Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Эпидемиология и статистика колоректального рака и его метастазов в печень (обзор литературы) 11 - 36
1.1. Современные подходы к лечению колоректальных метастазов печени 12 - 20
1.2. Диагностика метастазов колоректального рака и контроль эффективности лечения метастатического поражения печени 20 - 24
1.3. Возможности УЗИ в диагностике метастатического поражения печени и оценки эффективности лечения метастазов печени 24 - 36
Глава 2. Клиническая характеристика наблюдений и методов исследования 3 7-47
2.1. Общая характеристика обследованных пациентов и методов исследования 3 7-41
2.2. Методы исследования пагщентов с колоректалъными метастазами печени до и после лечения 41 - 44
2.3. Интраоперационное ультразвуковое исследование 44 - 46
2.4. Методика анализа данных (статистическая обработка) 46-47
Глава 3. Ультразвуковое исследование колоректальных метастазов печени до лечения и после резекции печени в раннем и отдаленном послеоперационном периодах 48 - 73
3.1. Комплексное УЗ исследование больных с колоректалъными метастазами печени до лечения 48 - 59
3.1.1. Результаты трансабдоминального УЗ исследования размеров, контуров и эхогенности паренхимы печени больных с колоректальными метастазами печени 48 - 49
3.1.2. Результаты УЗ исследования колоректальных метастазов печени в В-режиме (серой шкалы) 49-55
3.1.3. Результаты цветового допплеровского картирования и спектрального анализа кровотока в сосудах печени 55 - 56
3.1.4. Результаты интраоперационного УЗ исследования паренхимы печени 56 - 59
3.2. Ультразвуковой мониторинг колоректальных метастазов печени после резекции печени и адъювантной химиотерапии в раннем и отдаленном послеоперационном периодах 59 - 73
Глава 4. Ультразвуковой мониторинг колоректальных метастазов печени на фоне и после химиотерапии 74 —94
Заключение 95-108
Выводы 109
Практические рекомендации 110
Список литературы 112 -127
- Современные подходы к лечению колоректальных метастазов печени
- Общая характеристика обследованных пациентов и методов исследования
- Комплексное УЗ исследование больных с колоректалъными метастазами печени до лечения
- Результаты цветового допплеровского картирования и спектрального анализа кровотока в сосудах печени
Введение к работе
В группе злокачественных опухолей метастатическое поражение печени занимает первое место (Abdalla Е.К. et al., 2004). В настоящее время идет постоянный поиск новых возможностей в диагностических и лечебных алгоритмах при метастазах колоректального рака в печень. До недавнего времени пациенты, имеющие колоректальные метастазы печени, получали симптоматическое лечение. Единственным методом радикального лечения колоректальных метастазов печени является резекция печени (Вашакмадзе Л.А. с соавт., 2004). К сожалению, несмотря на появление новых возможностей в лечении колоректальных метастазов печени (использование неоадъювантной химиотерапии, предшествующих резекции печени перевязки ветви воротной вены, различных методов локальной деструкции), лишь 10-25% пациентов с метастатическим поражением печени возможно радикальное удаление всех колоректальных метастазов печени (Adam R. et al., 2004). Проведение химиотерапии с использованием современных препаратов и схем химиотерапии позволяют существенно увеличить медиану выживаемости и улучшить качество жизни у части пациентов с колоректальными метастазами печени (Goldberg R., 2005).
В настоящее время в большинстве клиник мира применяется комбинированное лечение колоректальных метастазов печени путем сочетания резекции печени, различных вариантов химиотерапии и методов локальной деструкции: введение этанола, радиочастотная деструкция, криодеструкция и др. (Фисенко Е. П. с соавт., 2004, Curley S.A. et al., 2002, Adam R. et al., 2004).
Перед клиницистами стоят вопросы объективной оценки эффективности проведенного лечения метастатического поражения печени. Необходима современная оценка эффективности лечения, профилактики осложнений и рецидивов колоректальных метастазов печени. Исходя из этого, актуальными остаются вопросы с метазологией и сроками обследования больных после резекции печени и последующего лечения с использованием современных химиотерапевтических препаратов.
Комплексное ультразвуковое исследование с использованием современных методик (цветового допплеровского картирования, спектрального анализа кровотока, наивной тканевой гармоники и др.) является в настоящее время наиболее доступным, надежным, точным, безвредным и экономичным методом диагностики для мониторинга при лечении колоректальных метастазов печени. В диагностике метастатического поражения печени и при контроле за проводимым лечением кроме ультразвуковых методов исследования используются КТ, МРТ с контрастированием, ПЭТ.
Однако до настоящего времени в доступной литературе практически нет исследований, посвященных мониторированию метастатических очагов после сочетанного лечения, не определены оптимальные сроки исследования и не доказаны критерии эффективности комбинированного лечения в сочетании с химиотерапией. Кроме этого, не разработаны ультразвуковые критерии при длительном мониторинге за пациентами после химиотерапии, не оценена степень влияния химиотерапии на диагностику метастатических очагов с помощью ультразвуковых методов исследования.
Все перечисленное явилось основанием для выполнения данной работы.
Современные подходы к лечению колоректальных метастазов печени
До 1980 года пациенты с метастазами колоректального рака в печень в основном получали только симптоматическое лечение (Finan P. J. et al., 1985). Колоректальные метастазы печени долгое время относили к резистентным или малочувствительными к воздействию цитостатиков опухолям. Единственным препаратом, который применялся в ряде случаев был 5 — фторурацил, а его эффективность BV монорежиме не превышала 20% (DelapR.J., 1996).
Появившись в 1957 году, 5 - фторурацил на сегодняшний день остается наиболее широко используемым препаратом в лечении рака толстой кишки. Впоследствии биомодулятор лейковарин в комбинации с 5 -фторурацилом улучшил результаты лечения пациентов с колоректальным раком (Doroshow J. et al., 1990). До недавнего времени, комбинация 5 -фторурацил а с лейковарином была стандартной химиотерапией при колоректальном раке (медиана» выживаемости, составляет 12 месяцев). .Однако частичныйили полный регресс при такой терапии развивается редко (Таразов П.Г.,2000). По мнению других авторов усовершенствование доз, процедур и последовательности введения- может привести к дальнейшему улучшению результатов (Bert Н. et al., 2005). Использование длительных, инфузий, хрономодуляции и высоких доз препаратов позволяет повысить, частоту объективного ответа до 25-54% (Вашакмадзе Л-.А. с соавт., 2004).
Начиная с середины 90-х годов прошлого века, появились новые химиотерапевтические агенты, что способствовало прогрессу в лечении распространенных форм опухолей желудочно-кишечного тракта, в первую очередь, колоректального рака (Goldberg R., 2005).
В 1996 году появился препарат растительного происхождения - аналог камптотецина - иринотекан (Кампто), являющийся ингибитором топоизомеразы I.
В 1998 году для- лечения пациентов с метастазами, печени начал использоваться фторперимидиновый. карбамат - капецитабин (Кселода). Препарат принимается per os, что особенно удобно для пациентов.
С 2002 года производное платины оксалиплатин (Элоксатин) в комбинации с 5 - фторурацилом и лейковарином применяется для» лечения колоректальных метастазов печени.
Регрессия опухоли на фоне химиотерапии связана с развитием фиброза, уменьшением выраженности некроза и железистого компонента. По данным Rubbia - Brandt L. et al. (2007) комбинация 5- фторурацил, леиковарин, иринотекан дала полных регрессий в метастатических очагах 17%, частичных регрессий 13%, была не эффективна у 70% пациентов. Комбинация 5- фторурацил, леиковарин, оксалиплатин дала полных регрессий в метастатических очагах 37%, частичных регрессий 45%, была не эффективна 18% пациентов.
Таким образом, современная эра химиотерапии колоректальных метастазов печени предполагает использование комбинаций 5-фторурацил, леиковарин, иринотекан (FOLFIRI) и 5-фторурацил, леиковарин, оксалиплатин (FOLFOX), что позволяет увеличивать медиану выживаемости пациентов с метастатическим поражением печени до 20 месяцев (Goldberg R., 2005).
В настоящее время помимо традиционно применяемой системной химиотерапии все шире используется регионарное введение лекарственных препаратов в печеночные сосуды, а также сочетание цитостатической терапии с редукцией печеночного кровотока (хемоэмболизация). В основном используется внутриартериальное введение лекарственных препаратов, так как известно, что основным источником кровоснабжения является артериальная кровь печеночной артерии (Вашакмадзе Л.А. с соавт., 2004). Введение цитостатических препаратов непосредственно в артериальное русло позволяет добиться более высоких концентраций лекарственных препаратов непосредственно в опухоли, при этом наблюдается низкая системная токсичность.
Внутриартериальное введение химиопрепаратов при опухолях печени применяется уже более 50 лет. Однако высокая частота осложнений, техническая сложность манипуляции, а также отсутствие достоверного влияния на выживаемость при внутриартериальном введении 5 -фторурацила ограничивали широкое использование этого метода для лечения больных с метастазами печени. В течение последующих десятилетий техника внутрипеченочнои химиотерапии претерпела ряд существенных усовершенствований, сделавших этот метод безопасным и доступным для широкого использования (Вашакмадзе Л.А. с соавт., 2004).
При проведении регионарной химиотерапии наиболее часто используется активный метаболит 5 - фторурацила - флоксуридин (FUDR). При регионарном введении цитостатических агентов по мнению ряда авторов частота объективного ответа составила от 34 до 78%. Полной резорбции опухолевых очагов удалось добиться у 3-5% больных. По мнению Kemeny N. et al. (1999) эффективность регионарного введения химиопрепаратов до конца не изучена. Также продолжается изучение возможности применения иринотекана, оксалиплатина в сочетании с 5-фторурацилом и лейковорином, известное своей высокой эффективностью при системном введении (Adam R. et al., 2004).
Общая характеристика обследованных пациентов и методов исследования
За период с января 2002 по июнь 2006 г.г. в РНЦХ им. академика Б. В. Петровского РАМН под динамическим наблюдением находились 60 пациентов с колоректальными метастазами печени (основная группа).
Сроки наблюдения за больными в основной группе составили от 1 месяца до 4 лет (в среднем 17,8±12,6 месяцев). Средний возраст больных 57,4±10,5 (от 17 до 73 лет), мужчин - 31 (51,6%), женщин - 29 (48,4%).
Для анализа ультразвуковых признаков колоректальных метастазов печени нами выделены 2 группы больных по методу лечения. Первую группу в количестве 40 человек составили пациенты, которым было проведено хирургическое лечение в сочетании с химиотерапией (комбинированное лечение). Среди них мужчин было 23 (57,5%), женщин 17 (42,5%).
Вторая группа - это 20 пациентов, находившихся под динамическим контролем на фоне химиотерапии. Среди них мужчин было 8 (40%), женщин 12 (60%).
Для исследования размеров печени, показателей печеночного кровотока в норме были исследованы 20 практически здоровых лиц (контрольная группа). Средний возраст обследованных составил 25,7±12,9 лет. Мужчин было 11 (55%),женщин - 9 (45%).
В группу обследованных были включены пациенты с отсутствием в анамнезе острых и/или хронических заболеваний печени, желчевыводящих путей, злоупотребления алкоголем и нормальными показателями печеночных тестов.
Мы получили результаты исследования соотношений артериального кровотока печени (V vol СПА) к портальному (V vol ПВ) и общему печеночному (V vol ПК) кровотокам. V vol ПК= V vol СПА+Vvol ПВ, составил 1269,5±221,6±138,4 мл/мин. Допплеровский перфузионный индекс (ДПИ=У volCnA/Vvol ПВ) был равен 0,1±0,04 (0,04 до 0,14), а допплеровское потоковое соотношение (ДПС=У vol СПА/ Vvol ПК) было равно 0Д2±0,02 (0,03 до 0,16).
У всех пациентов с колоректальными метастазами печени первичная злокачественная опухоль - аденокарцинома колоректальной локализации, различной степени дифференцировки (высоко-, умеренно-, низкодифференцированная). Диагноз первичной злокачественной опухоли верифицирован гистологически. У пациентов с колоректальными метастазами печени преобладал синхронный вариант метастазирования при локализации первичной опухоли в прямой кишке. Распределение пациентов основной группы в зависимости от локализации первичной опухоли и сроков метастазирования приведено в таблице 3.
В группе пациентов с комбинированным лечением (1 группа) радикальная операция по удалению всех выявленных метастатических очагов печени выполнена 37 (92,5%) пациентам. У 3 (7,5%) пациентов объем, и распространенность метастатического поражения печени не позволили выполнить радикальные операции по удалению всех метастатических очагов, им проведено паллиативное хирургическое вмешательство, направленное на уменьшение опухолевой массы. Характер хирургических вмешательств, приведен в таблице 5.
В группе пациентов с комбинированным лечением качестве 1 этапа 5 пациентам (12,5%) проведена неоадъювантная химиотерапия. Один пациент (2,5%) перенес дистанционную лучевую терапию, трем пациентам (7,5%) проведена перевязка правой воротной вены, одному пациенту в сочетании с установкой порта в a. gastroduodenalis.
Из 20 человек, находившихся под наблюдением на фоне химиотерапии, трем был установлен порт в a. gastroduodenalis для регионарного введения химиопрепаратов. Все остальные пациенты (17 человек) находились на системной химиотерапии. У пациентов 2 группы использовались различные препараты и схемы химиотерапии. Распределение пациентов в зависимости от схем химиотерапии представлено в таблице 6. 1. Комплексное ультразвуковое исследование. 2. Рентгенологический метод (КТ, МРТ).
3. Интраоперационное ультразвуковое исследование.
Всем пациентам перед УЗ исследованием проводилась стандартная подготовка для улучшения визуализации печени, которая подробно описана в различных статьях и руководствах (Митьков В. В. с соавт., 1996). В течение первых нескольких суток после хирургического вмешательства на печени УЗ исследование пациентов проводилось без предварительной подготовки.
Диагностическая УЗ аппаратура, используемая для обследования пациентов с метастатическим поражением печени, должна обладать высокими пространственными-, контрастными и временными разрешающими способностями для обеспечения получения качественных серошкальных, цветных и спектральных допплеровских изображений.
Комплексное УЗ исследование проводили на аппарате SSD 5500 Aloka (Япония), с использованием абдоминального конвексного мультичастотного датчика частотой 3,5 - 6 МГц. Для выполнения прицельных малоинвазивных манипуляций (пункции, дренирование) использовали портативный диагностический прибор SSD 500 Aloka (Япония) с линейным датчиком частотой 7,0 МГц. Комплексное УЗ исследование проводили с использованием основных стандартных режимов сканирования: 1) режим серой шкалы (В - режим), 2) цветовое допплеровское картирование скоростей и энергии кровотока, 3) спектральное допплеровское исследование, 4) режим тканевой гармоники, 5) локальное увеличение УЗ изображения (Zoom).
Для оценки эффективности проводимого лечения УЗ исследование выполнялось каждому пациенту перед началом лечения и в динамике. У пациентов, подвергнувшихся хирургическому лечению, первое УЗ исследование выполнялось на 3-7 сутки после операции, а при наличии показаний на 1-3 сутки в условиях реанимационного отделения. После выписки из стационара УЗ контроль производился 1 раз в 3-4 месяца на фоне адъювантной химиотерапии и после ее окончания, а при наличии показаний чаще. У пациентов, находившихся на химиотерапевтическом лечении, УЗ контроль проводился на фоне химиотерапии, через 1-2 недели после ее окончания, а в последующем каждые 3-4 месяца.
При проведении комплексного УЗ исследования иногда возникали сложности с определением точного расположения очага, что является одним из условий для планирования тактики лечения, а также для достоверного динамического наблюдения в процессе цитостатической терапии. Особенностью УЗ исследования в раннем послеоперационном периоде являлось отсутствие адекватного доступа из области правого подреберья вследствие наличия послеоперационного шва.
Комплексное УЗ исследование больных с колоректалъными метастазами печени до лечения
При выполнении настоящего исследования пациенты каждой из основных групп были разделены на 2 подгруппы с единичными и множественными метастазами. Метастазы расценивали как единичные при наличии их в печени 3 очагов. При наличии конгломерата сливающихся метастатических очагов такую ситуацию расценивали как множественное поражение ткани печени.
Как видно из таблицы 7 в группе пациентов с комбинированным лечением нами отмечено преобладание нормальных размеров печени при наличии единичных метастазов печени.
В группе пациентов, находившихся на химиотерапии, нами отмечено преобладание гепатомегалии при наличии множественных метастатических очагов.
В обеих группах в большинстве исследований преобладали ровные контуры печени. Это выявлено нами как в случае единичных метастатических очагов, так и при множественном их проявлении.
Из вышесказанного можно сделать вывод о том, что при метастатическом поражении печени гепатомегалия развивается чаще при .множественном поражении ткани печени. Однако количество метастатических очагов не влияет на изменение контуров печени. Изменение контуров органа наиболее вероятно связано не с количеством метастазов, а с их расположением по отношению к капсуле печени.
В 1 и 2 группе преобладало множественное поражение ткани печени (55% и 75% соответственно).
В обеих основных группах пациентов паренхима печени в подавляющем большинстве случаев (73,3%) была диффузно равномерно повышенной эхогенности, однородной эхоструктуры. У 5 (12,5%) пациентов с предшествующей неоадъювантной химиотерапией паренхима печени была диффузно неравномерно повышенной эхогенности за счет различных по эхогенности зон неоднородности паренхимы. У 11 (18,3%) пациентов визуализировали паренхиму печени повышенной эхогенности с выраженным уменьшением по глубине, что характерно для жировой инфильтрации печени. У таких пациентов выявленные гипоэхогенные зоны очагового жирового гепатоза могут быть ошибочно приняты за метастатические очаги. . Результаты УЗ исследования колоректалъяых метастазов печепи в В-режиме (серой шкалы)
В данном разделе будет рассмотрено сравнение групп больных с колоректальными метастазами печени по основным УЗ критериям метастатического поражения печени. К основным УЗ критериям метастатического поражения печени мы относили: размер, количество метастазов, локализацию по сегментам; контуры, эхогенность, форму, внутреннюю структуру метастатического очага; наличие акустической тени, акустического усиления, гипоэхогенный ободок вокруг метастаза.
Распределение метастазов по размерам в группах наблюдений были следующие. В 1 группе наибольшее количество очагов было от 1.1 до 2,0 см. Во 2 группе наибольшее количество очагов находилось в интервалах от 1,1 до 5,0 см (см. таблицу 8).
В протокол УЗ исследования на этапе выбора тактики лечения мы включили измерение скоростных и объемных показателей кровотоков в воротной вене и в собственной печеночной артерии в проекции ворот печени, для оценки печеночной гемодинамики до и после комбинированного лечения, на фоне и после химиотерапии.
При сравнении полученных показателей кровотока у пациентов в группе с комбинированным лечением с контрольной группой, различия были не достоверными (р 0,05).
При анализе полученных данных нами отмечено статистически значимое (р 0,01) изменение диаметра и скоростей кровотока в собственной печеночной артерии у пациентов в группе с химиотерапией по сравнению с контрольной группой. Достоверных изменений диаметра и скорости кровотока в воротной вене у пациентов на химиотерапии по сравнению с нормальными показателями отмечено не было (р 0,05).
Для оценки изменений гемодинамики в сосудах печени при ее метастатическом поражении вычислялось соотношение артериального кровотока печени к портальному и общему печеночному кровотоку (допплеровское потоковое соотношение и допплеровский перфузионный индекс).
Допплеровский перфузионный индекс у пациентов с комбинированным лечением был равен ОДЗ±0,02 (0,04 до 0,28), а допплеровское потоковое соотношение 0Д5±0,03 (0,05 до 0,4). При статистической обработке данных нами выявлено статистически незначимое (р 0,05) увеличение значений ДПС и ДНИ у пациентов этой группы по сравнению с контрольной группой здоровых лиц.
Допплеровский перфузионный индекс у пациентов с химиотерапией был равен 0,35±0,03 (ОД до 0,54), а допплеровское потоковое соотношение 0,51±0,05 (0,12 до 0,9). При статистической обработке данных нами выявлено статистически значимое ( р 0,01) увеличение значений ДПС и ДПИ у пациентов этой группы по сравнению с контрольной группой.
Анализируя полученные данные, мы сделали вывод, что у пациентов с комбинированным лечением наличие метастатического поражения паренхимы печени не привело к появлению статистически значимых изменений показателей кровотока в сосудах печени. У пациентов, получавшим химиотерапевтическое лечение, нами выявлено достоверное увеличение диаметра и скоростных показателей в собственной печеночной артерии, а также допплеровского перфузионного индекса и допплеровского потокового соотношения.
Результаты цветового допплеровского картирования и спектрального анализа кровотока в сосудах печени
Для оценки эффективности химиотерапии и динамики эхографических изменений колоректальных метастазов печени УЗ исследование выполнялось на фоне химиотерапии и каждые 3-4 месяца после химиотерапии.
При обработке результатов УЗ исследования в динамике выделены следующие критерии оценки эффективности химиотерапии. - Полный регресс - исчезновение всех очагов - Частичный регресс - уменьшение количества и/ или размеров очагов - Стабилизация - сохранение прежнего количества и размеров метастатических очагов - Прогрессирование - появление новых, ранее не выявляемых одного или нескольких метастатических очагов, и/или увеличение размеров существующих
С целью более объективной оценки динамики метастатического поражения, для того чтобы избежать ложного заключения об эффективности химиотерапии общее заключение о характере динамики заболевания у конкретного пациента проводили по совокупности изменений каждого очага.
Полный и частичный регресс, стабилизацию заболевания по данным УЗ исследования мы расценивали как положительный эффект лечения, а прогрессирование метастатического процесса расценивали как отрицательную динамику течения колоректальных метастазов печени.
Кроме размеров и количества очагов, оценивали в динамике их эхогенность, эхоструктуру, контуры, форму, наличие дополнительных акустических эффектов за метастатическим очагом, выраженность гипоэхогенного ободка.
Мы проанализировали изменение средних значений диаметра и количества колоректальных метастазов печени при положительной и отрицательной динамике заболевания.
Анализируя представленный график (рис. 16), мы заключили, что у пациентов с положительной динамикой на фоне и в течение 9 месяцев после химиотерапии средний диаметр метастазов уменьшился по сравнению со значением этого показателя до лечения. При ультразвуковом мониторинге в последующие сроки наблюдения мы отмечали прогрессивное увеличение размеров метастатических очагов (рис. 16, указано стрелкой). У пациентов без положительного ответа на введение химиопрепаратов значения среднего диаметра очагов увеличивались.
При изучении динамики изменений среднего количества метастазов нами выявлено, что на фоне химиотерапии мы отметили уменьшение значения этого показателя у пациентов с положительной и отрицательной динамикой процесса (рис. 17, указано стрелкой). Вероятно, это связано с уменьшением количества мелких очагов, которые не доступны визуализации с помощью ультразвуковых методов исследования из-за выраженных диффузных изменений паренхимы печени. В последующие сроки при
отрицательной динамике метастазы выявлены вновь на прежнем месте, нами зафиксировано увеличение среднего количества очагов. У пациентов с положительным ответом на введение химиопрепаратов, отмечено снижение этого параметра по сравнению со значением до лечения в период до 9 месяцев. В последующие сроки ультразвукового мониторинга зафиксирован выраженный рост этого показателя (см. рис. 17, указано стрелкой). Таким образом, при исследовании изменения количества метастатических очагов необходимо учитывать, что на фоне химиотерапии возможно вынести ошибочное заключение о положительной динамике процесса.
![Оценка результатов лечения различных форм оптико-хиазмального лептоменингита методом длительной интракаротидной инфузии лекарственных препаратов [Электронный ресурс]](/i/i/4371/175149.png "Оценка результатов лечения различных форм оптико-хиазмального лептоменингита методом длительной интракаротидной инфузии лекарственных препаратов [Электронный ресурс] Сидорова Татьяна Александровна")
![Сравнительная оценка результатов хирургического лечения сложных форм хронического парапроктита [Электронный ресурс]](/i/i/4293/193305.png "Сравнительная оценка результатов хирургического лечения сложных форм хронического парапроктита [Электронный ресурс] Чубарова Елена Евгеньевна")
