярославля (главный врач - д.м.н., профессор А.Н. Хорев). Исследование иммунологических показателей выполнено на базе лаборатории клинической иммунологии МКУЗ МСЧ НЯ НПЗ (заведующий лабораторией - д.м.н., профессор А.А. Баранов). Отдельные фрагменты исследования проведены совместно с к.б.н. СВ. Баграковой и лаборантом О.Л. Борисовой.
Состояние плазменно-коагуляционного гемостаза
Система гемостаза - одна из систем, обеспечивающих нормальную жизнедеятельность организма, его целостность, гемостатический гомеостаз. Система гемостаза принимает участие не только в поддержании жидкого состояния крови в сердечно-сосудистой системе, резистентности стенки сосудов и в остановке кровотечения из поврежденного сосуда, но и оказывает влияние на гемореологию, гемодинамику и проницаемость сосудов, участвует в заживлении ран, воспалении, иммунологической реакции, имеет отношение к неспецифической резистентности организма (Балуда М.В. и др., 1997, Кузник Б.И., Морозов В.Г., 1989, Claire S., Philipp M.D., Laura А., 1997). Активация системы гемостаза под влиянием физиологических воздействий и экстремальных факторов является защитной реакцией организма (Ферстрате М., Фермилен Ж. 1986, Балуда В.П., 1995). При активации коагу-ляционного звена системы создаются благоприятные условия для образования тромба и остановки кровотечения у места повреждения кровеносных сосудов, а при одновременной активации фибринолитического звена - условия, препятствующие распространению тромба в сосуде от места его образования и обеспечивающие фибринолиз (Балуда В.П. и др., 1995, Баркаган З.С., Мо-мотЛ. П., 1999). Свертывание крови - многоступенчатый (каскадный) ферментный процесс, в котором участвуют множество плазматических, клеточных, тканевых факторов, в результате которого содержащийся в плазме фибриноген подвергается полимеризации с образованием свертков фибрина (Рис.1). Процесс свертывания, как правило, начинается на основе сосудисто-тромбоцитарного (микроциркуляторного, первичного) гемостаза. Как и другие плазменные протеолитические системы, свертывание крови может функционировать по двум механизмам: внутреннему, в котором наблюдается последовательная активация факторов XII, XI, IX+VIII, X+V и II, внешнему, который запускается поступлением в кровь извне тканевого фактора (фактор III), в состав которого входит апопротеин III и фосфолипид. Факторы III + Vila образуют активный комплекс, под влиянием которого активируются в присутствии ионов кальция и фосфолипидных мембран X+V и П. Активированный фактор X не только переводит протромбин (фактор II) в тромбин (фактор На), но ретроградно активирует комплекс III - фактор Vila. Оба пути замыкаются на факторе X, вслед за чем, они смыкаются и вплоть до образования фибрина сливаются в единый поток. Однако внешний и внутренний механизмы начального этапа свертывания крови не обособлены полностью друг от друга. Они взаимодействуют между собой путем взаимной активации факторов XII и VII, VII и кроме того, фактор Ха ретроградно активирует фактор VII в комплексе с III и Са (Ферстрате М., Фермилен Ж., 1986., Баркаган З.С., Момот А.П., 2001). Фибриноген (фактор I) - плазменный глобулярный гликопротеин, относящийся к белкам "острой фазы" и определяющий в значительной степени вязкость крови и плазмы, а также интенсивность агрегации тромбоцитов. Конечная фаза свертывания крови, как известно, характеризуется трансформацией растворенного в плазме фибриногена в волокна фибрина, которые образуют основной каркас сгустка крови. Эта фаза может быть подразделена на основные три этапа: Этап 1. Отщепление тромбином от молекулы фибриногена двух фиб-ринопептидов "А" и двух фибринопептидов "В", в результате чего образуются фибрин-мономеры с четырьмя свободными связями. Этот растворимый фибрин-мономерный комплекс (РФМК) является непосредственным предшественником нерастворимого фибрина и получил название белка предшест- венника тромба. Процесс полимеризации происходит постоянно, и часть растворимого фибрин-полимера оказывается составной частью тромба уже в качестве нерастворимою фибрина, а часть остается в виде растворимого фибрин-мономера в плазме крови. Концентрация растворимого фибрин-мономера без АА- и ВВ-фибринопептидов рассматривается в настоящее время как маркер активности тромбина (Бокарев И.Н. и др., 1999). Этап 2. (неферментный). Процесс полимеризации фибрин-мономеров -в начале в димеры, затем - в тетрамеры и более крупные олигомеры, остающиеся еще в растворенном виде, но по мере дальнейшего укрупнения трансформирующиеся в волокна фибрина. Этап 3. Образование сгустка фибрина и стабилизация последнего фактором ХШа, благодаря чему фибрин становится нерастворимым в 5М мочевине. Активация фактора XIII также осуществляется тромбином (фактором Па) в присутствии ионов Са. Конечный этап свертывания в лабораторных условиях воспроизводится тромбиновым тестом. Удлинение времени свертывания тромбино-вого времени (ТВ) может быть связано с гиперфибриногенемией; молекулярными аномалиями фибриногена, действием гепарина или других веществ, обладающих антитромбиновым эффектом (гирудин и др.), или большого количества продуктов фибринолиза. Процесс трансформации протромбина в тромбин реализуется протром-биназным комплексом, в котором активным началом является фактор Ха, а акцелератором процесса - фактором Va. При этом от протромбина отщепляются фрагменты 1+2, после чего одноцепочечная молекула протромбина трансформируется вначале в мейзотромбин, а затем в двухцепочечный активный фермент, который носит название тромбина (фактор Па).
Клиническая характеристика больных с тромбозом вен нижних конечностей
В основу работы положены данные обследования 125 человек, 81 мужчины и 44 женщин. Из них 100 больных с тромбозом вен нижних конечностей, находившихся на лечении в отделении хирургии сосудов МКУЗ МСЧ НЯ НПЗ за период 1999 - 2004 годов. Возраст больных от 17 до 50 лет (средний возраст 41,7±8,5 года). В группе исследуемых больных превалировали мужчины 58%. Наиболее многочисленной была группа обследуемых в возрасте от 40 до 50 лет (табл. 1). Контрольную группу составили 25 человек (практически здоровых на момент обследования), 23 мужчины и 2 женщины в возрасте от 22 до 48 лет (средний возраст 33,7±8,0 года). Проведен анализ данных по больным, проходивших лечение в отделении хирургии сосудов МКУЗ МСЧ НЯ НПЗ с 1999 по 2004 годы, всего 2090 больных. Отмечается рост количества больных с тромбозом, как глубоких, так и поверхностных вен нижних конечностей (табл. 2). Проведен анализ данных по больным, проходивших лечение в отделении хирургии сосудов МКУЗ МСЧ НЯ НПЗ с 1999 по 2004 годы, всего 2090 больных. Отмечается рост количества больных с тромбозом, как глубоких, так и поверхностных вен нижних конечностей. Так, например, в 1999 году всего поступило 310 больных с тромбозом вен нижних конечностей, из них с тромбозом поверхностных - 208, глубоких - 102, в 2001 году количество больных с венозными тромбозами составило - 345 человек, 234 с тромбозом поверхностных и 111 с тромбозом глубоких вен, а в 2004 году количество больных с тромбозом вен нижних конечностей было - 370, из них 202 с ТПВ и 168 с ТГВ. Из приведенных данных видно, что за 4 года количество тромбозов вен нижних конечностей увеличилось более чем на 15 процентов. Это обуславливает насущность и актуальность проводимого исследования. Наибольшее количество больных, вошедших в исследование, составили больные с тромбозом глубоких вен нижних конечностей - 56%. Длительность заболевания до первичного осмотра колебалась в широких пределах, от нескольких часов до 1 месяца. В группе преобладали больные с длительностью заболевания от 3 до 7 суток. Средняя длительность заболевания составила 5,8±3,7 суток (табл. 3).
Клиническая симптоматика заболевания у пациентов, взятых под наблюдение, зависела от характера и локализации тромботического поражения, его протяженности, длительности болезни и складывалась из комплекса симптомов, характеризующих внезапно возникшее нарушение венозного оттока при сохраненном притоке артериальной крови к конечности.
В зависимости от окклюзии поверхностных или глубоких вен она отличалась наличием отека, цианоза конечности, распирающими болями, локальным повышением кожной температуры, переполнением подкожных вен, болями по ходу сосудистого пучка, характерными в той или иной степени для тромбоза любой локализации.
Движения в суставах конечности и чувствительность практически не изменялись. Общие признаки асептического флебита и перифлебита, такие, как субфебрилитет, слабость, адинамия, небольшой лейкоцитоз встречались у большей части больных.
Как видно из таблицы 4, такие симптомы как отек и наличие распирающих болей, характерных для тромбоза глубоких вен, наблюдались более чем у половины больных.
При анализе взаимосвязи выраженности клинической картины и длительности заболевания выявлено, что у больных поступивших от 3 до 7 суток и более наблюдались наиболее яркие клинические проявления с выраженными нарушениями гемодинамики пораженной конечности, что было связано с прогрессированием тромботического процесса и распространением тромбоза на проксимальные сегменты (р<0,01).
Состояние плазменно-коагуляционного гемостаза у больных с тромбозом вен нижних конечностей и группе контроля
В группе больных с тромбозом вен нижних конечностей были выявлены выраженные изменения в плазменно-коагуляционном звене гемостаза, характеризующие состояние гиперкоагуляции (Табл. 12). Практически все коагу-ляционные показатели достоверно отличались от контрольных. АЧТВ составило 31,94±4,43 сек. При этом оно было значительно короче контрольного у 32% обследуемых. Сокращение этого времени достоверно отличалось в сравнении с группой контроля (р 0,01).
Показатель ТВ был ниже контрольных значений у 37% обследуемых (р 0,01), что статистически значимо по сравнению с группой контроля, прир 0,001.
Протромбиновое время достоверно не изменялось в сравниваемых группах. У 8% пациентов оно укорачивалось, у 27% - удлинялось и у 36 — практически не изменялось.
Повышенная концентрация фибриногена была отмечена у 40% больных венозным тромбозом, что достоверно чаще, чем в группе контроля (р 0,05), при уровне значимости р 0,01.
Уровень РФМК у больных с тромбозом вен нижних конечностей превышал верхнюю границу нормы в 78% случаев (р 0,01) и статистически значимо отличался от группы контроля (р 0,001).
Существенно ниже была у 41% больных активность протеина С. Достоверность различий составила (р 0,01) относительно группы контроля.
Активность антитромбина III в группе больных с тромбозом вен нижних конечностей составила 102,1 ±57,4 и оказалась достоверно выше в сравнении с контрольной группой (р 0,01) (Табл.12). При этом высокие значения активности данного антикоагулянта наблюдались у 42% больных.
Случай прогрессирующего тромбоза вен нижних конечностей в результате дефекта в антикоагулянтной системе — снижения концентрации и активности протеина С, показан на примере клинического наблюдения.
Клиническое наблюдение 1. Больная Д., 48 лет (история болезни №316). Поступила в отделение хирургии сосудов МСЧ НЯ НПЗ 18.04.05 с жалобами на плотный отек левой ноги до паховой складки, синюшность кожи голени и бедра слева, распирающие боли в области икроножных мышц левой ноги, одышку при физической нагрузке, кровохарканье. Больна в течение 14 суток. Заболевание началось остро с отека левой голени, затем отек распространился на бедро, появилась синюшность кожи и распирающие боли в голени левой ноги, через 10 суток после начала заболевания появилась нарастающая одышка, кашель с мокротой с прожилками крови.
Анамнез: 14 дней назад проходила курс консервативного лечения в стационаре с диагнозом: острый тромбоз глубоких вен левой голени, 4 суток назад появилась одышка при физической нагрузке, температура до 39С. Переведена в МСЧ НЯ НПЗ с уже появившимся отеком левого бедра. Из перенесенных заболеваний отмечает: сахарный диабет 2го типа в течение 4 лет, ИБС: стабильную стенокардию напряжения, гипертоническую болезнь, хо-лецистэктомию, аппендэктомию.
При осмотре: цвет кожных покровов бледный, влажность повышенная. Периферические лимфоузлы не пальпируются. В легких дыхание жесткое, ослабленное справа, рассеянные сухие хрипы. Пульс 88 в минуту, ритмичный. АД- 140/80 мм.рт.ст. Тоны сердца приглушены, ритмичные. Живот мягкий, безболезненный при пальпации.
Объективно: цвет кожных покровов левой ноги цианотичный, при пальпации отмечается повышение местной температуры по сравнению с условно здоровой ногой. Отек голени +5см, отек бедра +4см, при пальпации отек плотный. Симптомы Хоманса и Мозеса — положительные. Отмечается переполнение подкожных вен стопы и голени. Чувствительность и движения в правой ноге сохранены. Пульсация артерий определяется на всех уровнях.
Диагноз при поступлении: основной - Острый илеофеморальный венозный тромбоз левой нижней конечности. Осложнения - Тромбоэмболия мелких ветвей легочной артерии. Правосторонняя инфаркт-пневмония. Сопутствующие - сахарный диабет 2го типа, стадия субкомпенсации, ИБС: стабильная стенокардия напряжения, ФК 2, гипертоническая болезнь 2 ст., риск .
В результате лабораторных и дополнительных методов исследования было выявлено:
Общий анализ крови: Эритроциты 3,6 х 10 /л, гемоглобин 119 г/л, лейкоциты 8,9 х 10%, тромбоциты 127 х 109/л, СОЭ 13 мм/ч, время свертывания по Сухареву 7 мин. 40 сек., гематокрит 37%. Сахар крови в динамике 6,2-7,6 ммоль/л. УЗИ брюшной полости: диффузные изменения печени и поджелудочной железы. Анализ крови на ВИЧ - отрицательный, на HbsAg - отрицательный, на a-HCV — отрицательный. 18.04.05 Рентгенография легких - Правосторонняя инфаркт-пневмония. ФГДС - без патологии. ЭКГ - Признаки легочной гипертензии 1 ст. УЗИ глубоких вен обеих нижних конечностей - подвздошные, общая бедренная вены справа расширены, в просвете гиперэхогенные образования, занимающие весь просвет, кровоток не регистрируется, верхняя граница тромба колеблется при дыхании.
Иммунологический анализ крови - уровень протеина С - 0,5% (норма более 0,7%), активность протеина С - 36% (норма - 70-150%), уровень антитромбина III - 123%) (норма 75-125%)), активность антитромбина III - 89% (норма - 80-120%), фибриноген крови - 1,75 г/л (норма 2-4 г/л), растворимые фибрин-мономерные комплексы - 8,5 мг% (норма 0-4 мг%), АЧТВ - 31,5 сек. (норма 30-46сек.), ПВ - 13,6 сек. (норма 17-21сек.), ТВ - 10,6 сек. (норма 15-18сек.), IgG аКЛ - 2,8 GPL (норма - 0-25 GPL), IgM аКЛ - 1,3 MPL (норма -0-16 MPL). Через 10 суток - фибриноген крови - 2,45г/л (норма 2-4 г/л), растворимые фибрин-мономерные комплексы —17 мг% (норма 0-4 мг%).
Результаты корреляционного и факторного анализа между показателями гемостаза, наличием антител к фосфолипидам и состоянием сосудистого эндотелия у больных с тромбозом вен нижних конечностей и группы контроля
Корреляционные взаимосвязи, полученные нами при обследовании больных с тромбозом вен нижних конечностей представлены на рисунке 11.
Следует отметить отрицательные корреляционные взаимосвязи между активностью протеина С и АРС-резистентностью (R= -0,86, р 0,05), активностью протеина С и активностью антитромбина III (R= -0,64, р 0,05), концентрациями фибриногена и ЦИК (R= -0,72, р 0,01), концентрацией фибриногена и ТВ (R= 0,61, р 0,05), активностью антитромбина III и ТВ (R= -0,53, р 0,05), а также положительные между активностью антитромбина III и концентрацией СРБ (R= 0,58, р 0,05), концентрациями СРБ и ЦИК (R= 0,65, р 0,05) (Рис.11).
Основные корреляционные взаимосвязи между показателями плазменно-коагуляционного звена гемостаза приходились на свертывающую систему и систему естественных антикоагулянтов.
Полученные данные можно трактовать следующим образом: если коэффициент корреляции отрицательный (как в случае с активностью протеина С и активностью антитромбина (R= -0,64, р 0,05)), то связь между данными параметрами обратная (то есть с уменьшением значений одного параметра происходит рост значений другого). Так у 33% обследованных больных с тромбозом вен нижних конечностей наблюдалась взаимосвязь изменений активности антитромбина III и протеина С, с уменьшением одного из показателей увеличивалась активность другого.
Такая взаимосвязь может носить компенсаторный характер - снижение активности или одного из антикоагулянтов приводит к повышенной активности другого при патологических состояниях (Smirnov M.D., 1999).
Если коэффициент корреляции положительный, то связь между параметрами прямая (при увеличении значений одного из них наблюдается увеличение значений другого), как в случае с концентрациями СРБ и ЦИК (R= 0,65, р 0,05) (Рис.11). По повышению концентрации каждого из этих факторов можно судить о наличии воспаления и активации сосудистого эндотелия. При коэффициенте корреляции 0,95 между исследуемыми параметрами существует линейная связь, если 0,95, то высока вероятность линейной связи, а если коэффициент корреляции 0,4, то линейная связь между параметрами отсутствует. При значении коэффициента достоверности р 0,05 существующая взаимосвязь между исследуемыми параметрами достоверна.
Положительный коэффициент корреляции между концентрацией фибриногена и ТВ (R= 0,61, р 0,05) (Рис.П) свидетельствует о прямой связи между двумя этими показателями. При повышении концентрации фибриногена - гиперфибриногенемии, повышается риск развития венозного тромбоза, что напрямую отражается на ТВ и говорит об активации свертывающей системы. ТВ характеризует течение конечного этапа свертывания крови (скорость превращения фибриногена в фибрин) и показывает баланс между свертывающей и противосвертывающей системами крови.
Отрицательная корреляция между активностью протеина С и АРС-резистентностью (R= -0,86, р 0,05) (Рис.11) говорит о наличии обратной связи между этими параметрами. Точечная мутация гена фактора V является причиной устойчивости активированного фактора Va к активированному протеину С (АРС), что приводит к формированию фенотипа АРС-резистентности (передается по наследству (аутосомно-доминантный тип)). Активированный протеин С не инактивирует активный фактор Va, что приводит к повышенной свертываемости крови и развитию тромбозов. АРС резистентность выявлена у 19% больных с тромбозом вен нижних конечностей.
Достоверные отрицательные коэффициенты корреляции между активностью протеина С и АРС-резистентностью (R= -0,86, р 0,05), активностью протеина С и активностью антитромбина III (R= -0,64, р 0,05), активностью антитромбина III и ТВ (R= -0,53, р 0,05) и положительные между концентрацией фибриногена и ТВ (R= 0,61, р 0,05), свидетельствуют о дисбалансе между свертывающей и противосвертывающей системами, ускорении процессов свертывания на фоне снижения активности антикоагулянтов.
В группе больных с тромбозом вен нижних конечностей число коэффициентов корреляции между показателями гемостаза и параметрами активации эндотелия незначительно. Это достоверные корреляционные связи между АЧТВ и ФВ:Аг (R=-0,68, р 0,01). Между параметрами отражающими воспаление и активацию сосудистого эндотелия выявлен положительный коэффициент корреляции - концентрации СРБ и ЦИК (R= 0,65, р 0,05) (Рис.11). Результаты корреляционного анализа в группе контроля
Представленные данные отражают достоверные корреляционные связи в контрольной группе (Рис. 12).
Основные корреляционные взаимосвязи между показателями плазменно-коагуляционного звена гемостаза приходились на систему естественных антикоагулянтов и активность плазминогена.
