Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1. Обзор литературы.
1.1 Циторедуктивная операция как элемент комплексного лечения. Ее роль в лечение карциноматоза брюшины вследствие дигестивного и овариального рака.
1.1.1 Лечение рака желудка с карциноматозом брюшины
1.1.2 Лечение диссеминированного по брюшине колоректального рака 14
1.1.3 Лечение распространенного рака яичников и шейки матки 16
1.2 Интраоперационная химиогипертермическая перфузия брюшной полости 20
1.3 Осложнения комплексного лечения 31
ГЛАВА 2. Клинические наблюдения и методы исследования.
2.1. Характеристика клинических наблюдений 36
2.2. Методы исследования 40
ГЛАВА 3. Экспериментальное обоснование методики гипертермической внутрибрюшной перфузии
3.1. Характеристика методики экспериментов 45
3.2. Влияние внутрибрюшной гипертермии на органы и ткани живота в эксперименте 46
3.2. Обоснование параметров и технического оснащения гипертермической внутрибрюшной перфузии (анатомическая исследования) и техническое обеспечение 58
ГЛАВА 4. Методика интраоперационной химиогипертермической перфузии в клинике
4.1. Распределения тепла и гидродинамика перфузата в брюшной полости у больных при гипертермической внутрибрюшной перфузии в разных режимах 61
4.2.Техническое оснащение интраоперационнои химиогипертер - мической перфузии 64
4.3. Характеристика температурных параметров, режимов химиоперфузии используемые в клинике 69
4.4. Характеристика лечебных методов 74
ГЛАВА 5. Циторедуктивные операции при карциноматозе брюшины
5.1. Интраоперационное влияние на организм больного циторедуктивной операции и интраоперационнои химиогипертермической перфузии 78
5.2. Циторедуктивные операции при раке желудка IV стадии 82
5.3. Циторедуктивные операции при колоректальном раке IV стадии 94
5.4. Циторедуктивные операции при раке матки и яичников Шб стадии 100
Заключение 110
Выводы 125
Практические рекомендации 127
Список использованных источников 128
- Интраоперационная химиогипертермическая перфузия брюшной полости
- Влияние внутрибрюшной гипертермии на органы и ткани живота в эксперименте
- Характеристика температурных параметров, режимов химиоперфузии используемые в клинике
- Интраоперационное влияние на организм больного циторедуктивной операции и интраоперационнои химиогипертермической перфузии
Интраоперационная химиогипертермическая перфузия брюшной полости
Перитонеальные метастазы дигестивного рака в настоящее время рассматриваются как отдаленные метастазы. Несмотря на развитие новых химиотерапевтических средств, и их комбинаций, результаты остаются неутешительными. Частота ответных реакций на химиотерапии составляет около 25 %, и ее влияние на выживание больных весьма ограничено (Machover D., 1997; Midgley R., 1999). Системная химиотерапия не эффективна при опухолях брюшной полости сопровождающихся карциноматозом брюшины (Benson А.В., 1998).
Использование внутрибрюшного введения химиопрепарата создает высокую концентрацию непосредственно в местах раковых поражений.
Разница концентрации возникает из - за относительно медленной скорости поступления лекарственного средства из брюшной полости в плазму крови. Этот фармакокинетический процесс основан на особенностях перитонеально -п лазменного барьера, который постоянно поддерживает высокое соотношение концентрации цитотоксического лекарственного средства между брюшной полостью и плазмой. Предполагается, что существует барьер диффузии, который состоит из мезотелия, перитонеального интерстиция, подсерозных тканей и стенок кровеносных сосудов. В зависимости от молекулярного веса препарата, аффинитета липидов и клиренса печени, градиент концентрации препаратов между брюшной полостью и периферической кровью может быть достаточно высок. Для характеристики этих свойств лекарств, применяемых для внутрибрюшной терапии, используется показатель "область под кривой" ("area under the curve" - AUC) - соотношение интраперитонеальной и интравенозной концентрации (AUC IP/IV).
Как видно из этой таблицы, во время интраперитонеальной перфузии 5 - FU брюшная полость подвергается воздействию цитостатика в 250 - 1400 раз значительнее, чем при системном введении этого препарата (Markman М, et al., 1991; Kuzuya Т, et al., 1994; Jacquet P, et al., 1996; Sugarbaker P. H., 1999; Pestieau S.R, et al., 2000, 2001), в то же время не отмечается синергизма с температурой.
Диффузия происходит как через париетальную, так и через висцеральную брюшину, при этом 80% препарата поступает через систему воротной вены (Torres I.G, et al., 1987), создавая высокую концентрацию химиопрепарата в печени, обеспечивая эффективную экспозицию в потенциальных печеночных микрометастазах. Интрапортальная концентрация химиопрепарата может превышать системную концентрацию этого препарата в 3 - 4 раза, что эквивалентно дозе препарата, поступающего в печень при проведении интраартериальной внутрипеченочной инфузии (Speyer J.L, et al., 1981). При этом температура печени увеличивается до 41,5С - 41,8С, что в целом эквивалентно регионарной химиогипертермической перфузии печени (Kitagawa Т, et al., 1994). Высокая интраперитонеальная концентрация лекарственного средства эффективна, прежде всего, против свободных интраперитонеальных клеток опухоли. При инвазивных депозитах аденокарциномы наиболее важно быстрое достижение высокой тканевой концентрации цитостатического препарата, нежели только высокая интраперитонеальная концентрация. Цитостатик должен пенетрировать через перитонеальную опухоль, брюшину и подбрюшинные ткани. По разным данным препарат пенетрирует на глубину от 1 - 2 мм до 3 - 5 мм (Ozols R.F, et al., 1979; McVie J.G, et al., 1985; Fujimoto S, et al., 1993; Panteix G, et al., 1993; van der Vaart P.M, et at., 1998). Ограниченная тканевая пенетрация химиопрепарата подразумевает необходимость выполнения обширной циторедуктивной операции при лечении перитонеального карциноматоза. Цель оптимальной циторедуктивной хирургии состоит в том, чтобы не оставлять никакой остаточной (резидуальной) макроскопической опухоли или, когда это не может быть достигнуто, оставлять только очаги метастазов опухоли менее 2,5 мм в размере. При необходимости должна быть выполнена перитонэктомия или резекция органа (Jaime J.imd andr., 1998; Sugarbaker H.P., 1989, 1995, 1998; Yonemura Y, etal., 1999). Интраперитонеальная химиотерапия началась с простой инсталляции в брюшную полость горчичного азота у пациенток с овариальным раком (Weisberger et al., 1955). Это направление получило новый заряд в 80 - х годах с появлением эффективных цитостатиков, когда изучили эффективность интраперитонеального применения цисплатины у пациенток при овариальном раке (Markman М., 1991, 1998). Интраперитонеальная химиотерапия применялась в дооперационном, интраоперационном, раннем и позднем послеоперационном периодах (Averbach А.М, et al., 1996). С точки зрения распространения цитостатика по животу самое оптимальное время для интраперитонеального химиотерапевтического воздействия - до выполнения операции или во время операции. При дооперационном воздействии облегчается последующая циторедуктивная операция - отсутствуют обширные спайки от предыдущих операций. Интраоперационная и в раннем послеоперационном периоде интраперитонеальная химиотерапия предназначена для потенцирования и закрепления эффекта операции, вызывая поражение остаточных небольших опухолевых узлов и микроскопических интраперитонеальных скоплений злокачественных клеток. В этом случае очень важно обеспечить равномерную экспозицию всех поверхностей в пределах брюшной полости инфузией больших объемов жидкости (Solomon M.J, et al., 1997). Поздняя послеоперационная интраперитонеальная химиотерапия (позже 2 недель после операции) является малоэффективной из - за неравномерности распространения препарата по животу, главным образом из - за послеоперационных спаек (Averbach А.М, et al., 1996).
Влияние внутрибрюшной гипертермии на органы и ткани живота в эксперименте
Был выполнен мониторинг температуры в контурах циркуляции, в том числе в различных регионах живота, органах брюшной полости и прямой кишке, пищеводе, полости рта. При этом изучили взаимосвязь температурных параметров со скоростью перфузии брюшной полости и рассчитали оптимальное соотношение скорости перфузии и температуры перфузирующей жидкости. Оценили влияние других факторов (температуры воздуха операционной, физической комплекции пациента и т. д.) на температуру . перфузирующей жидкости и общую температуру больного.
Изучили распределение температуры в брюшной полости при различных условиях: объемной скорости перфузии, внешнего вмешательства при открытом способе внутрибрюшинной химиотерапии, вариантов постановки приводящих и отводящих зондов.
Материал для гистологического исследования предварительно фиксировали в 10% растворе нейтрального формалина и, после проводки через 96 спирт для обезвоживания заливали в парафин. Срезы тканей окрашивали гемотоксилин-эозином.
Обзорное гистологическое исследование проводили в проходящем свете с использованием микроскопа «БИМАМ Р-11». Микрофотографирование выполнили на универсальном микроскопе "JENAMED-2" (ГДР). Морфометрические исследования проводили с использованием системы анализа изображения на базе ПК Pentium-II-600 с применением программы "ВидеоТест-Морфо" версии 3.1 фирмы Иста-ВидеоТест (Автандилов Г.Г.,1996).
Статистический анализ исследования проводили следующим образом: учитывая статистически малое количество наблюдений, в отдельных подгруппах больных использовали Т-статистику Стьюдента для средних значений с использованием персонального компьютера. Достоверным считали различия с вероятностью р 0,05.
Экспериментальную часть работы выполнили в клинике животных №2 Воєнно - медицинской академии. Исследование проведено на 12 беспородных собаках весом от 9 до 12 кг. Создана экспериментальная модель для изучения гипертермической внутрибрюшной перфузии (ГВБП). Изучали температурный режим органов живота и в целом всего организма животного, функциональные изменения в организме во время локорегионарной гипертермии и морфологические изменения в тканях и органах живота животного через 3 суток после гипертермической внутрибрюшной перфузии. Оценили заживление энтеро - энтероанастомоза после применения локорегионарной внутрибрюшной гипертермии.
Сеанс гипертермической внутрибрюшной перфузии животному проводили на операционном столе под внутривенным наркозом (кетамин 6 мг/кг веса животного). Проводили методику как открытым, так и закрытым способами (рис. 3). Предварительно выполняли резекцию участка тонкой кишки и накладывали анастомоз. Животное наблюдали в течение 3 суток. Кровь для исследования забирали на 1 и 3 сутки после сеанса гипертермической внутрибрюшной перфузии. Материалы для морфологических исследований, в том числе и зоны анастомоза, изымали на 3 сутки. Изучили температурный режим тела животного в целом и распределение температуры тканей брюшной полости при ГВБП, функциональное состояние органов и систем животного. Температуру перфузата в брюшной полости при ГВБП в "жестком" температурном режиме поддерживали в пределах 46С - 48С. Для обеспечения этого условия температура перфузата в магистралях притока была поднята до 47С - 49 С при объемной скорости перфузии 500 см3/мин. Системная температура животного во время проведения локорегионарной внутрибрюшной гипертермии уже через 20 - 30 минут достигала 42С и повышалась далее, если не применяли искусственное охлаждение. Повышение температуры тела собаки выше 42С вызывала расстройства гемодинамики и других жизненноважных функций. В самом начале наших исследований при ГВБП одна собака погибла от системной гипертермии. Поэтому, учитывая, что механизмы теплоотдачи у собаки несовершенны, и высок риск возникновения неуправляемой системной гипертермии, во всех случаях ГВБП в эксперименте применяли искусственное охлаждение магистральных сосудов шеи и паховой области при помощи пузыря со льдом. Также по возможности проводили инфузионную терапию охлажденными растворами. Этих мер было достаточно для поддержания температуры животного ниже 41С. Таким образом, при проведении в эксперименте гипертермической перфузии живота в "жестком" температурном режиме органы брюшной полости животного существенно нагреваются. Наибольшему нагреванию подвергались брюшина, тонкая и толстая кишка, селезенка. В меньшей степени нагревались поджелудочная железа, прямая кишка. Функциональное состояние органов и систем при ГВБП При проведении ГВБП исследовали функциональное состояние организма собаки: пульс, артериальное давление, частота дыхания. В процессе сеанса определяли содержание оксигемоглобина. Интегральные показатели этих параметров до сеанса, во время и через 24 часа представлены в табл.7. Во время сеанса ГВБП пульс учащался, АД умеренно повышалось, возникала умеренная одышка. Тахикардия была более выражена в начале и в конце процедуры. Артериальное давление в начале ГВБП возрастало на 30 - 40 мм рт.ст. В дальнейшем, начиная с 30 - 40 минуты, оно медленно нормализовалось и имело тенденцию к снижению (рис. 4а, 5а).
Характеристика температурных параметров, режимов химиоперфузии используемые в клинике
В нашей работе поэтапно использовали три вида теплообменников, которые представлены на рис. 20.
Вариант А. Теплообменник представлял собой резервуар с перфузионной жидкостью, который находится непосредственно в водяной бане, и за счет этого осуществлялся теплообмен. В качестве резервуара использовали пластиковый баллон емкостью 5L, внутри которого во время сеанса внутрибрюшной перфузии постоянно находилось 2 - 2,5L перфузионной жидкости. Теплообмен зависел от многих факторов, основные из которых -количество жидкости в резервуаре, объемная скорость перфузии, температура жидкости в водяной бане и т.д. За счет несовершенства системы теплообмена данной конструкции она оказалась высокоинерционной. Как видно на рис. 23, для обеспечения температуры жидкости циркулирующего контура 45С - 47С при достаточной объемной скорости перфузии, температуру водяной бани необходимо поддерживать на уровне 60 С - 70 С! Такая разница температур в 15C - 25C между элементами теплообменника всегда таит опасность , перегрева перфузирующей жидкости и, следовательно, осложнений методики. Работа с такой конструкцией требует особого напряжения и контроля температурных и других параметров гипертермической перфузии. Данный теплообменник громоздок, стерилизация несовершенна.
Вариант Б. Теплообменник представляет собой металлический змеевик (длина трубки 80 см, диаметр просвета 0,8 см и толщина стенки 0,5 мм), который находится непосредственно в водяной бане (рис. 22а). Изготовлен он из инертного металла на заводе лабораторной техники. Металлическая конструкция с большой площадью теплообмена делает его работу почти безинерционной. Температура в водяной бане практически равна температуре перфузирующей жидкости. Возможности стерилизации неограничены. Эта конструкция позволяет проводить внутрибрюшную перфузию без накопительного резервуара для перфузионной жидкости. Вариант В. В данном случае мы применяем теплообменник фирмы Baxter - DII HEAT EXCHANGER НЕ-30 QOLD (рис. 226), предназначенный для работы с аппаратом искусственного кровообращения (АИК). Он компактен, удобен в работе, не требует стерилизации (предназначен для одноразового применения). Для его функционирования необходим дополнительный контур циркуляции нагретой жидкости. Поэтому в работе такого теплообменника имеется некоторая инерционность (градиент температуры в контурах 5С 7С). Опасность перегрева практически отсутствует, так как нагревается лишь внутренний змеевик теплообменника малой емкости. Однако для работы такого теплообменника необходим еще один роликовый насос и комплект магистралей для него. Главное требование к роликовым насосам и системам магистралей -обеспечение достаточной объемной скорости перфузии, надежность функционирования и простота стерилизации. Применение магистралей и роликовых насосов, предназначенных для гемодиализа, отвечают всем этим требованиям. Использовали магистрали фирмы Baxter и Frisenius. В случае необходимости, для обеспечения достаточной мощности объемной перфузии применяли два роликовых насоса и, соответственно, два комплекта магистралей. Использовали роликовые насосы УАГ - 01 (мощность 500 см3/мин), Hospal (BSM-22SC) (мощность 700 см3/мин), ЛАБ-НП-1160 (мощность до 2500 см /мин). Термомониторинг выполняли электронными термометрами, изготовленными в институте Ядерной Физики и дополнительными термодатчиками водяной бани. Они все имели, точность измерения не менее 0ДС. Температуру перфузата контролировали на всех этапах перфузионного цикла: в водяной бане, в приводящей и отводящей магистралях, в термообменнике и в брюшной полости. Непременное условие эффективности методики - равномерное омывание перфузатом всей поверхности брюшины во время лечебного сеанса ИХГТП. Для этого искусственно увеличивали объем брюшной полости при помощи специально созданных расширителей брюшной полости (эспандеров). Проводили методику открытым способом, и ассистент постоянно перемешивал нагретый раствор в брюшной полости через эспандер, вшитый в лапаротомную рану. Технические трудности в связи с закупоркой отводящих зондов преодолевали следующими приемами: - применением специальных наконечников на отводящих зондах в брюшной полости (рис.23). Наличие множества отверстий в них уменьшало вероятность полной закупорки зондов сальником, тонкой кишкой, подвесками ободочной кишки - отводящие дренажи устанавливали (два или более отводящих дренажей) в относительно свободных пространствах живота - в полости малого таза, в боковых карманах брюшной полости. Во время проведения гипертермической внутрибрюшной перфузии выполняли температурный мониторинг в течение всего сеанса в полости рта, в пищеводе, в прямой кишке и в перитонеальном перфузате. Кроме того, у 9 больных было выполнено исследование по изучению распределения температуры в органах и тканях живота во время перфузии. Результаты данного исследования представлены в табл. 12 и на рис. 24.
Интраоперационное влияние на организм больного циторедуктивной операции и интраоперационнои химиогипертермической перфузии
Во всех случаях явления пареза были разрешены комплексной терапией, включавшей коррекцию белковых, электролитных нарушений, коррекцию водного баланса, восполнение энергетического дефицита, при анемии -гемотрансфузии, регулярная стимуляция функции кишечника (в/в инфузия 10% раствора хлористого натрия; прозерин 0,005% 1,0 мл п/к с интервалом 30 минут и очистительная клизма), ранней активизацией больного.
У всех больных после циторедуктивных операций и ИХГТП болевой синдром носил более выраженный и длительный характер, по сравнению с контрольной группой. Несмотря на эпидуральную анестезию (6,0 мл 2% лидокаина), требовалось дополнительное применение наркотических и ненаркотических анальгетиков в среднем на 2 суток продолжительнее, чем после циторедуктивных операций.
К негативным воздействиям, связанным с ИХГТП, относятся: увеличение продолжительности операции на 1,5 часа, резорбция химиопрепаратов и гипертермическое воздействие на органы брюшной полости (поверхностный ожог).
Положительное местное и общее воздействие ИХГТП реализовывалось в санации брюшной полости не только от опухолевых, но и от механических и бактериальных элементов, дополнительном гемостазе, в согревании больного уже на операционном столе.
Циторедуктивные операции при раке желудка были выполнены у 30 больных. Из них у 15 без интраоперационной химиогипертермической перфузии (контрольная группа) и у 15 больных (основная группа) операция заканчивалась интраоперационной химиогипертермической перфузией (ИХГТП). По распространенности процесса формально больные были идентичны (IV стадия заболевания с карциноматозом брюшины).
Однако каждый из них имел индивидуальные особенности течения заболевания (продолжительность и выраженность проявлений заболевания - с осложненным течением ракового процесса, перенесенные операции и их характер, различные факторы риска, отягчающие основной процесс и т.д.). Существенное влияние на исход операции оказывали до - и интраоперационные данные - неотложные состояния больных при поступление (т.е. осложненное течение ракового процесса), длительность и объем операции, объем интраоперационной кровопотери, трудно корригируемая анемия и гипопротеинемия, стадии карциноматоза брюшины и объем циторедукции опухолевого поражения. У 30 больных, наряду с расширенной гастрэктомией (24 наблюдений) или экстирпацией культи желудка (у 6 наблюдений), одновременно производились резекция поджелудочной железы (И), спленэктомия (23), оментэктомия (23), перитонэктомия (26), расширенная лимфодиссекция (19), а также экстирпация матки с придатками (3), атипичная резекция печени (4), резекция тонкой кишки (7), резекция различных отделов толстой кишки (8). Всего удалялось от 3 до 7 органов и структур.
Среди 15 больных контрольной группы послеоперационные осложнения наблюдались у 60,1% (9 - больных), без осложнений выписались 39,9% (6 больных), госпитальная летальность составила 33,5% (5 - больных). Причинами летальных исходов были несостоятельность эзофагоэнтероанастомоза - 1, панкреонекроз и перфорация тонкой кишки - 1, острая сердечно-сосудистая недостаточность - 1, ОПН- 1, ТЭЛА- 1 больной. Для того, чтобы выявить основные факторы риска послеоперационных осложнений больные были разделены на две подгруппы: подгруппа «А» выписаны без осложнений и подгруппа «В», в которую включены больные с осложненным послеоперационным течением. Средний возраст больных в контрольной группе был выше, чем в основной. В подгруппе «В» - 9 больных средний возраст составлял 62,2±3,5года (минимальный 45 лет, максимальный 77 лет). Средняя продолжительность заболевания с момента появления первых признаков была 20,0±1,5мес. Перенесли в прошлом радикальную операцию 3 больных, проведены курсы ПХТ у 1 больного, дефицит массы тела и гипопротеинемия имелся у 3 больных. Анемия легкой степени была у 3 больных. У 6 больных при поступлении были симптомы частичной кишечной непроходимости или сдавления мочевыводяших путей с развитием гидронефроза - эти больные были оперированы в срочном порядке в связи с развитием угрожающих жизни осложнений. Интраоперационно карциноматоз брюшины Pi выявлен у 1 больного, у остальных Р2 - Рз. У 3 больных циторедукция произведена в полном объеме (Ro), у 2 - циторедукция (Ri) и у четырех - циторедукция (R2). Объем кровопотери в среднем 1778,0мл±34мл (максимально - 2500,0мл). Средняя продолжительность операции, составляла 5ч 40±30мин (максимально - 8ч 50мин, минимальная - 4ч 40мин), среднее число удаленных органов и структур - 6±1 (максимально - 8). В подгруппе «В» сопутствующими заболеваниями был ИБС, стенокардия напряжения, ГБ Пет, мерцательная аритмия, НК II ст. (1), хронический гепатит-1, сахарный диабет II типа, ИБС, НК I ст. (1). Приводим наблюдение успешного излечения послеоперационного осложнения: больная Б. 54 лет № истории болезни 36613., Диагноз: Рецидив рака в культе желудка с распространением на головку и тело поджелудочной железы, ворота селезенки, единичные метастазы рака в печень, яичники, забрюшинную клетчатку, карциноматоз брюшины Рь брыжейку тонкой кишки (в анамнезе - 27.08.01г. операция: субтотальная дистальная резекция желудка по Бильрот I по поводу рака желудка).
Операция (12.ll.01r в нашей клинике): экстирпация культи желудка с резекцией абдоминального отдела пищевода, двенадцатиперстной кишки, поджелудочной железы, спленэктомия, забрюшинная лимфадиссекция, резекция поперечно - ободочной кишки, холецистэктомия, частичная перитонэктомия, эзофагоеюностомия, колостомия, холедохоеюностомия. Послеоперационный период на 4-е сутки осложнился формированием небольшого пищеводно - кишечного свища, который закрылся самостоятельно на 14-е сутки в результате адекватного дренирования. Выписана домой на 19-е стуки после операции в удовлетворительном состоянии.
В подгруппе «А» - 6 больных. Больных с неотложным состоянием, угрожающим жизни не было. Карциноматоз брюшины Pi диагностирован у одного больного, Рг-у 5. Радикальную циторедукцию в объеме Ro удалось произвести 4 больным и у 2 больных-Ri. Средняя продолжительность операции 4ч 30±30мин, среднее количество удаленных органов и структур -5±1.
![Абдоминальные осложнения ликворошунтирующих операций при окклюзионной гидроцефалии у детей [Электронный ресурс]](/i/i/4348/192469.png "Абдоминальные осложнения ликворошунтирующих операций при окклюзионной гидроцефалии у детей [Электронный ресурс] Пилипенко Алексей Николаевич")
