Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы: Патогенез, клиника, диагностика и лечебная тактика больных генерализованной миастенией при опухолевом поражении вилочковой железы 8
Глава 2. Общая характеристика больных и методов исследования 46
2.1. Клинические данные больных, включенных в исследование 46
2.2. Характеристика оперативных методов лечения 49
2.3. Методы исследования 50
Глава 3. Особенности клинического течения заболевания и лечения больных миастенией 56
3.1. Особенности клинической картины миастении 56
3.2. Объем медикаментозной терапии для компенсации миастенических расстройств 60
3.3. Течение генерализованной миастении в отдаленные сроки после операции 62
Глава 4, Патоморфологическая характеристика тимом 71
Глава 5. Отдаленные результаты и факторы прогноза хирургического лечения 79
5.1. Отдаленные результаты лечения опухолевого процесса 79
5.2. Отдаленные результаты лечения генерализованной миастении 87
5.3. Сравнительный анализ результатов лечения в основной и контрольной группах 92
Заключение 95
Выводы 104
Практические рекомендации 106
Список литературы 107
- Характеристика оперативных методов лечения
- Методы исследования
- Объем медикаментозной терапии для компенсации миастенических расстройств
- Отдаленные результаты лечения генерализованной миастении
Введение к работе
Актуальность темы. Доступность и широкое распространение специальных методов исследования органов грудной полости привели к увеличению числа операций при различных опухолях средостения, в том числе и опухолях вилочковой железы. Тимомы, органоспецифические опухоли тимуса, относятся к наиболее часто встречающимся образованиям переднего средостения. [Харченко В.П. 1998; Rosai J. 1999; Wright C. 2001]. По данным эпидемиологических исследований, тимомы в сочетании с генерализованной миастенией (ГМ) встречаются с примерно одинаковой частотой как у мужчин, так и у женщин, при этом возрастной пик выявления патологического процесса приходится на 3-4 десятилетия жизни, то есть поражается наиболее трудоспособная часть населения, что определяет еще и социально-экономическую значимость проблемы [Drachman D.B. 1994; Strollo D.C. 1997; Temes R. 2000; Ветшев П.С. 2003]. Среди аутоиммунных синдромов, которые характерны для тимом, наиболее часто встречается генерализованная миастения — от 15 до 20% [Ветшев П.С. 1991; Кузин М.И. 1996; Nakagawa K. 2003].
Миастения (myasthenia gravis) – аутоиммунное заболевание, характеризующееся патологической слабостью и утомляемостью различных групп поперечно-полосатых мышц. При миастении вырабатываются антитела к никотиновым ацетилхолиновым рецепторам постсинаптической мембраны мышц, вследствие чего нарушается прохождение импульса от нервной к мышечной клетке [Гехт Б.М. 1982; Кузин М.И. 1996; Conti-Fine B.M. 1997].
В лечении этой тяжелой категории больных хирургический метод полного удаления опухоли с вилочковой железой (ВЖ) и жировой клетчаткой переднего средостения – тимомтимэктомии (ТТЭ), остается одним из основных видов комплексной терапии. Показания к операции у пациентов с опухолевым поражением вилочковой железы приближаются к абсолютным, и, как показывает анализ литературы, не должны зависеть от характера течения и тяжести заболевания [Ветшев П.С. 1998; Jaretzki A. 2000; Калинин А.П. 2004].
Анализ литературы, посвященной данному вопросу, показал, что представление о ремиссии после ТТЭ нередко толкуется произвольно и двояко, как со стороны ремиссии миастенических расстройств, так и ремиссии с онкологической точки зрения. То, что одними специалистами рассматривается как отсутствие эффекта, у других фигурирует как несомненное улучшение [Roy A. 2000; Кузнецов И.М. 2001; Шарапов Н.Б. 2004]. В этой связи объективная оценка результатов операции и определение факторов, влияющих на эффективность лечения, представляет несомненный интерес.
Среди исследователей также отсутствует единое мнение по поводу прогноза течения миастении после хирургического лечения опухоли вилочковой железы. Факторами, способными влиять на эффективность ТТЭ, по мнению большинства авторов, являются пол и возраст больных, тяжесть миастении и состояние больного до операции, длительность заболевания, тип опухоли ВЖ, объем операции и ряд других [Masaoka A. 1996; Evoli A. 2002; Kondo K. 2003; Lopez-Cano M. 2003; Rena O. 2005]. При этом мнения авторов по этим вопросам неоднозначны, а порой, и противоречивы.
Диагностика и лечение миастении при опухолевом поражении ВЖ до настоящего времени представляют серьезную проблему. Этиология заболевания и некоторые этапы патогенеза изучены недостаточно. Кроме того, нет единого мнения относительно методов ТТЭ и прогнозирования исхода операции, а также подбора оптимальной схемы лечения для такой категории больных.
Как отечественные, так и зарубежные исследователи неоднократно сообщали о необходимости проведения исследований, построенных с учетом основных принципов доказательной медицины, иллюстрирующих влияние различных факторов на отдаленные результаты хирургического лечения ГМ у больных тимомами [Ветшев П.С. 1998; Jaretzki A. 2000; Kissel J.T. 2000].
При проведении таких исследований крайне важно и актуально использование единых современных международных, одобренных ВОЗ клинических классификаций течения заболевания, патоморфологических классификаций опухолей ВЖ, а также рекомендаций по основным параметрам оценки отдаленных результатов лечения у больных ГМ [Rosai J. 1999; Jaretzki A. 2000]. При анализе литературы, посвященной этому вопросу, за последние пять лет среди отечественных публикаций подобного рода исследований обнаружить не удалось, а работ зарубежных авторов, всецело отвечающих вышеуказанным рекомендациям, существует крайне небольшое количество [Kondo K. 2003; Rena O. 2005].
Все вышесказанное обусловливает несомненную необходимость и актуальность изучения отдаленных результатов хирургического лечения ГМ у больных тимомами, а также факторов, на него влияющих.
Цель исследования. Повышение эффективности хирургического лечения генерализованной миастении при опухолевом поражении вилочковой железы на основании изучения отдаленных результатов и выделения прогностических факторов.
Задачи исследования:
-
Изучить особенности клинической картины и течения генерализованной миастении у больных с тимомами в сравнении с генерализованной миастенией при неопухолевом поражении вилочковой железы.
-
Изучить особенности медикаментозной коррекции миастенических расстройств у больных с тимомой в до- и послеоперационном периоде.
-
Изучить непосредственные и отдаленные результаты хирургического лечения у больных генерализованной миастенией при опухолевом поражении вилочковой железы с точки зрения онкологического процесса и клинического течения миастении
-
Определить комплекс факторов прогноза лечения опухолевого поражения вилочковой железы и генерализованной миастении
Научная новизна. В представленной работе комплексно на большом числе клинических наблюдений с применением единой международной классификации изучены особенности течения генерализованной миастении как при отсутствии тимомы, так и при ее наличии.
Комплексно изучена эффективность хирургического лечения в отношении не только опухолевого процесса, но и генерализованной миастении.
Установлены основные прогностические факторы, достоверно влияющие на прогноз течения как опухолевого процесса, так и миастении.
Практическая ценность. Показано, что изучение отдаленных результатов хирургического лечения генерализованной миастении при опухоли тимуса целесообразно проводить с учетом влияния не только онкологического процесса, но и миастенических расстройств. Уточнена роль миастении в структуре выживаемости изученной категории больных, выявлены факторы прогноза течения заболевания после оперативного лечения (тяжесть миастенических расстройств в момент максимально возможной компенсации перед операцией, течение ближайшего послеоперационного периода и наличие миастенических кризов в анамнезе). Выявлены факторы прогноза хирургического лечения опухолевого поражения тимуса у больных генерализованной миастенией: патоморфологический тип опухоли и ее стадия. Определены основные закономерности миастении при опухолевом поражении тимуса до и в отдаленные сроки после операции, в том числе в сравнении с миастенией неопухолевого генеза. Генерализованная миастения у пациентов с тимомами имеет более нестабильное и тяжелое течение, чем при неопухолевом поражении вилочковой железы. Указана последовательность лечебных мероприятий для адекватного и радикального лечения опухоли тимуса и компенсации миастенических расстройств, включая послеоперационное ведение пацентов.
Положения, выносимые на защиту:
1.Генерализованная миастения у пациентов с тимомами имеет более тяжелое и нестабильное течение, чем при неопухолевом поражении вилочковой железы.
2. Операция тимомтимэктомии облегчает коррекцию миастенических расстройств и обеспечивает уменьшение объема консервативного лечения, являясь, тем самым, оправданным лечебным мероприятием не только в отношении опухолевого процесса, но и миастении.
3. Объективными факторами, достоверно влияющими на прогноз хирургического лечения тимом у больных генерализованной миастенией, являются характеристики опухоли: патоморфологический тип опухоли и ее стадия. Факторы прогноза генерализованной миастении у больных тимомой не зависят от характеристик опухоли. Прогноз течения миастении после тимомтимэктомии определяют: тяжесть миастенических расстройств в момент максимально возможной компенсации перед операцией, течение ближайшего послеоперационного периода и наличие миастенических кризов в анамнезе.
Внедрение: Полученные результаты используются в лечебной работе хирургических отделений в Клинике факультетской хирургии им. Н.Н.Бурденко ММА им. И. М.Сеченова.
Апробация работы: Основные положения диссертации доложены на научной конференции кафедры факультетской хирургии №1 лечебного факультета и Клиники факультетской хирургии им. Н.Н.Бурденко Московской медицинской академии им. И.М.Сеченова.
Публикации: По теме диссертации опубликовано 7 научных работ, из них 2 в центральной медицинской печати.
Объем и структура: Диссертация изложена на 97 страницах машинописного текста, состоит из введения, 5 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Диссертация иллюстрирована 20-ю таблицами и 19-ю рисунками. Список литературы содержит 40 отечественных и 137 иностранных источников
Ретроспективно и частично проспективно изучены данные 150-ти пациентов находившихся на обследовании и лечении по поводу тимомы с ГМ в Клинике факультетской хирургии (КФХ) ГОУ ВПО ММА им. И.М. Сеченова в период с 01.01.1992 по 31.12.2007. Критериями включения пациентов в исследование явились: верифицированный диагноз ГМ; наличие гистологически верифицированной (патоморфологический анализ операционного биоптата) тимомы; наблюдение длительностью не менее 1 года после операции; оперативное удаление опухоли с окружающей жировой клетчаткой, либо в пределах здоровых тканей, либо паллиативная резекция опухоли. В исследование не вошли пациенты без миастении или с изолированным поражением глазодвигательных мышц; больные с органонеспецифическими опухолями тимуса, а также пациенты, прошедшие оперативное лечение не в КФХ.
В качестве контрольной группы сравнения были изучены данные и отдаленные результаты лечения 150-ти пациентов ГМ без опухоли тимуса. Все больные контрольной группы прошли обследование и оперативное лечение в том же лечебном учреждении. Критерии включения пациентов в контрольную группу: верифицированный диагноз ГМ; гистологически верифицированное отсутствие тимомы; наблюдение длительностью не менее 1 года после операции; оперативное лечение в условиях КФХ.
В основной группе было обследовано 150 пациентов, из них 88(58,7%) – женщин и 62(41,3%) – мужчин. Средний возраст пациентов составил 45±10,3 лет. Самой молодой пациентке – 24 года, наибольший возраст – 69 лет.
Значительных различий в возрасте между мужчинами и женщинами не выявлено. Средний возраст женщин – 46 лет (от 24 до 69 лет). Средний возраст мужчин - 42 года (от 25 до 65 лет).
В составе контрольной группы обследовано также 150 пациентов, из них 128 (85,3%) – женщин и 22 (14,7%) – мужчин. Средний возраст пациентов составил 25,4±8,3 лет. Самой молодой пациентке – 15 лет, наибольший возраст – 55 лет. Значительных различий в возрасте между мужчинами и женщинами не выявлено (р>0,1). Средний возраст женщин – 25,5 лет (от 15 до 55 лет). Средний возраст мужчин – 24,9 года (от 15 до 42 лет).
В группе больных миастенией без тимомы преобладали женщины Популяция больных миастенией при отсутствии опухоли значительно «моложе» пациентов с миастенией и опухолевым поражением ВЖ. Возрастной пик основной группы приходился пятую декаду жизни (40,7%), тогда как большинство пациентов ГМ при неопухолевом поражении тимуса находились в возрасте от 21 до 30 лет (48,0%).
Диагноз миастении устанавливали на основании жалоб, анамнеза, оценки неврологического статуса, результатов прозериновой пробы и, в большинстве наблюдений, результатов стимуляционной электромиографии. Анализ неврологического статуса для установления диагноза ГМ традиционно проводили совместно с сотрудниками Миастенического центра (руководитель – проф. А.Г. Санадзе) НИИ общей патологии и патофизиологии РАМН с определением силы мышц (глазодвигательных, мимических, жевательных, бульбарных, рук, ног, шеи и туловища), там же выполняли стимуляционную электромиографию. Наряду с неврологическим обследованием во всех наблюдениях проводили прозериновую пробу – оценку компенсации неврологических расстройств через 15-20 мин после подкожного введения 2,0 мл 0,5% раствора прозерина.
Для оценки формы и тяжести миастении, а также обобщения данных по объему терапии и результатов лечения использовали классификацию и схемы, предложенные Myasthenia gravis foundation of America (Американский комитет по изучению миастении) (MGFA) и одобренные ВОЗ для проведения исследований по миастении.
Классификация степени тяжести миастении (MGFA, 2000г.).
1 степень – любая слабость глазных мышц. Во всех других группах мышц сила нормальная.
2 степень – легкая мышечная слабость (других групп, помимо глазных мышц). Слабость глазных мышц любой степени тяжести не исключается.
2а степень – преобладание слабости мышц конечностей. Вовлечение в процесс орофарингеальных (бульбарных) мышц умеренное, в меньшей степени, чем мышц конечностей.
2b степень – преобладание слабости бульбарных и\или дыхательных мышц. Возможно вовлечение мышц конечностей той же степени выраженности.
3 степень – генерализованная мышечная слабость средней степени. Слабость глазных мышц любой степени тяжести не исключается
3а степень – преобладание слабости мышц конечностей. Нарушение функции бульбарных мышц в меньшей степени, чем мышц конечностей.
3b степень – преобладание в клинической картине слабости бульбарных и\или дыхательных мышц. Возможна слабость мышц конечностей той же степени выраженности.
4 степень – тяжелая генерализованная мышечная слабость. Слабость глазных мышц любой степени тяжести не исключается.
4а степень – преобладание выраженной слабости мышц конечностей. Нарушение функции бульбарных мышц в меньшей степени, чем мышц конечностей.
4b степень – преобладание выраженной слабости бульбарных и\или дыхательных мышц. Возможна слабость мышц конечностей той же степени выраженности.
5 – тяжелая дыхательная недостаточность, требующая ИВЛ, (исключая рутинное ведение послеоперационного периода).
Регистрировали объем медикаментозной терапии, необходимой для достижения максимально возможной компенсации миастенических расстройств до операции и после нее: среднюю суточную дозу антихолинэстеразных препаратов (АХЭП); среднюю дозу глюкокортикоидов (ГК) в пересчете на преднизолон по схеме приема препарата через день. Кроме того, регистрировали факт проведения пациентам плазмафереза, цитостатиков (азатиоприн, цисплатин, циклофосфамид).
Характеристика оперативных методов лечения. Все больные были оперированы в стационаре. По показаниям проводилось удаление опухоли: ТТЭ, расширенная ТТЭ либо паллиативная резекция опухоли. Всем больным контрольной группы выполнена ТЭ.
Для доступа использовали частичную либо полную срединную стернотомию. Операцию заканчивали оставлением дренажа в переднем средостении, проводя его ретростернально и выводя через контрапертуру под мечевидным отростком грудины.
110 (73,0%) пациентам основной группы выполнена операция ТТЭ - полное удаление опухоли и всей ткани ВЖ с жировой клетчаткой и лимфатическими узлами переднего средостения; 35-ти (23,3%) пациентам потребовалась расширенная ТТЭ, дополненная резекцией пораженных опухолью соседних органов - перикарда, плевры, левой плечеголовной вены, легкого и т. д.; паллиативная резекция опухоли (циторедуктивная операция) была произведена у 5-ти больных (3,7%). Всем больным контрольной группы выполнена тимэктомия.
Большинству (92,1% от всех больных со стадией I) пациентов при начальной стадии опухоли выполнена ТТЭ; 7,9% (n=7) выполнена расширенная операция, что связано с интимным прилеганием образования к органам переднего средостения. При второй стадии опухоли 84,0% пациентов выполнена ТТЭ и в 16,0% (четырем больным) сочтено целесообразным выполнение расширенного вмешательства. Всем пациентам с третьей стадией опухолевого роста (прорастание соседних органов или отдаленные метастазы) выполнена либо расширенная ТТЭ, либо паллиативная резекция.
Патоморфологическая верификация диагноза. Патоморфологическое исследование всех удалённых препаратов выполняли на кафедре патологии (зав. каф. – академик РАН и РАМН, проф. М.А.Пальцев) ММА им. И.М.Сеченова. Окрашивание срезов выполняли гематоксилином и эозином по стандартной методике. В каждой удалённой опухоли изучали 2-3 препарата, полученных из разных участков, в случае мультицентрического роста опухоли, исследовали биоптаты каждого из фокусов. Типирование опухоли, а также оценку стадии опухолевого роста проводили по гистологической классификации опухолей тимуса ВОЗ (1999г.), согласно которой выделяли рак тимуса (тип С) и 5 типов тимом: тип А (медуллярноклеточная), тип АВ (смешанная тимома), тип В1(преимущественно кортикальноклеточная, лимфоидная), тип В2 (кортикальноклеточная), тип В3 (эпителиальная, плоскоклеточная, высокодифференцированный рак тимуса). По рекомендации рабочей группы ВОЗ указывали стадию опухоли: I — инкапсулированные (в том числе с микроинвазией в капсулу, но без ее прорастания, т. е. с неполной инвазией); II — с минимальной инвазией (с прорастанием всех слоев капсулы или с поражением окружающей жировой клетчатки); III—с распространенной инвазией (с прорастанием опухоли в окружающие структуры средостения, например плевру, перикард, крупные сосуды, легкие и т. д.). Отмечали имплантационных метастазов по плевре или перикарду, метастазов в лимфатических узлах и отдаленных метастазов.
При выполнении первичного патоморфологического исследования с использованием предыдущих классификаций, при выполнении исследования, препараты пересматривал один и тот же специалист-патоморфолог.
Исследование отдаленных результатов лечения. Клинические данные пациентов изучали как с онкологической точки зрения в связи с опухолевым поражением ВЖ, так и с точки зрения выраженности и эффективности компенсации миастенических расстройств в отдаленные сроки после операции.
Учитывая специфику изучаемого заболевания, клинические данные пациентов изучали как с онкологической точки зрения в связи с опухолевым поражением ВЖ, так и с точки зрения выраженности и эффективности компенсации миастенических расстройств спустя год, три, пять и десять лет после операции по схемам MGFA (табл. 1 и 2).
Таблица 1.
Критерии оценки изменения состояния пациентов (по схеме MGFA).
Таблица 2.
Категории эффективности проводимой терапии (по схеме MGFA).
* - прием АХЭП предполагает мышечную слабость, следовательно, пациенты, регулярно принимающие АХЭП, не могут быть в этой группе.
Статистические методы изучения достоверности результатов. Накопление и корректировка полученных данных проводилась с помощью стандартного пакета прикладных компьютерных программ Microsoft Office Access 2003 for Windows XP. Обработка и статистический анализ информации проводили с использованием стандартного пакета прикладных программ SPSS 13.0 for Windows, Chicago IL. Достоверность различий показателей в выборке оценивалась с помощью непараметрических критериев (, U Mann-Whitney test, Friedman two-way ANOVA, критерий Колмогорова–Смирнова, Kruskal-Wallis H). Минимально достаточный уровень значимости во всех тестах p<0,05.
Выживаемость пациентов оценивалась с использованием метода Kaplan-Meier. Сравнение показателей выживаемости в зависимости от воздействия различных факторов в группах проводили с помощью log-rank test. Многофакторный статистический анализ влияния переменных на выживаемость пациентов проводили с использованием метода пропорциональных рисков Cox. Для каждого из факторов рассчитывали отношение риска (hazard ratio - HR) с 95% доверительным интервалом (confidence interval - CI).
Характеристика оперативных методов лечения
Величина железы изменяется с возрастом. У новорожденного масса ее примерно 12 г и железа продолжает расти до наступления половой зрелости, достигая 35-40г. После 14-15 лет начинается процесс инволюции, вследствие которого к 25 годам масса уменьшается до 25 г, к 60 - до 15 г, к 70 - до 6 г, при этом считается, что полной атрофии лимфоидной ткани тимуса никогда не происходит [89,133].
Атрофии подвергаются главным образом латеральные и отчасти нижние фрагменты железы. В результате инволютивного процесса ВЖ принимает более удлиненную форму, а ее железистые элементы в значительной степени замещаются жировой тканью с сохранением общих очертаний [89,133].
У взрослых шейный отдел железы обычно отсутствует, ее верхний край находится за рукояткой грудины. Нижний же край ВЖ соответствует второму межреберью или III ребру. Спереди железа покрыта листками соединительной ткани, которые, как бы продолжая шейные фасции, соединяются внизу с перикардом [70].
Кровоснабжение вилочковой железы вариабельно и осуществляется многочисленными мелкими тимическими артериями. Наиболее постоянные источники кровоснабжения - внутренние грудные артерии и нижние щитовидные, возможно отхождение веточек к тимусу от подключичной, общей сонной, перикардиальных артерий и дуги аорты. Венозные сосуды образуют сплетения под капсулой на задней поверхности железы. В результате слияния мелких вен относительно крупная вена отходит от медиальной поверхности каждой доли, эти две вены, как правило, сливаются и формируют короткую широкую вену - вену Кейнеса, которая впадает в левую плечеголовную вену по ее передненижней поверхности.
Важно отметить, что несмотря на то, что тимус, как и всякая железа, очень хорошо кровоснабжается, он не имеет афферентных (приносящих) лимфатических сосудов. При этом, эфферентные сосуды формируются, очевидно, из клеток, составляющих периваскулярные пространства, а лимфооток осуществляется в медиастинальные и нижние шейные лимфоузлы [133].
Выделяют эпителиальный и лимфоидный компоненты тимуса. Первый состоит из двух основных популяций — кортикальных (светлых) и медуллярных (темных) клеток, а второй — из субпопуляций Т-лимфоцитов (тимоцитов) на разных этапах дифференцировки . Эпителиальные клетки образуют трехмерную сеть — ретикулум (отсюда термин "ретикулоэпителиальные" клетки) и продуцируют тимические гормоны (а-, р-тимозины, тимулин, тимопоэтины I, II и др.). Другими клеточными популяциями паренхимы ВЖ являются макрофаги и дендритические интердигитирующие клетки, клетки диффузной эндокринной системы, причем во внутридольковых периваскулярных пространствах и междольковых септах тимуса, кроме клеток стромы, постоянно присутствуют В-лимфоциты, плазматические клетки и дендритические фолликулярные клетки [30,34,104]. 1.3. Патоморфология и классификация опухолей тимуса
Типичной локализацией опухолей тимуса является переднее средостение, реже — другие его отделы, но встречаются и эктопические варианты соответственно путям миграции эмбриональной закладки ВЖ: мягкие ткани шеи (по классификации ВОЗ — опухоли шеи, развивающиеся из ткани тимуса или дериватов глоточных карманов), щитовидная и околощитовидная железы, дно полости рта, легкие и др. [134].
У 30% больных отмечается мультицентричный рост тимом в виде 2, реже 3 и более узлов. Типичными макроскопическими признаками тимом являются фиброзные прослойки, разделяющие узел опухоли на дольки разной величины, и мелкие кистозные полости с бесцветной или желтоватой жидкостью [71,133].
Опухоли тимуса разнообразны по гистогенезу, строению и клиническим проявлениям, что обусловлено особенностями этого органа, который относят одновременно к иммунной и эндокринной системам. Являясь центральным органом иммунной системы, тимус обеспечивает созревание и дифференцировку Т-лимфоцитов, а по принципу прямой и обратной связи взаимодействует с органами нейроэндокринной системы [30].
Морфологическая диагностика опухолей тимуса нередко вызывает серьезные затруднения. Особенно это касается их дифференциальной диагностики и определения прогноза. Долгое время любые опухоли ВЖ, независимо от их гистогенеза и строения, объединяли под общим термином «тимомы» [133,135]. Однако по современным представлениям под этим названием следует понимать исключительно опухоли тимуса, состоящие из эпителиальных и лимфоидных клеток, гистогенез которых связан только с его эпителием [12,13,134]. При этом лимфоидный компонент тимом состоит из обычных для ВЖ Т-лимфоцитов на разных стадиях дифференцировки, не подвергшихся опухолевой трансформации. Опухолевый эпителиальный компонент представлен различными популяциями эпителиальных клеток тимуса, нередко с сохранением их эндокринной активности — продукции тимических гормонов [12,134].
Сложность классификации тимом заключается в их гистологическом многообразии и несоответствии морфологической картины клиническому течению и прогнозу. Так, многие тимомы без признаков клеточной атипии (цитологически доброкачественные) обладают инвазивным ростом и способностью к метастазированию. До настоящего времени, к сожалению, не существует классификации, которая бы в полной мере отражала их гистогенез, клиническое течение и прогноз [79, 120,146].
Наиболее известными из предложенных в разные годы являются классификации органоспецифических опухолей ВЖ J. Rosai, G. Levine (1976) [133], Д. С. Саркисова (1982), М. Wick, J. Rosai (1990), Г. А. Галил-Оглы, Д. С. Саркисова (1993) [11], О. В. Зайратьянца и П. С. Ветшева (1990) [1].
В практической работе хирургов-эндокринологов достаточно удобна модификация классификации М. Marino и Н. Muller-Hermelink (1985) [103]. Согласно этой классификации, выделяют тимомы (светло-, или кортикальноклеточные; темно-, или медуллярноклеточные; и смешанноклеточные) и рак тимуса (с разной степенью утраты органной специфичности).
В наибольшей степени, требованиям, предъявляемым клиницистами, отвечает гистологическая классификации опухолей тимуса, предложенная экспертами ВОЗ (Женева. 2-е изд.. 1999) [134]. Данная классификация является наиболее широко используемой и полной на сегодняшний день. Она рекомендована к применению подавляющим большинством авторитетных исследователей в области изучения новообразований тимуса [79].
Методы исследования
Патоморфологическое исследование всех удалённых препаратов выполняли на кафедре патологии (зав. каф. - акад. РАН и РАМН, проф. М.А.Пальцев) ММА им. И.М.Сеченова.
В каждом наблюдении определяли массу, размеры и объем ВЖ и опухоли. В каждой удалённой опухоли изучали 2-3 препарата, полученных из разных участков, в случае мультицентрического роста опухоли, исследовали биоптаты каждого из фокусов. Проводили патоморфологическое исследование на предмет выявления опухолевых клеток в удаленных медиастинальных и нижних шейных лимфоузлах.
Из материала выполняли парафиновые блоки, из которых готовили срезы толщиной 5 мкм, затем; окрашивали их гематоксилином и эозином по стандартной методике.
Типирование опухоли, а также оценку стадии прогрессии опухолевого роста проводили по. классификации опухолей тимуса ВОЗ 1999г [134]. При выполнении первичного патоморфологического исследования с использованием предыдущих классификаций, при выполнении исследования препараты пересматривал один и тот же специалист-патоморфолог.
Кроме того регистрировали наличие метастатического поражения других анатомических органов: и структур, причем наличие прорастания опухолью более чем двух структур расценивали .как множественное метастатическое поражение.
Учитывая специфику изучаемой патологии- клинические данные пациентов» изучали как с онкологической точки зрения в связи с опухолевым поражением ВЖ, так и с точки зрения выраженности и эффективности компенсации миастенических расстройств в отдаленные сроки после операции.
Клинические проявления миастении как в основной группе, так и в контрольной оценивались по классификации MGFA при поступлении для оперативного лечения, затем по выпискам или при осмотре совместно с неврологом оценивалась тяжесть клинических проявлений миастении спустя год, три, пять и десять лет после операции (в тех случаях, где это позволяли сроки выполнения операции). Осмотр проводили на фоне отмены АХЭП в течение не менее 6 часов.
Для оценки функции и силы мышц применяли модификацию системы Зобора, оценивая силу мимических и жевательных мышц, мышц рук и ног по шестибалльной системе. О степени нарушения функции мышц судили по выраженности клинических симптомов, характерных для этой группы мышц. Нормальная функция мышц оценивалась в 5 баллов, легкая слабость - 4 балла, умеренно выраженная слабость - 3 балла, выраженная слабость - 2 балла, резко выраженная слабость -1 балл, отсутствие движения - 0 баллов.
На основании данных неврологического осмотра систематизировали клинические проявления миастении по степени тяжести, используя классификацию, предложенную для исследований MGFA в 2000г [79]. 1 степень - любая слабость глазных мышц. Во всех других группах мышц сила нормальная. 2 степень — легкая мышечная слабость (других групп, помимо глазных мышц). Слабость глазных мышц любой степени тяжести не исключается. 2а степень - преобладание слабости мышц конечностей. Вовлечение в процесс орофарингеальных (бульбарных) мышц умеренное, в меньшей степени, чем мышц конечностей. 26 степень - преобладание слабости бульбарных и\или дыхательных мышц. Возможно вовлечение мышц конечностей той же степени выраженности. 3 степень — генерализованная мышечная слабость средней степени. Слабость глазных мышц любой степени тяжести не исключается За степень - преобладание слабости мышц конечностей. Нарушение функции бульбарных мышц в меньшей степени, чем мышц конечностей. 36 степень — преобладание в клинической картине слабости бульбарных и\или дыхательных мышц. Возможна слабость мышц конечностей той же степени выраженности. 4 степень — тяжелая генерализованная мышечная слабость. Слабость глазных мышц любой степени тяжести не исключается. 4а степень — преобладание выраженной слабости мышц конечностей. Нарушение функции бульбарных мышц в меньшей степени, чем мышц конечностей.
Объем медикаментозной терапии для компенсации миастенических расстройств
Наличие выраженной положительной корреляционной связи между типом опухоли и стадией прогрессии ее роста позволило сделать обоснованный вывод о том, что тип А является наименее агрессивным в отношении злокачественного роста, а наиболее злокачественным является тип ВЗ — высокодифференцированный рак тимуса. Помимо того, при изучении характера инвазии тимом (III стадия по ВОЗ) в окружающие анатомические структуры мы обнаружили, что агрессивный рост опухоли с развитием метастазов наиболее характерен для тимом с патоморфологическим типом 82 и ВЗ (р 0,0001), причем статистически достоверной разницы между показателями наличия или отсутствия метастазов у этих двух типов выявлено не было (р=0,715). Тем не менее, важно подчеркнуть, что для опухоли типа 83 более характерно множественное метастатическое поражение соседних органов, чем для типа В2. При сравнении выживаемости для различных патоморфологических типов опухоли, десятилетний показатель составил для пациентов группы, включающей в себя типы А,АВ, В1, 90,1%, а из наблюдавшихся больных тимомами типа В2 и ВЗ к концу десятого года наблюдения выжили лишь 62,3%. Кроме того, статистический анализ показал, что тип опухоли является независимым прогностическим фактором, достоверно влияющим на выживаемость пациентов.
Большая онкологическая настороженность и агрессивная тактика лечения по отношению к кортикальноклеточным опухолям и, в частности, типу ВЗ, присутствует в работах многих отечественных и зарубежных авторов [3,37,90,107,113,124,127,165].
Тем не менее, результаты проведенного исследования не позволяют сбросить со счетов медуллярноклеточные и смешанные типы ТИМОМ. Пациенты с тимомами типа А и АВ составили 13,3% от общей доли пациентов с тимомами III стадии. Так и в зарубежных работах, посвященных изучению отдаленных результатов лечения больных тимомами, процент метастазирования и рецидива тимом этих патоморфологических типов довольно высок, от 7 до 18% [37,58,90,96,127,161]. Полученные данные и анализ литературы позволяют заключить, что термин «доброкачественная», по-видимому, неприменим к тимомам, несмотря на их сравнительно благоприятное течение и исход лечения в целом.
Очевидно, что выполнение операции ТТЭ у больных с опухолью ВЖ и миастенией преследует две цели: лечение не только опухолевого процесса, но и сопутствующей миастении. Обосновано, что ГМ в случае ее сочетания с тимомой протекает тяжелее, чем миастения при неопухолевом поражении тимуса. Сравнение отдаленных результатов операции и динамики течения ГМ у пациентов с тимомами и при их отсутствии позволил выделить ряд важных закономерностей, требующих особого внимания со стороны специалистов, занимающихся лечением больных миастенией.
Изучение отдаленных результатов сроком до 10-ти лет лечения ГМ у больных с тимомой позволило разработать обобщенную схему изменения состояния больных в отношении ГМ. Через год после операции отмечается наиболее значительное улучшение в состоянии пациентов. Стойкая тенденция к улучшению отмечается в течение пяти лет после операции, при этом доля пациентов, у которых зарегистрировано ухудшение течения болезни, закономерно невысока. В последующем отмечается достижение относительно стабильного состояния пациентов, когда, несмотря на то, что большей компенсации миастенических расстройств не происходит, значительного ухудшения состояния не отмечается, стабилизируются дозы гормональных и АХЭ-препаратов. Однако доля пациентов, достигших полной либо медикаментозной ремиссии миастенических расстройств невелика и составляет в среднем 14,2%. Большинство больных (63,6%) и после операции имеют симптомы ГМ, не позволяющие полностью отказаться не только от ГК, но и от АХЭП.
В ходе сравнительного изучения течения ГМ после оперативного удаления тимуса в двух группах больных, установлено, что: - Миастения при опухолевом поражении ВЖ имеет более тяжелую форму, отличается лабильностью течения с чередованием ухудшений и улучшений под влиянием различных внешних факторов. - Возможность достижения ремиссии ГМ у пациентов с тимомой ниже, чем у больных без опухолевого поражения тимуса. - Оперативное лечение вскоре после постановки диагноза увеличивает шансы пациентов на ремиссию не только онкологического заболевания, но и миастенических расстройств. - Операция ТТЭ хотя и нечасто приводит к ремиссии миастенических расстройств, тем не менее позволяет добиться облегчения симптомов и стабилизации аутоиммунного процесса, являясь оправданным лечебным мероприятием не только в отношении опухоли, но и ГМ.
Факт сохранения миастенических расстройств после удаления опухоли во многом объясним с помощью современных взглядов на патогенез генерализованной миастении у больных с тимомой, где опухолевое поражение ВЖ является лишь триггером аутоиммунного процесса, который развивается впоследствии самостоятельно, хотя некоторая тенденция к его затиханию отмечается [41,105,111,149,154].
Разница в средней продолжительности жизни при учете только миастении в качестве причины смерти в основной и контрольной группах невелика: 9,45±0,17 против 9,53±0,16 лет. Общее снижение смертности от миастении по сравнению с показателями 80-х и даже 90-х годов, обусловлено, в первую очередь, совершенствованием методов консервативного лечения и расширением арсенала препаратов и способов лечения, повсеместным применением ГК и прочих ИС, относительной доступностью плазмафереза, совершенствованием систем мониторинга и жизнеобеспечения в интенсивной терапии. Все это позволяет поддерживать жизнедеятельность пациентов даже при наличии тяжелых миастенических расстройств. В итоге смертность от прогрессирования миастенических расстройств как при тимомах, так и при неопухолевом поражении ВЖ примерно одинакова. Тем не менее, выше подробно обсуждено и обосновано, что тяжесть миастении при тимоме значительно больше, чем у больных при доброкачественных изменениях тимуса. Течению миастенического процесса у этой категории больных стоит уделять не меньше внимания, чем борьбе с опухолевым процессом. Именно прогрессирование миастении, а не рецидив опухоли в первую очередь снижает качество жизни и даже делает инвалидами многих пациентов с тимомой и ГМ даже после радикального и успешного удаления тимомы.
Отдаленные результаты лечения генерализованной миастении
Тем не менее, результаты проведенного исследования не позволяют сбросить со счетов медуллярноклеточные и смешанные типы ТИМОМ. Пациенты с тимомами типа А и АВ составили 13,3% от общей доли пациентов с тимомами III стадии. Так и в зарубежных работах, посвященных изучению отдаленных результатов лечения больных тимомами, процент метастазирования и рецидива тимом этих патоморфологических типов довольно высок, от 7 до 18% [37,58,90,96,127,161]. Полученные данные и анализ литературы позволяют заключить, что термин «доброкачественная», по-видимому, неприменим к тимомам, несмотря на их сравнительно благоприятное течение и исход лечения в целом.
Очевидно, что выполнение операции ТТЭ у больных с опухолью ВЖ и миастенией преследует две цели: лечение не только опухолевого процесса, но и сопутствующей миастении. Обосновано, что ГМ в случае ее сочетания с тимомой протекает тяжелее, чем миастения при неопухолевом поражении тимуса. Сравнение отдаленных результатов операции и динамики течения ГМ у пациентов с тимомами и при их отсутствии позволил выделить ряд важных закономерностей, требующих особого внимания со стороны специалистов, занимающихся лечением больных миастенией.
Изучение отдаленных результатов сроком до 10-ти лет лечения ГМ у больных с тимомой позволило разработать обобщенную схему изменения состояния больных в отношении ГМ. Через год после операции отмечается наиболее значительное улучшение в состоянии пациентов. Стойкая тенденция к улучшению отмечается в течение пяти лет после операции, при этом доля пациентов, у которых зарегистрировано ухудшение течения болезни, закономерно невысока. В последующем отмечается достижение относительно стабильного состояния пациентов, когда, несмотря на то, что большей компенсации миастенических расстройств не происходит, значительного ухудшения состояния не отмечается, стабилизируются дозы гормональных и АХЭ-препаратов. Однако доля пациентов, достигших полной либо медикаментозной ремиссии миастенических расстройств невелика и составляет в среднем 14,2%. Большинство больных (63,6%) и после операции имеют симптомы ГМ, не позволяющие полностью отказаться не только от ГК, но и от АХЭП.
В ходе сравнительного изучения течения ГМ после оперативного удаления тимуса в двух группах больных, установлено, что: - Миастения при опухолевом поражении ВЖ имеет более тяжелую форму, отличается лабильностью течения с чередованием ухудшений и улучшений под влиянием различных внешних факторов. - Возможность достижения ремиссии ГМ у пациентов с тимомой ниже, чем у больных без опухолевого поражения тимуса. - Оперативное лечение вскоре после постановки диагноза увеличивает шансы пациентов на ремиссию не только онкологического заболевания, но и миастенических расстройств. - Операция ТТЭ хотя и нечасто приводит к ремиссии миастенических расстройств, тем не менее позволяет добиться облегчения симптомов и стабилизации аутоиммунного процесса, являясь оправданным лечебным мероприятием не только в отношении опухоли, но и ГМ.
Факт сохранения миастенических расстройств после удаления опухоли во многом объясним с помощью современных взглядов на патогенез генерализованной миастении у больных с тимомой, где опухолевое поражение ВЖ является лишь триггером аутоиммунного процесса, который развивается впоследствии самостоятельно, хотя некоторая тенденция к его затиханию отмечается [41,105,111,149,154].
Разница в средней продолжительности жизни при учете только миастении в качестве причины смерти в основной и контрольной группах невелика: 9,45±0,17 против 9,53±0,16 лет. Общее снижение смертности от миастении по сравнению с показателями 80-х и даже 90-х годов, обусловлено, в первую очередь, совершенствованием методов консервативного лечения и расширением арсенала препаратов и способов лечения, повсеместным применением ГК и прочих ИС, относительной доступностью плазмафереза, совершенствованием систем мониторинга и жизнеобеспечения в интенсивной терапии. Все это позволяет поддерживать жизнедеятельность пациентов даже при наличии тяжелых миастенических расстройств. В итоге смертность от прогрессирования миастенических расстройств как при тимомах, так и при неопухолевом поражении ВЖ примерно одинакова. Тем не менее, выше подробно обсуждено и обосновано, что тяжесть миастении при тимоме значительно больше, чем у больных при доброкачественных изменениях тимуса. Течению миастенического процесса у этой категории больных стоит уделять не меньше внимания, чем борьбе с опухолевым процессом. Именно прогрессирование миастении, а не рецидив опухоли в первую очередь снижает качество жизни и даже делает инвалидами многих пациентов с тимомой и ГМ даже после радикального и успешного удаления тимомы.
![Отдаленные результаты хирургического лечения хронического панкреатита с преимущественным поражение головки поджелудочной железы [Электронный ресурс]](/i/i/4351/185304.png "Отдаленные результаты хирургического лечения хронического панкреатита с преимущественным поражение головки поджелудочной железы [Электронный ресурс] Далгатов Камиль Далгатович")
