Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Методы лечения влажной формы возрастной макулярной дегенерации (обзор литературы)
1.1. Эпидемиология, факторы риска 17
1.2. Биохимические и патофизиологические аспекты формирования патологической неоваскуляризации
1.3. Классификация ВМД 25
1.4. Лечение неоваскулярной формы ВМД 32
1.5. Осложнения лечения неоваскулярной формы ВМД 42
Глава 2. Материалы и методы клинических исследований
2.1.Общая характеристика групп пациентов, включенных в клиническое исследование
2.1.1.Распределение пациентов по группам 47
2.2. Методология исследования 48
2.3. Методика выполнения интравитреальных инъекций 52
Глава 3. Результаты собственных исследований 53
3.1. Режим введения препарата 3+PRN 53
3.1.1. Общая характеристика группы 53
3.1.2. Динамика остроты зрения 53
3.1.3. Динамика показателей толщины сетчатки 56
3.1.4. Осложнения и побочные эффекты лечения 58
3.2. Режим введения препарата 1+PRN 59
3.2.1. Общая характеристика группы 59
3.2.2. Динамика остроты зрения 60
3.2.3. Динамика показателей толщины сетчатки 64
3.2.4. Осложнения и побочные эффекты 65
3.3. Типы ответов на лечение 67
3.4. Результаты и обсуждение 68
3.5. Сравнение режимов 3+PRN и 1+PRN 71
3.6. Динамика остроты зрения в зависимости от давности снижения зрения
3.7. Диагностическая ценность оптической когерентной томографии в режиме усиленной глубины изображения при проведении антиангиогенной терапии
Заключение 80
Выводы 82
Практические рекомендации 83
Список литературы 85
Приложения
- Биохимические и патофизиологические аспекты формирования патологической неоваскуляризации
- Осложнения лечения неоваскулярной формы ВМД
- Распределение пациентов по группам
- Динамика остроты зрения в зависимости от давности снижения зрения
Введение к работе
Актуальность темы
В современном мире влажная (неоваскулярная) форма возрастной макулярной дегенерации остается основной причиной утраты центрального зрения лицами старшей возрастной группы и является лидирующим фактором потери трудоспособности в случае поражения обоих глаз (Астахов Ю.С. с соавт., 2006; Либман Е.С. с соавт., 2006; Мухина М.А. с соавт., 2000; Klein R. et al., 2001).
В настоящее время существует множество классификаций, описывающих проявления сухой и влажной форм ВМД. Однако на сегодняшний день, единой клинической классификации ВМД, призванной определять тактику ведения пациента с различными формами и стадиями заболевания, не существует.
Разработка ингибиторов ангиогенеза позволила блокировать действие эндотелиального сосудистого фактора роста (VEGF), который, запуская механизмы формирования новообразованных сосудов, играет ключевую роль в патогенезе влажной ВМД (Tombran-Tink J. et al., 1991; Dvorak H.F. et al., 1995; Gille H. et al., 2001; Тищенко О.Е., 2010).
Первым препаратом группы ингибиторов ангиогенеза явился пегаптаниб содиум1 – селективный ингибитор изоформы VEGF165. Однако результаты многоцентрового исследования VISION2 показали улучшение остроты зрения только у 6% пациентов (Gragoudas E.S. et al., 2001).
В 2006 г. для интравитреального введения при неоваскулярной ВМД был разрешен неселективный ингибитор ангиогенеза ранибизумаб3, эффективно блокирующий действие всех изоформ VEGF. Интравитреальные инъекции ранибизумаба обеспечили более высокие функциональные результаты, чем применение пегаптаниба, что было подтверждено рядом многоцентровых исследований (MARINA4, ANCHOR5, PIER6, Abraham P. et al., 2010; Brown D.M. et al., 2006; Regillo C.D. et al., 2008; Rosenfeld P.J. et al., 2006).
Степень разработанности проблемы
В настоящее время ранибизумаб является единственным ингибитором ангиогенеза, официально разрешенным в России для лечения пациентов с влажной ВМД.
Согласно инструкции по применению препарата рекомендовано проведение трех ежемесячных инъекций ранибизумаба в дозе 0,5 мг с последующим
1 Пегаптаниб содиум (макуген, Eyetech/Pfizer (США)). Разрешен к интравитреальному введению
при неоваскулярной ВМД Службой по надзору за продуктами питания и лекарственными
препаратами США (Food And Drag Administration) в 2004 году.
2 VISION (VEGF Inhibition Study in Ocular Neovascularization) – исследование ингибирования
VEGF при глазной неоваскуляризации.
3 Ранибизумаб (луцентис, Genentech Inc. (США)). Одобрен FDA в 2006 году.
4 MARINA (Minimally Classic/Occult Trial of the Anti-VEGF Antibody Ranibizumab in the Treatment
of Neovascular AMD) – исследование эффективности анти-VEGF антитела ранибизумаба в лечении
минимально классической/скрытой хориоидальной неоваскуляризации при неоваскулярной ВМД.
5 ANCHOR (Anti-VEGF Antibody for the Treatment of Predominantly Classic Choroidal
Neovascularization in AMD) – анти-VEGF антитело для лечения преимущественно классической
хориоидальной неоваскуляризации при ВМД.
6 PIER (Sham Injection-Controlled Study of the Efficacy and Safety of Ranibizumab in Subjects with
Subfoveal CNV with or without Classic CNV Secondary to AMD) – плацебоконтролируемое
исследование эффективности и безопасности ранибизумаба у пациентов с и без классической
хориоидальной неоваскуляризации при ВМД.
ежемесячным мониторингом остроты зрения и состояния сетчатки (методика лечения 3+PRN).
Основным препятствием соблюдению пациентом рекомендованного режима дозирования препарата, как в России, так и за рубежом, является его дороговизна и недостаточность государственной поддержки лечения пациентов.
В связи с этим у практикующего врача возникает острая необходимость прогнозирования эффекта лечения в конкретной клинической ситуации, а также поиск компромисса между затратами на лечение и его функциональными результатами.
Несмотря на большое число проведенных многоцентровых исследований по оценке эффективности ранибизумаба, до сих пор не определен оптимальный режим дозирования, при котором ведение пациента осуществляется с учетом типа ХНВ, ее размеров, давности снижения зрения и других характеристик очага поражения.
В соответствии со стратегическими задачами российского здравоохранения по снижению частоты случаев необратимой слепоты и слабовидения представляется актуальным совершенствование системы ведения больного с неоваскулярной ВМД, улучшение функциональных исходов и повышения экономической эффективности антиангиогенной терапии на основе современных подходов к диагностике и лечению влажной формы возрастной макулярной дегенерации.
Цель исследования
Сравнительное изучение клинической эффективности стандартного (3+PRN)
и индивидуализированного (1+PRN) режимов антиангиогенной терапии
ранибизумабом у пациентов с различными типами хориоидальных неоваскулярных мембран и разными типами ответа на лечение при ВМД.
Задачи исследования
-
Оценить динамику зрительных функций на фоне лечения неоваскулярной ВМД по общепринятым в России методам визометрии (таблица Сивцева-Головина).
-
Определить динамику толщины сетчатки по данным оптической когерентной томографии при различных режимах введения ингибитора ангиогенеза при влажной ВМД.
-
Провести сравнительную оценку эффективности интравитреального введения ранибизумаба при неоваскулярной ВМД в зависимости от режима антиангиогенной терапии (1+PRN или 3+PRN), типа хориоидальной неоваскуляризации, размеров очага поражения, давности и глубины снижения остроты зрения.
-
Определить типы ответов на лечение в каждой из групп пациентов.
-
Изучить возможности прогнозирования зрительных функций и их стабильность в отдаленные сроки после проведения курса антиангиогенной терапии.
-
Исследовать индивидуальные вариации толщины сосудистой оболочки и диагностическую ценность оптической когерентной томографии (режим увеличенной глубины изображения) при возрастных изменениях сетчатки.
Научная новизна
В исследовании проведено сравнение двух режимов дозирования препарата ранибизумаб при лечении влажной ВМД: 1+PRN и 3+PRN, определены рекомендации к назначению того или иного режима. Показано, что режим 1+PRN
несущественно уступает по эффективности режиму 3+PRN и может быть предложен в качестве альтернативы пациентам, испытывающим финансовые сложности при самостоятельной оплате лечения.
Определены типы ответов на лечение при режимах дозирования 1+PRN и 3+PRN для каждого типа ХНВ (классическая, минимально классическая и скрытая без классического компонента). Отмечена зависимость величины прибавки остроты зрения от первоначальных размеров ХНВ и давности снижения остроты зрения.
На основании сравнения двух режимов дозирования уточнен алгоритм ведения пациентов с различными типами хориоидальных неоваскулярных мембран с учетом первоначальных размеров очага поражения, описаны прогнозируемые эффекты лечения.
Впервые разработана модифицированная клиническая классификация ВМД,
основанная на классификационных схемах крупных многоцентровых
исследований.
Изучены диагностические возможности нового режима ОКТ – увеличенной глубины изображения. Проведена сравнительная оценка толщины хориоидеи у пациентов с влажной ВМД и группой здоровых добровольцев.
Основные положения, выносимые на защиту
-
Режим введения препарата 1+PRN сопоставим по эффективности с режимом 3+PRN, рекомендованным производителем препарата, и может быть предложен пациентам в качестве альтернативы с целью уменьшения затрат на лечение.
-
Тип ответа хориоидальной неоваскуляризации на введение ингибитора ангиогенеза определяет тактику последующего ведения пациента (наблюдение, продолжение антиангиогенной терапии).
-
Более высокие зрительные функции в отдаленные сроки после лечения обеспечиваются при преобладании классического компонента ХНВ, ее небольших размерах и недавнем сроке существования.
4. Оптическая когерентная томография в режиме увеличенной глубины
изображения (EDI-OКТ) в связи с вариабельностью индивидуальной нормы
толщины сосудистой оболочки может быть использована только в качестве
вспомогательного метода обследования пациентов с ВМД. Выраженное
истончение хориоидеи может являться предвестником развития географической
атрофии оболочек.
Практическая значимость
В результате проведенного исследования определена тактика ведения пациентов с различными типами ХНВ, изучены возможности удешевления лечения неоваскулярной ВМД без риска существенного снижения остроты зрения. Проведена оценка прогноза динамики зрительных функций и результатов лечения. Сформулированы рекомендации по применению ОКТ в режиме увеличенной глубины изображения при возрастной макулярной дегенерации.
Методология и методы исследования
Методологической основой диссертационной работы явилось
последовательное применение методов научного познания. Работа выполнена в дизайне сравнительного открытого исследования с использованием клинических, инструментальных, аналитических и статистических методов.
Апробация работы
Основные материалы работы доложены и обсуждены на VII Всероссийской научной конференции молодых ученых «Актуальные проблемы офтальмологии» (Москва, 2012г.), V Всероссийском семинаре-круглом столе «Макула-2012» (Ростов-на-Дону, 2012 г.), конференции «Актуальные вопросы экспериментальной, клинической и профилактической медицины – 2012» СЗГМУ им. И.И.Мечникова (Санкт-Петербург, 2012 г.), XI Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Федоровские чтения» (Москва, 2013 г.).
Объем и структура диссертации
Биохимические и патофизиологические аспекты формирования патологической неоваскуляризации
Лечение неоваскулярной ВМД исторически было основано на разрушении или коагуляции аномальных сосудов, но этот подход оказался недостаточным. В течение многих лет исследователи изучали молекулярные механизмы формирования ХНВ, а также каскад специфичных процессов ангиогенеза. Их целью было разработать такой вид лечения, который может блокировать этапы этого каскада и таким образом обеспечить более успешное лечение пациентов с ВМД.
Лазеркоагуляция была первым методом, предложенным для лечения неоваскулярной ВМД. Ее эффективность изучалась в рандомизированном, контролированном многоцентровом исследовании MPS (Macular Photocoagulation Study) [99-101; 103] . Большинство рецидивов ХНВ после лазеркоагуляции происходило в течение первого года, после этого имелось медленное увеличение в течение ближайших 3-4 лет. MPS сообщило о частоте персистирования/рецидивов за 5 лет, составивших 54% для экстрафовеальных поражений, 78% при юкстафовеальных поражениях, и 56% при субфовеальных поражениях в течение 3 лет. Более 90% рецидивов после лазерных вмешательств по поводу экстрафовеальных и юкстафовеальныхХНВ происходили со стороны фовеа [100; 101; 103] . Немедленно возникающим и сохраняющимся осложнением лазеркоагуляции являлось появление или расширение уже имевшейся скотомы, со снижением остроты зрения или без него. Из-за снижения чувствительности сетчатки, связанного с лазеркоагуляцией (82% пролеченных пациентов имели в исходе остроту зрения ниже 20/200), этот метод больше не является первым методом выбора при субфовеолярной неоваскуляризации. Его применение возможно, если мембрана расположена далеко от центра или в случае, если пациенты не дают улучшений при других методах лечения.
Следующим этапом был поиск и развитие методов, которые направлены на избирательное разрушение аномальных сосудов и уменьшение повреждения пигментного и нейроэпителия. Наиболее известные из них – это транспупиллярная термотерапия и фотодинамическая терапия с вертепорфином. Транспупиллярная термотерапия основана на применении низкоинтенсивной диод-лазерной брахитерапии, которая поначалу показывала эффективность при определенных типах ХНВ. Однако, из-за большой вариабельности пигментации глазного дна у различных пациентов, воздействие лазера оказывалось разным по интенсивности. Многие пациенты получали термальные лазерные ожоги аналогичные таковым после лазеркоагуляции, использовавшейся ранее. Рандомизированное исследование по сравнению эффективности ТТТ и плацебо-лечения показало неэффективность данного вмешательства в предотвращении потери зрения [131] . Фотодинамическая терапия с вертепорфином (Визудин, Novartis Pharma S.A.S.) - разрешена в США Федеральной службой по надзору за лекарственными препаратами - FDA (US Food and Drug Administration) для лечения преимущественно классической субфовеолярной ХНВ. Вертепорфин фотосенсибилизатор, при активации светом он продуцирует цитотоксичные агенты в присутствии кислорода. Поглощаемая энергия излучения лазера при ФДТ передается кислороду, генерируется высоко активный короткоживущий синглетный кислород, разрушающий биологические структуры в пределах зоны диффузии газа, что приводит к разрушению клеток эндотелия новообразованных сосудов и их окклюзии. К тканям-мишеням визудин переносится с помощью липопротеинов низкой плотности. Селективность ФДТ с вертепорфином основана, помимо локализованного воздействия света, на избирательном поглощении и накоплении вертепорфина быстро пролиферирующими клетками, главным образом эндотелием новообразованных сосудов [7] . В исследовании по фотодинамической терапии TAP, в которое были включены пациенты с субфовеолярными ХНВ до 5400 мкм в диаметре и остротой зрения по Снеллену от 20/40 до 20/200, были получены положительные результаты от лечения в группе в целом. Через 24 месяца 53% пациентов из группы получавших вертепорфин утратили менее 15 букв в остроте зрения, тогда как в контроле -38% пациентов (p 0,001). На основе этого исследования были разработаны рекомендации по лечению преимущественно классических поражений [45; 157] . Исследование VIP, в которое включались пациенты с субфовеолярными, скрытыми без классического компонента поражениями, с предполагаемым недавним прогрессированием заболевания, показало, что ФДТ может уменьшить риск умеренно выраженной или значительной потери зрения, при относительно небольших неоваскулярных поражениях ( 4 ДД), или если острота зрения менее 20/50 по Снеллену [163] . Через 24 месяца, 47% пациентов, получавших плацебо, утратили 30 букв или более остроты зрения, против 29% пациентов из группы вертепорфина (p=0,004). По данным исследований TAP и VIP, лечение может уменьшить риск потери зрения при небольших минимально классических поражениях [41] .
Недостаток ФДТ с визудином заключается в частых рецидивах неоваскуляризации, что связано с возникновением временной окклюзии капилляров и повторным повышением концентрации уровня VEGF, поэтому требует проведения 3-4 повторных сеансов лечения на одного пациента. Широкому внедрению ФДТ препятствует также высокая стоимость лечения.
С появлением ингибиторов ангиогенеза открылись качественно новые возможности в лечении неоваскулярной формы ВМД: они демонстрируют лучшие исходы в отношении остроты зрения, по сравнению с другими методами лечения, и стали препаратами первого выбора. Так, по данным АМА (American Medical Association – Американская Медицинская Ассоциация) потребность в лазеркоагуляции при неоваскулярной ВМД сократилась за 5 лет в 20 раз. Пегаптаниб содиум (Макуджен, (OSI) Eyetech/Pfizer) – первый препарат – ингибитор ангиогенеза, по химической структуре представляет собой аптамер, селективно связывающий изоформу VEGF165. Макуджен был разрешен к применению при неоваскулярной ВМД FDA в декабре 2004 года для лечения всех подтипов неоваскулярной ВМД [159] на основании результатов исследования VISION (VEGF Inhibition Study in Ocular Neovascularization – исследование ингибирования эндотелиального сосудистого фактора роста при глазной неоваскуляризации). По данным этого исследования было установлено, что данный препарат по эффективности не уступает фотодинамической терапии, его применение стабилизирует и повышает зрительные функции при всех типах неоваскуляризации. Однако, к концу двухлетнего периода наблюдения, значительное улучшение остроты зрения наблюдалось только у 6% пациентов, у остальных пациентов зрении ухудшилось [72] . Бевацизумаб (Авастин, Genentech, Inc., South San Francisco, CA)- цельное моноклональное антитело, неселективный ингибитор VEGF. Он разрешен FDA для внутривенного введения при лечении метастатического колоректального рака, местно рецидивирующего или метастатического рака молочной железы, распространенного неоперабельного, метастатического или рецидивирующего неплоскоклеточного немелкоклеточного рака легкого, распространенного и/или метастатического почечно-клеточного рака, глиобластомы (глиома IV степени злокачественности по классификации ВОЗ) [160] . Для лечения ВМД бевацизумаб был сначала изучен в качестве препарата для системного внутривенного введения, а затем – для интравитреального введения, до утверждения FDA ранибизумаба [37; 58; 113] . Поскольку в литературе появились сообщения об улучшении остроты зрения у пациентов с макулярным отеком на фоне окклюзии центральной вены сетчатки, а также о положительной динамике отека по данным оптической когерентной томографии, офтальмологи начали использовать бевацизумаб интравитреально «off-label» для лечения ХНВ [132] . Опыт его применения в офтальмологической практике как в России, так и за рубежом показал отсутствие значимого количества местных осложнений, обусловленных самим препаратом [5; 98] . Однако в литературе есть указания на большее количество системных осложнений при применении бевацизумаба по сравнению с ранибизумабом [52; 109] . В настоящее время проведен ряд многоцентровых исследований по сравнению относительной безопасности и эффективности ранибизумаба и бевацизумаба (CATT, IVAN, VIBERA, MANTA, LUCAS, GEFAL). В частности, недавно завершилось многоцентровое клиническое исследование CATT (Comparison of AMD Treatment Trials – исследование по сравнению методов лечения возрастной макулярной дегенерации), целью которого, кроме того, являлось сравнение схемы лечения «по необходимости» и фиксированной схемы ежемесячных инъекций, так как оптимальная стратегия дозирования для ингибиторов ангиогенеза до сих пор не определена [120] . Это является важным моментом, потому что оптовые цены препаратов составляют от 1950 долларов за дозу ранибизумаба и от 50 долларов за дозу бевацизумаба [92; 147] . По данным, опубликованным после первого года исследования, не произошло снижение зрительных функций у 94,4% пациентов в группе «ранибизумаб ежемесячно», у 94% пациентов в группе «бевацизумаб ежемесячно», у 95,4% в группе «ранибизумаб по необходимости», и у 91,5% в группе «бевацизумаб по необходимости» (p=0,29). Среди пациентов всех четырех групп, которые получили прибавку в остроте зрения как минимум 15 букв по таблицам ETDRS в течение первых 36 недель, не было получено статистически достоверных различий между группами (p=0,09). Среднее количество инъекций в группе «ранибизумаб по необходимости» составило 6,9±3,0, в группе бевацизумаб по необходимости – 7,7±3,5 (p=0,003). После первой инъекции в течение 4 недель отсутствие субретинальной жидкости по данным ОКТ наблюдалось у 27,5% пациентов, получавших ранибизумаб и у 17,3% пацентов, получавших бевацизумаб (p 0,001). Размеры очага поражения по данным флюоресцентной ангиографии оставались неизменными в группах с ежемесячным дозированием, а в группах с дозированием по необходимости, размеры поражения были немного больше, в сравнении с начальными значениями (p=0,047). Общая стоимость лечения за первый год составила $23400 в группе «ранибизумаб ежемесячно», $13800 в группе «ранибизумаб по необходимости», $595 в группе «бевацизумаб ежемесячно» и $385 - «бевацизумаб по необходимости» [151] . К концу второго года наблюдения разница в остроте зрения между группами ежемесячного дозирования и в группах «по необходимости» составила лишь 2 буквы по таблицам ETDRS (p=0,03).
Осложнения лечения неоваскулярной формы ВМД
Лазеркоагуляция неизбежно приводит к поражению тканей и формированию в месте воздействия атрофии тканей. Поэтому основным побочным эффектом является значительная, а иногда необратимая потеря зрения после проведения лечения. Возможны разрывы мембраны Бруха с субретинальными геморрагиями или кровоизлияниями в стекловидное тело, разрывы пигментного эпителия, случайное воздействие на область фовеа при юкстафовеолярной локализации ХНВ. Появление или увеличение имевшейся ранее скотомы, со снижением зрения или без него, не является осложнением лазеркоагуляции; это ожидаемый побочный эффект лечения. Подобным же образом, рецидив или персистирование ХНВ, развитие новой ХНВ и дальнейшее снижение зрения после адекватной лазеркоагуляции также можно считать результатом заболевания, а не осложнением лечения [1] . Фотодинамическая терапия с вертепорфином. В литературе есть сообщения о возможной значительной и редко необратимой потере зрения в первую неделю после лечения (1-4% пациентов), возможно появление болей в спине во время введения лекарственного препарата (1-2%), патогенез которых неясен (это явление нельзя отнести к гемолизу или аллергическим реакциям, зачастую их описывают как проявление идиосинкразии). Как правило, боль исчезает вскоре после окончания инъекции. При несоблюдении техники инъекции, экстравазация вертепорфина может вызвать сильную боль, воспаление, отек мягких тканей или обесцвечивание кожи в зоне инъекции [7] . Описаны светочувствительные реакции (до 2,2% пациентов), которые выражались в виде солнечного ожога, который, как правило, возникал в первые сутки после введения препарата [45; 157; 163] . Противопоказан вертепорфин пациентам с порфирией (поражение печени), а также в период лактации или грудного вскармливания. Визудин выводится из организма через 1сутки, однако в первые 48 часов после инъекции пациенты должны избегать воздействия на открытые участки кожи и глаза солнечного или яркого искусственного света для предупреждения их ожога.
Использование ингибиторов ангиогенеза. При инъекции в стекловидное тело ингибиторов эндотелиального фактора роста А теоретически возможно развитие артериальных тромбоэмболических осложнений. В течение первого года в исследованиях MARINA и ANCHOR частота инфаркта миокарда и инсульта была выше в группе 0,5 мг ранибизумаба, чем в контрольной группе (имитация инъекции или фотодинамическая терапия) – 2,9% и 1,3% соответственно; эти различия не были статистически значимыми и нивелировались в течение второго года наблюдения [46; 133] . Частота тромбоэмболических состояний у пациентов, которым вводился ранибизумаб и в группе контроля в исследовании PIER была ниже, чем в исследованиях ANCHOR и MARINA, что может свидетельствовать в пользу того, что ежеквартальное введение ранибизумаба по сравнению с ежемесячным введением эффективно снижает частоту этих нежелательных явлений до фонового уровня [130] . По данным исследования SAILOR, было выявлено номинальное повышение частоты инсультов среди пациентов, получавших ранибизумаб в дозе 0,5 мг, до 1,2% (из 1209 пациентов), в то время как среди пациентов, которым ранибизумаб вводился в дозе 0,3 мг, этот показатель составил 0,7% (из 1169 пациентов). Также отмечалось определенное повышение частоты инсультов на фоне терапии ранибизумабом в дозе 0,5 мг по сравнению с терапией в дозе 0,3 мг у пациентов, имевших в анамнезе инсульт (частота – 9,6% против 2,7% соответственно) или аритмии сердца (частота – 3,5 против 0,5 соответственно), хотя данное различие не было статистически достоверным [43] . В рамках исследования SUSTAIN наиболее частыми нежелательными побочными эффектами в течение 1 года (кроме таковых со стороны глаз), были сердечная недостаточность (у 6 из 513 пациентов; 1,2%) и инфаркт миокарда (у 5 из 513; 1%) [79] .
Безопасность ранибизумаба оценивалась в течение 2 лет в исследовании MARINA и в течение 1 года в исследовании ANCHOR. В ходе проведения исследования MARINA предполагаемый эндофтальмит был констатирован у 5 (1%) из 477 пациентов, которым были выполнены суммарно 10443 инъекции ранибизумаба (частота на инъекцию — 0,05%) [133] . В исследовании ANCHOR этот показатель составил 0,1% на инъекцию за год в исследовании [46; 47] . Аналогичные значения частоты предполагаемого эндофтальмита в диапазоне от 0,03% до 0,077% были получены и в других опубликованных ретроспективных исследованиях введения в стекловидное тело различных ингибиторов VEGF, в том числе ранибизумаба [61; 127] . В исследованиях MARINA и ANCHOR описаны случаи регматогенной отслойки сетчатки ( 0,1%) и катаракты вследствие ятрогенной травмы (0,1% пролеченных пациентов за первый год после лечения) [46; 133] . Воспалительные явления глазного яблока в исследовании MARINA отмечались у 30 (12,7%) пациентов, получавших инъекции плацебо, и у 40 (16,8%) и 50 (20,8%) пациентов, которым вводили ранибизумаб в дозе 0,3 и 0,5 мг соответственно. Во всех группах в большинстве случаев воспаление было определено как минимальное или 1+ степени. При выполнении инъекции в стекловидное тело возможно кратковременное повышение внутриглазного давления. По данным ретроспективного анализа медицинской документации было установлено, что у 1,2% из 210 пациентов отмечалось повышение ВГД на 21 мм рт.ст. и более, а у 0,5% пациентов – на 30 мм рт.ст. и более [96] . J.E. Kim et al. (2008) привели сведения о том, что повышение ВГД происходит непосредственно после инъекции ранибизумаба, является транзиторным и редко требует проведения длительного мониторинга [87] . В отечественной литературе также есть данные о достоверном кратковременном повышении ВГД после интравитреальной инъекции до 31-37 мм рт. ст., которое безопасно для зрительных функций и нормализуется в течение часа после манипуляции [6] . Описан один случай (0,6%) разрыва пигментного эпителия сетчатки среди 164 пациентов на основании данных ретроспективного исследования [142] .
Другими побочными эффектами, более свойственными ранибизумабу, были кровоизлияния под конъюнктиву, боль в глазу и плавающие помутнения в стекловидном теле [46; 133] . В отечественной литературе описано возникновение эрозии роговицы, что предположительно связывают с длительной аппликацией антисептика бетадина в месте инъекции [3] . Имеющиеся данные по безопасности интравитреального введения бевацизумаба ограничены, так как они не оценивались в рандомизированных контролируемых исследованиях в связи с «off-label» применением препарата (вне зарегистрированных показаний). В литературе есть данные, указывающие на повышенный риск возникновения тромбоэмболических осложнений (инфаркта миокарда, приступа стенокардии, инсульта, транзиторной ишемической атаки) при системном применении бевацизумаба в терапии метастатического колоректального рака [162] . При интравитреальном введении сообщалось о бактериальном эндофтальмите (0,16%), тракционной отслойке сетчатки (0,16%), увеите (0,09%), регматогенной отслойке сетчатки (0,02%) и кровоизлиянии в стекловидное тело (0,16%) [170] .
Распределение пациентов по группам
Для оценки эффективности и безопасности интравитреальных инъекций ранибизумаба все пациенты были разделены на 2 группы: 1 группа пациентов: получавшие интравитреальные инъекции ранибизумаба в режиме 3+ PRN (группа стандартной терапии (контроль)) – 17 человек (17 глаз). 2 группа пациентов: получавшие интравитреальные инъекции ранибизумаба в режиме 1+ PRN - 44 человека (45 глаз). Эта группа была разделена на 2 подгруппы, в зависимости от типа ХНВ: А - пациенты с преимущественно классической мембраной (14 глаз); Б - пациенты с минимально классической и скрытой без классического компонента ХНВ (31 глаз). Для оценки толщины хориоидеи также было выделено 2 группы. Распределение пациентов по группам исследования представлено в табл. 3 и 4. Таблица 3 Распределение пациентов по группам лечения. Характеристики Группа 1 (17 глаз) Группа Подгруппа А (14 глаз) Подгруппа Б (31 глаз) Режим инъекций 3+ PRN 1+ PRN 1+ PRN Тип ХНВ -преимущественноклассическая;-минимальноклассическая;-скрытая безклассическогокомпонента -преимущественно классическая -минимально классическая; -скрытая без классического компонента Таблица 4 Распределение пациентов по группам при измерении толщины хориоидеи. Характеристики Группа 3 (контроль – 20 глаз) Группа 4 (20 глаз) Критерии включения Здоровые добровольцы в возрасте от 50 до 73 лет (средний возраст 60 лет) Пациенты с влажной ВМД в возрасте от 57 до 84 лет (средний возраст 72 года)
Все пациенты до начала лечения подвергались стандартному офтальмологическому обследованию, включавшему исследование остроты зрения вдаль, биомикроскопию, офтальмоскопию, выполнение оптической когерентной томографии сетчатки на томографе Cirrus HD-OCT 4000 (Carl Zeiss Meditec), при отсутствии противопоказаний выполнялась флюоресцентная ангиография (ретинальная камера Topcon TRC 50DX).
При выполнении оптической когерентной томографии использовался протокол исследования Macular Thickness Map, где определялось значение толщины сетчатки в фовеоле (в мкм), а также с помощью встроенного измерителя вручную определялись высота фиброваскулярной отслойки пигментного и отслойки нейроэпителия в мкм (при их наличии). Кроме того, регистрировалось наличие кистообразования в нейроэпителии, выраженность атрофии ПЭ.
Пациентам, отобранным для оценки толщины хориоидеи, также проводились биомикроскопия, офтальмоскопия и выполнялась оптическая когерентная томография (томограф Cirrus HD-OCT 4000, Carl Zeiss Meditec), в том числе с использованием модуля увеличенной глубины изображения (EDI-OКT). Процесс исследования контролировался вручную для получения качественных срезов. Исследование выполнялось с использованием протокола HD 5 Line Raster при установленном флажке на значке EDI. Протокол исследования High Definition Images имел стандартный вид. Толщина хориоидеи определялась как расстояние между наружной границей пигментного эпителия и внутренней границей склеры. Измерения толщины сосудистой оболочки в пределах скана проводились вручную (рис. 1).
После проведения скринингового обследования и включения пациента в исследование, ему выполнялась первая интравитреальная инъекция ранибизумаба. Далее он приглашался на ежемесячные обследования, в которых оценивалась динамика зрительных функций, морфологические изменения сетчатки и давались рекомендации либо к повторному введению препарата (при сохранении активности ХНВ), либо повторному визиту через месяц (при признаках регресса отека и отсутствии активности неоваскулярной мембраны). Следует иметь в виду, что окончательное решении о продолжении лечения и наблюдения пациент принимал самостоятельно, опираясь на свои финансовые и временные возможности. Поэтому после трех ежемесячных инъекций в группе 3+PRN и первой инъекции в группе 1+PRN нередко повторная инъекция выполнялась не сразу после указаний врача на ухудшение состояния сетчатки по данным ОКТ. В связи с этим между инъекциями отмечались более длительные перерывы, чем при проведении многоцентровых исследований.
Все интравитреальные инъекции выполнялись высококвалифицированными витреальными хирургами в условиях стерильной операционной с соблюдением условий асептики и под контролем операционного микроскопа. За 30-40 минут до инъекции проводилась инстилляция 1%-го раствора тропикамида для достижения мидриаза. Операционное поле, обрабатывалось 3% раствором бетадина, отграничивалось стерильной салфеткой, накладывался векорасширитель. В конъюнктивальную полость инстиллировался местный анестетик, затем осуществлялось ее промывание антибиотиком широкого спектра действия из группы фторхинолонов. Инъекция выполнялась в верхне-височном квадранте в 3,5 мм от лимба при артифакии и в 4 мм от лимба на факичном глазу. Во время инъекции глазное яблоко фиксировалось склеральным или роговичным пинцетом. Прокол конъюнктивы осуществлялся после ее смещения на 1-2 мм от места предполагаемой инъекции. Прокол склеры осуществлялся вначале под углом 45 градусов, затем игла разворачивалась перпендикулярно в поверхности глазного яблока и продвигалась к центру, после чего медленно вводилось 0,05 мл (0,5 мг) ранибизумаба. Такой ход иглы обеспечивал лучшую герметизацию раны. После удаления иглы место прокола прижималось стерильным тупфером в течение 10 секунд для предупреждения возможного рефлюкса препарата из стекловидного тела. По окончании операции производилась субконъюнктивальная инъекция антибиотика канамицина в смеси с дексазоном с целью профилактики инфекционных осложнений, затем накладывали стерильную асептическую повязку. Пациенту назначали инстилляции антибиотика широкого спектра действия из группы фторхинолонов (офлоксацин, моксифлоксацин) и дексаметазона 4 раза в сутки в течение 10 дней. В послеоперационном периоде контрольные осмотры пациентов с обязательной визометрией и измерением внутриглазного давления назначались на 1-е и 7-е сутки.
Динамика остроты зрения в зависимости от давности снижения зрения
Пациенты во всех группах исследования были разделены на две группы по типу ХНВ (классическая и скрытая) и проранжированы в зависимости от давности снижения зрительных функций по временным интервалам: 0-3 месяца, 4-6 месяцев, 7-12 месяцев и более 12 месяцев. Полученные данные представлены на рис. 22. При классических ХНВ и небольших сроках давности снижения зрения (до 6 месяцев) на фоне лечения возможно ожидать значимую прибавку зрения – от 2 до 3,75 строчек. При более длительном существовании заболевания характерно либо отсутствие прибавки зрения, либо его снижение, что связано с формированием плотного фиброзного рубца в зоне ХНВ. При расчете коэффициента корреляции определена средняя степень обратной линейной взаимосвязи между давностью снижения зрения и динамикой остроты зрения (коэффициент корреляции = -0,58). В случае скрытой хориоидальной неоваскуляризации связь между давностью существования заболевания и динамикой зрительных функций не прослеживается так как этот тип ХНВ хуже подается лечению (коэффициент корреляции = -0,13). Задачей лечения при скрытой ХНВ является предупреждение тяжелой потери зрения. При анамнезе заболевания более 6-9 месяцев даже на фоне лечения обычно отмечается потеря более чем одной строчки, что в некоторых случаях является гранью между способностью и неспособностью к чтению.
С появлением в офтальмологии оптической когерентной томографии, позволившей оценивать состояние внутриглазных структур in vivo, значительно повысилось качество диагностики клинических проявлений различных заболеваний сетчатки, в том числе возрастной макулярной дегенерации [74; 80; 129] . В настоящее время ОКТ является наиболее востребованным методом диагностики ретинальной патологии и показания в ее проведению все более расширяются. Исследование является неинвазивным, просто в техническом исполнении, практически не имеет противопоказаний и хорошо переносится пациентом. Качество получаемых срезов позволяет детально выявлять и оценивать динамику тонких структурных изменений сетчатки, что невозможно при биомикроскопии на щелевой лампе. Спектральная ОКТ хорошо выявляет изменения нейро- и пигментного эпителия, однако визуализация более глубинных структур, таких как хориоидея и решетчатая пластинка склеры, до недавнего времени была недоступна для ОКТ. Это связано с тем, что меланин пигментного эпителия и сосудистой оболочки экранирует свет, отраженный от склеры и хориоидеи. Ранее их оценка была возможна только с помощью ультразвуковых методов и ангиографии с индоцианином зеленым, которые имеют ограниченное применение. С разработкой нового программного модуля увеличенной глубины изображения (Enhanced Depth Imagine - EDI-OCT, длина волны 1050 нм) значительно расширились границы диагностических возможностей оптической когерентной томографии. Стало возможным выявление ранее недоступных изменений в сосудистой оболочке. В настоящее время аналогичными диагностическими модулями располагают томографы Heidelberg Spectralis OCT (Heidelberg Engineering, Germany) и Cirrus HD-OCT (Carl Zeiss Meditec Inc., Dublin, CA) [105; 144] . Пилотное исследование по изучению толщины сосудистой оболочки в норме, проведенное R. Margolis и R.F. Spaide (2009), показало, что наибольшую толщину хориоидея имеет в области фовеолы и составляет в среднем 287 мкм (по данным Heidelberg Spectralis OCT) или 272 мкм (по данным Cirrus HD-OCT). По направлению к височному и носовому отделам толщина хориоидеи уменьшается, причем с носовой стороны она тоньше [106] . Максимальная толщина сосудистой оболочки в фовеоле может быть объяснена наибольшей концентрацией в этой области фоторецепторов и наиболее высокими уровнем метаболизма и потребления кислорода этой структурой [168] . В этом же исследовании было показано, что толщина сосудистой оболочки уменьшается с возрастом, примерно на 1,56 мкм в год. Толщина хориоидеи и ее истончение с возрастом особенно выражены при высокой степени близорукости (более 6 диоптрий), при наличии которой субфовеолярная толщина сосудистой оболочки уменьшается на 12,7 мкм за каждое десятилетие жизни [66] . Кроме того, сосуды хориоидеи, будучи частью общей сосудистой системы, претерпевают те же изменения, связанные с артериальной гипертензией, гиперлипидемией, атеросклерозом, что и сосуды организма в целом. Вместе с тем, зависимости остроты зрения от толщины хориоидеи не прослеживается [174] .
Визуализация хориоидеи in vivo при возрастной макулярной дегенерации может быть полезна в диагностике и прогнозировании зрительных функций при естественном течении заболевания и лечении. Многими авторами отмечено уменьшение толщины хориоидеи при наличии признаков ВМД [112; 148] . В исследовании S.W. Kim, J. Oh et al. (2011) проведено сравнение толщины сосудистой оболочки у пациентов с центральной серозной хориоретинопатией (ЦСР), идиопатической полиповидной хориоидоваскулопатией, сухой и влажной формами ВМД. При ЦСР и ИПХВ было отмечено значительное увеличение толщины сосудистой оболочки по сравнению с нормой. Однако, достоверных различий в показателях толщины хориоидеи у пациентов с влажной ВМД, по сравнению с данными остальных трех групп, получено не было [88] . Проявления хронических форм центральной серозной хориоретинопатии по данным биомикроскопии и ФАГ могут имитировать наличие активной скрытой хориоидальной неоваскуляризации, что влечет за собой неоправданное назначение ингибитора ангиогенеза. Оценка толщины хориоидеи в этих случаях может позволить дифференцировать ЦСР от проявлений влажной ВМД [84; 104; 110] . В проведенном нами сравнительном анализе толщины хориоидеи были получены следующие результаты. В группе контроля показатели толщины сосудистой оболочки колебались в достаточно широком диапазоне: от 218 до 414 мкм, средняя толщина хориоидеи составила 292,5±60,5 мкм. Широкие колебания показателя в 1 группе (контроль), вероятно, связаны с вариабельностью индивидуальной нормы, поскольку не было получено статистически достоверных данных о зависимости толщины хориоидеи от возраста (p 0,05). Кроме того, у здоровых людей в возрасте старше 50 лет наблюдались существенные различия в толщине сосудистой оболочки между двумя глазами, достигающие в отдельных наблюдениях 122 мкм.
![Критерии выбора и оценки эффективности экстракорпоральной детоксикации у больных некротическим панкреатитом в фазу ферментной токсемии [Электронный ресурс]](/i/i/4398/186260.png "Критерии выбора и оценки эффективности экстракорпоральной детоксикации у больных некротическим панкреатитом в фазу ферментной токсемии [Электронный ресурс] Шапошников Михаил Васильевич")
![Клинико-эндоскопическая оценка эффективности и профилактика несостоятельности толстокишечных анастомозов [Электронный ресурс]](/i/i/4335/209608.png "Клинико-эндоскопическая оценка эффективности и профилактика несостоятельности толстокишечных анастомозов [Электронный ресурс] Гаглоев Нодар Иванович")