Содержание к диссертации
Введение
Глава I. Прогностические факторы и модели в хирургии печени
1.1. Эпидемиология 10
1.2. Основные принципы резекции печени 12
1.3. Технические аспекты резекции печени 14
1.4. Классификация резекций печени 15
1.5. Факторы прогноза после резекции печени 18
1.5.1 .Кровотечение 19
1.5.2.Билиарные осложнения 24
1.5.2.1. Факторы риска билиарных осложнений 27
А. Факторы связанные с пациентом 28
Б. Факторы ассоциированные с техникой резекции 32
В.Объем резекции 39
1.5.3.Печеночная недостаточность 40
А. Факторы риска развития пострезекционной печеночной недостаточности 43
1.5.4. Факторы прогноза летальных исходов 47
1.6.Отдаленные результаты после резекций печени 50
1.6.1. Факторы прогноза выживаемости после резекций печени при колоректальных метастазах в печени 51
1.6.2. Прогностические модели метастатического колоректального рака печени 55
1.6.3. Факторы прогноза выживаемости после резекций печени при ГЦР 61
І.б.З.І.Прогностическе факторы и шкалы применяемые при ГЦР 64
1.6.4. Факторы прогноза выживаемости после резекций печени при внутрипеченочнойхолангиокарциноме 67
1.7. Заключение 74
Глава 2. Характеристика пациентов, методов обследования и оперативных вмешательств 79
2.1. Клинические наблюдения 79
2.2. Предоперационные методы обследования
2.3. Предоперационная подготовка 87
2.4. Оперативное вмешательство 88
2.5. Особенности анестезии 92
2.6. Послеоперационный мониторинг 92
2.7. Классификации, терминологии и определения 92
2.8. Статистика 96
Глава 3. Послеоперационные осложнения и факторы прогноза 99
3.1 Непосредственные результаты после резекций печени 99
3.2. Билиарные осложнения после резекций печени 108
3.3. Послеоперационная летальность и ее факторы прогноза ПО
3.4. Обсуждение полученных результатов 113
Глава 4. Отдаленные результаты и факторы прогноза ГЦР 117
4.1. Отдаленные результаты гепатоцеллюлярной карциномы. 117
4.2. Факторы, влияющие на выживаемость 119
4.3. Факторы влияющие на частоту рецидива 127
4.4. Обсуждение результатов 131
Глава 5. Отдаленные результаты и факторы прогноза колоректального метастатического рака 135
5.1 Факторы прогноза выживаемости у пациентов с мКРР 137
5.2. Факторы прогноза безрецидивной выживаемости 145
5.3. Оценка эффективности прогностических систем для прогнозирования выживаемости у пациентов с метастазами колоректального рака в печень. 154
5.4. Обсуждение результатов 157
5.5. Сравнительная оценка собственных результатов с всемирной базой LiverMetSurvey 162
Заключение 168
Выводы 173
Практические рекомендации 175
Список использованной литературы 177
- Технические аспекты резекции печени
- Предоперационная подготовка
- Билиарные осложнения после резекций печени
- Факторы влияющие на частоту рецидива
Технические аспекты резекции печени
Резекция печени выполняется под общей анестезией с управляемым центральным венозным давлением менее 5 мм рт.ст. в положении пациента на спине с отведенными руками под прямым углом к телу. Для резекции печени большинство хирургов используют либо двухподреберный разрез, дополняя при необходимости срединным («мерседес»), либо срединным, дополненным правым подреберным разрезом («клюшкообразным»). У пациентов с злокачественными образованиями производится тщательная ревизия брюшины, лимфатических узлов с целью исключения внепеченочного распространения новообразования. Ревизия печени проводится мануально и дополняется интраоперационным ультразвуковым исследованием для уточнения локализации патологии и вовлеченности крупных сосудов. Все анатомические «большие» резекции печени проводятся после мобилизации связочного аппарата, лигирования и пересечения сосудов удаляемой доли в воротах печени (приток) и соответствующей печеночной вены (отток). После сосудистой изоляции и появления линии демаркации намечается коагулятором линия резекции. Разделение паренхимы (диссекция) проводится различными способами, в зависимости от предпочтения хирурга и наличии того или иного технического оснащения. Несмотря на множество способов, методов и технических средств диссекции, в сравнительных ретроспективных исследованиях преимущество имеют те методы которыми хорошо владеют и предпочитают хирурги (55-57), а в рандомизированном исследовании 200 5г, где проводилось сравнение 4 популярных методов диссекции (размозжение паренхимы инструментом, ультразвуковая диссекция (CUSA), водоструйный диссектор (HydroJet), радиочастотный (TissueLink)), было показано преимущество техники размозжения, как более быстрой, сопровождающейся меньшей кровопотерей и, следовательно, гемотрансфузией (58). В 2009г был опубликован метаанализ (The Cochrane Collaboration), где несмотря на определенные погрешности включенных в анализ статей, было показано отсутствие достоверной разницы по таким параметрам как кровопотеря, гемотрансфузия, скорость диссекции и частота послеоперационных осложнений, койко-дней пребывания в стационаре и летальных исходов (59). В настоящее время нет консенсуса по выбору метода диссекции и вне зависимости от применяемого метода, по данным последних публикаций, кровопотеря и гемотрансфузия, связанные с резекционным этапом зависят от хирурга и уменьшаются с накоплением опыта (53). Существует единое мнение о необходимости интраоперационного ультразвукового исследования для определения границ опухоли, уточнения сосудистой анатомии и линии резекции. С целью снижения кровопотери при пересечении паренхимы, вместе с пониженным центральным венозным давлением, широко используется также простой и безопасный метод редуцирования притока крови в печень -Прингл-маневр (Pringle maneuver) (временное сдавление печеночно-12перстной связки).
Современная классификация, используемая при резекциях печени, была принята в 2000 году в Брисбене (Австралия), на четвертой конференции Генеральной Ассамблее международной гепато-панкреато-билиарной ассоциации. Необходимость принятия единой классификации была продиктована хаосом в анатомической номенклатуре печени и в терминологии, используемой при резекции печени. Так, в 1997 году было 13 терминов, используемых для определения границы между правой и левой долями печени (60). Разные понятия вкладывались американскими и европейскими исследователями в понятия «доля», «лобэктомия», «сегмент», «сегментэктомия» и т.д. Европейские авторы чаще использовали терминологию, предложенную Couinaud, в то время как американские коллеги - терминами Cantlie (61, 62). Существуют и другие классификации анатомии печени, используемые анатомами, специалистами лучевой диагностики и хирургами (таблица №1) С целью недопущения путаницы в терминологии в 1998г, в Берне, научным комитетом международной организации гепатопанкеатобилиарных хирургов был организован номенклатурный комитет, куда были включены 8 экспертов из разных стран для разработки единой классификации. Требования, предъявляемые к номенклатурному комитету были следующие: термины должны быть анатомически и хирургически правильные, лингвистически корректны, точны, коротки и переводимы (63). На основе рекомендаций вышеуказанного комитета в 2000г в Брисбене была принята классификация анатомии и резекций печени (64). В основе классификации - деление печени на анатомические части согласно делению сосудов и протоков. Введение этой классификации был большим шагом вперед в хирургической гепатологии, позволяющей проводить совместные мультицентровые исследования с использованием единых стандартов. Однако, несмотря на унификацию терминологии, позволяющей более плодотворно общаться хирургам из разных стран, она не лишена недостатков. В частности, в этой классификации не нашло место неанатомическим резекциям печени, которые продолжают в литературе использоваться как атипичная, краевая, частичная и т.д
Предоперационная подготовка
Эта шкала была разработана на ретроспективных данных 435 пациентов с ГЦР и как видно из таблицы, включает 4 переменные. Согласно шкале - чем больше баллов, тем хуже прогноз. Шкала CLIP может быть использована при начальной диагностике, информировании и ориентации пациента, а также для принятия решения о лечебной стратегии. Эффективность данной модели была подтверждена в 2000г независимой группой в мультицентровом рандомизированном исследовании на 196 пациентах (290). В заключении исследования было отмечено, что шкала CLIP полезный инструмент для планирования лечения за счет прогностической оценки пациентов с ГЦР и может быть использована в проспективных исследованиях в качестве переменной стратификации, снижающей вариабельность результатов вследствие отбора пациентов. Однако, данная шкала не лишена недостатков. В частности, критерии морфологии слишком широки, чтобы ее смогли использовать в таких странах как Япония, где заболевание выявляется на самых ранних стадиях. Диапазон значений морфологического критерия в наилучшей прогностической подгруппе является самым большим недостатком этой системы, и трудно применима в странах, где ранняя диагностика является довольно распространенным явлением. Одним из наиболее используемых систем является шкала, предложенная Kudo с соавторами (291). Она была сформирована соединением двух систем: TNM и Child (А/В/С). По сравнению с СЫР в этой системе было получено более правильное разделение больных по группам в зависимости от прогноза. В исследовании Marrero с соавт., сравнивающей 7 моделей (BCLC, GRETCH, Okuda, CLIP, JIS,TNM,CUPI) на американской когорте, было показано, что определение функционального состояния печени (MELD), общего состояния пациента, факторов, связанных с опухолью (размеры очагов, портальный тромбоз) и эффект от лечения, являются прогностически значимыми факторами, определяющими прогноз у пациентов с ГЦР на фоне цирроза печени. Среди всех 7 прогностических систем модель Барселонской клиники рака печени (BCLC) была наиболее эффективной.
Термин «холангиокарцинома» изначально в литературе применялся только к первичным внутрипеченочным опухолям желчного протока (292). Однако, сегодня под этим термином принимаются не только внутрипеченочные, но и внепеченочные опухоли желчных протоков, которые в свою очередь подразделяются на опухоли ворот печени и дистальные холангиокарциномы. Согласно последним рекомендациям, выработанным ведущими экспертами из специализированных клиник мира, опубликованным в 2014г, термины «внепеченочный» и «Клацкин», для обозначения локализации холангиокарцином, считается неверным. Внутрипеченочная холангиокарцинома, является вторым по частоте встречаемости среди первичных злокачественных опухолей печени, на долю которой приходится около 4% (293). За последние 30 лет заболеваемость и смертность от холангиокарцином неуклонно растет (294-296). Литературные сведения о холангиокарциноме базируются в основном на ретроспективных данных из специализированных клиник, а количество больных включенных в исследование, редко превышает 50 (297-300). Несмотря на то, что хирургическое лечение является методом выбора для внутрипеченочных холангиокарцином, нет четко выработанных рекомендаций по оптимальным объемам вмешательства в зависимости от стадии заболевания. Несмотря на явные различия в биологии опухолей и отдаленные результаты ГЦР и внутрипеченочной холангиокарциномы, TNM классификация для холангиокарцином была выработана недавно и базируется на полученном опыте лечения ГЦР (301). В 2003г японской группой по изучения рака печени (Liver Cancer Study Group of Japan - LCSGJ) была предложена классификация внутрипеченочных холангиокарцином, основанная на результатах лечения 245 больных, перенесших резекцию печени (302). Классификация LCSGJ была разработана только для массивных внутрипеченочных холангиокарцином, по подобию классификации ГЦР, за исключением того, что инвазия в серозу была отнесена к категории Т - факторов. В 2009г американским объединенным комитетом по онкологии (AJCC) и международным противораковым союзом (UICC) в 7-м издании руководства по классификациям опухолей, была приведена другая классификация внутрипеченочных холангиокарцином (301). Данная классификация была разработана на основе анализа результатов лечения 598 больных из базы данных SEER (Surveillance, Epidemiology, and End Results) (303). В отличии от классификации ГЦР, для определения Т-критерия в этой системе учитываются такие факторы как количество очагов, сосудистая инвазия, распространение опухоли на висцеральную брюшину, прорастание в соседние структуры и перидуктальная инвазия, но не размер опухоли. Несмотря на то, что эта классификация относительно молодая, независимыми исследователями было показано, что она наиболее корректно стратифицирует пациентов, чего не было в промежуточных системах (304). Было отмечено также более правильное прогнозирование выживаемости по сравнению с другими системами, включая японскую. Однако, в этой классификации имеются и недостатки. Так, например, множественные опухоли классифицируются как Т2Ь, что приравнивает пациентов с мультифокальным поражением к пациентам у которых имеется очаг с внутриорганными метастазами. Несмотря на имеющиеся недостатки классификации AJCC/UICCA, международными экспертами рекомендуется использовать именно эту классификацию, как наиболее эффективную на сегодняшний день (305).
Билиарные осложнения после резекций печени
С неуклонным ростом заболеваемости очаговых поражений печени, улучшением диагностического ресурса и отработкой новых технических и комбинированных методик по повышению резектабельности, растет и количество выполняемых ежегодно резекций печени по всему миру. Проблема послеоперационных осложнений, как общих так и специфических, остается актуальной несмотря на отдельные серии с нулевой летальностью частота послеоперационных осложнений достигает 22-47,7% (3, 8, 19, 20, 75, 92). Если в период становления в структуре осложнений после резекций печени преобладали легочные, инфекционные и геморрагические осложнения, то к настоящему времени наибольшую проблему представляют желчные осложнения, частота которых остается стабильно высокой - 3-21% (3, 8, 116, 128, 138). В нашем исследовании частота желчных осложнений на всю группу пациентов составила 18% (п=99). При рассмотрении по заболеваниям, которые явились показанием к резекции печени, наиболее часто желчные осложнения наблюдались в группе доброкачественных заболеваний паразитарной этиологии. Так частота желчных скоплений и свищей достигала 30% при эхинококкозе и альвеококкозе и около 8% при гемангиомах печени. Высокий уровень послеоперационных желчных осложнений, в частности при эхинококкозе, объясняется связью кист с желчными протоками, частота которых, по некоторым данным, достигает до 80% (330). По результатам исследования 2013г. Saylam с соавт., проанализировав факторы, коррелирующие с фистулой между паразитарной кистой и желчным протоком, путем мультивариантного анализа выделили 4 фактора, достоверно прогнозирующие эту связь (331). Согласно этому исследованию, повышенное содержание прямого билирубина в крови, лейкоцитоз, диаметр кист более 8,2см и увеличение АЛТ более 120 ед/л, рассматриваются как равнозначные факторы, прогнозирующие цистобилиарную фистулу в дооперационном периоде. При наличии 2-х и более приведенных факторов, вероятность фистулы достигает 25%.
Частота послеоперационных желчных осложнений при злокачественной патологии в нашем исследовании достигала 16,9%, что соответствует средним литературным данным (138). В структуре злокачественной патологии наиболее часто желчные осложнения нами были констатированы при резекциях по поводу первичных опухолей: при ГЦР - 20,5% (8/39), при холангиоцеллюлярной карциноме этот показатель был 61,5% (8/13). В наибольшей группе резекционных вмешательств- в группе колоректальных метастазов печени, частота желчных осложнений составила 14,9% (51/342). Близкую частоту этих осложнений наблюдали в группе неколоректальных метастазов печени - около 14%.
Частота развития желчных осложнений после резекций печени остается стабильно высокой, поскольку зависит от множества факторов. Они подразделяются на факторы, связанные с пациентом, ассоциированные с нозологической формой, диагностическими критериями, интраоперационными техническими средствами и приемами, используемыми при диссекции. Повлияв на эти факторы, а также используя разрабатываемые приемы для интраоперационной диагностики негерметичности желчных протоков, можно снизить частоту желчных осложнений. В связи с этим изучение факторов, оказывающих влияние на эти осложнения является крайне важным направлением профилактики осложненного послеоперационного периода с вытекающими экономическими выгодами. В исследованиях различных авторов проанализированы ряд факторов, коррелирующих с частотой билиарных осложнений среди которых рассматриваются следующие: пол, возраст, нозологическая форма, объем резекции, сочетанное с резекцией печени внепеченочное вмешательство, длительность операции, кровопотеря и гемотрансфузия, использование различных технических средств диссекции, диагностические и лабораторные показатели и т.д. В нашем исследовании из 11 используемых в анализе факторов, четыре из них имели достоверное влияние на общую частоту послеоперационных осложнений: сочетанное вмешательство на других органах брюшной полости, длительность операции более ЗООмин, кровопотеря более 1000мл и гемотрансфузия для возмещения кровопотери. Однако, при мультивариантном регрессионном анализе, только два фактора из 4 проявили себя как независимые факторы прогноза послеоперационных осложнений: сочетанное внепеченочное вмешательство и продолжительность операции. Эти факторы, как независимо влияющие на прогноз осложнений, описаны в ряде исследований (19, 91, 332, 333).
Факторами, оказывающими влияние на частоту желчных осложнений, в нашем исследовании были следующие: объем резекции (менее 3 сегментов по сравнению с 3 и более сегментов), сочетанное внепеченочное вмешательство, продолжительность операции более 300 мин, кровопотеря более 1000мл и гемотрансфузия. При мультивариантом анализе только продолжительность операции и гемотрансфузия были определены как независимые прогностические факторы влияющие на частоту желчных осложнений. Кровопотеря, гемотрансфузия, продолжительность операции, а также объем операции, как прогностические факторы, описаны в исследовании на более 1500 резекций печени в исследовании Jarnagin с соавт. (19).
Единственным фактором, влияющим на послеоперационную летальность в нашем исследовании было сочетанное вмешательство на органах брюшной полости при резекциях печени. При сочетанных вмешательствах частота летальных исходов было 3,0%, при вмешательствах только на печени - 0,44%. В публикации из ракового центра Нью-Йорка, при сочетанных вмешательствах во время резекций печени, летальность составила 5,6% против 2,2% при отсутствии этого фактора (19). Влияние сочетанных вмешательств на частоту послеоперационной летальности выявлен также в исследовании Schroeder с соавт. на анализе 587 резекций печени (91).
Таким образом, частота послеоперационных осложнений после резекций печени зависит от сочетанных вмешательств на других органах брюшной полости и продолжительности оперативного вмешательства.
Частота желчных осложнений, как наиболее часто встречающихся после резекций печени, зависит от продолжительности операции и гемотрансфузии. Единственный достоверно влияющий фактор на показатель послеоперационной летальности является сочетанное внепеченочное вмешательство на органах брюшной полости.
Факторы влияющие на частоту рецидива
Медиана выживаемости пациентов с метастазами колоректального рака в печень без лечения составляет от 5 до 20мес. Двухлетняя выживаемость для этих пациентов не характерна, а пятилетняя - крайне редкое наблюдение (210, 214, 360-364). В исследованиях последних двух десятилетий пятилетняя выживаемость после комбинированного лечения выросла от 16% до 71% (223). В нашем исследовании 3-х летняя выживаемость на всю группу колоректальных метастазов составила 56,3%, пятилетняя - 36,1%, а десятилетняя - 18,1%. Соответствующие показатели безрецидивной выживаемост составили 23,7%, 9,4% и 1,1%. Даже после радикально выполненной резекции печени у 60-70% пациентов наблюдается местный или отдаленный рецидив заболевания (365). 80% всех рецидивов развивается в первые 2 года после резекции печени, а медиана выживаемости у этих пациентов без лечения составляет от 8 до 10 мес (224). Отдаленные результаты после резекций печени зависят от многих факторов. В 1997году Yasui с соавт. Разработали макроскопическую классификацию для метастатического рака печени, разделяя очаги на простые с четкими ровными краями и сливающиеся - многоузловые с неровными краями (366). Эти узлы помимо внешних различий имеют разные биологические характеристики и инвазивную способность. Сосудистая инвазия, более частое метастазирование в регионарные лимфатические узлы и прорастание в прилежащие органы и структуры, более характерны для сливающихся узлов по сравнению с простыми узлами. Традиционно, важными прогностическими факторами после резекций печени, являются большой размер опухоли печени и число очагов, что, как правило связано с распространением на обе доли печени (213-215).
В нашем исследовании, при унивариантном анализе, факторами , оказывающими влияние на выживаемость оказались наличие метастазов в регионарные л/у первичной опухоли, пятилетняя выживаемость при которой составила 30,5% против 43,4% - при отсутствии метастазов (р=0,03); количество метастазов - при множественном 5-летняя выживаемость составила 30,1% против 49,3 при солитарном очаге (р 0,001); распространенность по долям печени - при билобарном поражении 5 лет прожили 19,8% больных против 48,1 при монолобарном поражении(р 0,001); радикальность резекции - при R1-2 резекции 5-летняя выживаемость составила 23,3% против 46,1% при R0 резекции.
Поражение регионарных лимфатических узлов первичной опухоли свидетельствует о распространенности опухолевого процесса и сопровождается худшим прогнозом по сравнению с пациентами без метастазов. Влияние этого фактора на выживаемость пациентов с колоректальными метастазами была доказана рядом исследований (65, 225, 233, 367-370). При этом важное значение придается количеству удаленных л/у и количеству пораженных, что в конечном итоге определяет стадию колоректального рака (371, 372). Количество метастатических очагов в печени, в настоящее время, не является противопоказанием к резекции печени (основываясь на исследования, показавшие отдаленные результаты, сравнимые с пациентами с меньшим количеством метастазов) (46). При резекции печени с 4 и более метастазами ограничивающим фактором становится не количество, а возможность полностью удалить все очаги (373-375). Кроме количества очагов, в настоящее время, билобарное поражение печени также не является запретительным прогностическим фактором. Ercolani с соавторами показали, что общий объем опухолевой массы имел более сильное влияние на выживаемость, чем количество и расположение (376). Эти сведения в отношении пациентов с билобарным поражением подтверждают данные из LiverMetSurvey, где 1-, 5-, и 10-летняя выживаемость у этой категории больных составляет 90%, 44% и 22% соответственно (httpWlivermetsurvey.org).
Отсутствие опухолевых клеток по линии резекции является необходимым условием радикальной резекции и этот факт признается всеми исследователями. Неоднозначным остается фактор расстояния от края резекции до опухоли. Все чаще исследования демонстрируют отсутствие существенной разницы в выживании и в частоте рецидива в зависимости от этого расстояния. Elias с соавторами показали, что общая выживаемость больных, у которых расстояние от линии резекции были менее 1см, 5 летняя выживаемость составила 27,8%, что сравнимо с выживаемостью пациентов, где это расстояние было более 1см (47). Fong с соавт. в серии из 426 пациентов с метастазами КРР, перенесших резекцию печени, сообщили одинаковую 5 летнюю выживаемость в группах, где расстояние до линии резекции были менее 1 см и более (377). Figueras с соавт. показали отсутствие разницы в продолжительности безрецидивного периода у пациентов с расстоянием до опухоли менее 1см по сравнению с группой, где этот показатель более 1см. (378). Kokudo с соавт в своем исследовании пошли дальше, демонстрируя, что даже при расстоянии 2мм, частота рецидива, связанная с этим фактором составляет всего 6% (379). В исследовании de Haas с соавт. из Paul Brousse госпиталя на 840 пациентах показали, что несмотря на высокую частоту рецидивов в группе с R1 резекцией (полное удаление опухоли, 0мм до края резекции) по сравнению с R0, обе группы имели сопоставимую общую и безрецидивную выживаемость (61% против 57% и 28% против 17%), а рецидивы в первой группе наблюдались не по линии резекции, а интрапаренхиматозно (229). Таким образом, отсутствие «безопасного» расстояния от края резекции до очага в печени не следует считать абсолютным противопоказанием к резекции, при условии, что макроскопически опухоль удаляется полностью. Однако, необходимо придерживаться основного онкологического правила - удаления в пределах здоровых тканей и не выполнять рутинно резекцию с минимальным расстоянием до края резекции. Лимфатические узлы печеночно-12перстной связки, по данным Elias с соавт., встречается порядка 14% наблюдений у пациентов с метастазами КРР в печень (380). Некоторые авторы полагают, что удалив все пораженные л/у можно ожидать увеличения выживаемости (381). В проспективном исследовании Jaeck с соавт. получили значительно низкую 3 летнюю выживаемость у пациентов с поражением л/у, чем в контрольной группе (19% против 62% соответственно) (382). Однако, было выявлено, что пациенты с метастазами в л/у печеночно-12перстной связки имели лучший прогноз, по сравнению с пациентами у которых метастазы били в л/у чревного ствола (3 летняя выживаемость 38% против 0%). В исследовании 2008г Adam с соавт., по изучению влияния химиотерапии на опухоль, показали, что резекция печени с лимфаденэктомией из печеночно-12перстной связки оправдано только у пациентов с поражением этой группы л/у (3- и 5-летняя выживаемость 38% и 18% соответственно) (383).
