Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1. Современные подходы к лечению рака желудка (обзор литературы) 18
1.1. Хирургическое лечение как основа комбинированного метода терапии рака желудка 19
1.2. Достижения современной химиолучевой терапии в лечении рака желудка 23
1.2.1. Роль химиотерапии в комбинированном лечении рака желудка 23
1.2.2. Методы интраперитонеальной химиотерапии рака желудка 27
1.2.3. Методы лучевой терапии рака желудка 33
1.3. Патофизиологические и клинические вопросы био(иммуно)терапии рака пищеварительного тракта 45
1.3.1. Возможности терапевтического использования наноразмерных объектов и систем доставки противоопухолевых препаратов 47
1.3.1.1. Технологии адресной доставки химиотерапевтических препаратов 47
1.3.1.2. Применение магнитоуправляемых наноразмерных порошков в онкологии 51
ГЛАВА 2. Материал и методы исследования 55
2.1. Экспериментальные объекты и методы исследования 55
2.1.1. Анатомо-физиологические параметры арефлюксного свисающего клапанного эзофаго-гастроанастомоза / эзофаго-энтероанастомоза 56
2.1.1.1. Объект исследования 56
2.1.1.2. Лучевые методы исследования 58
2.1.1.3. Эндоскопические методы исследования 58
2.1.1.4. Определение механической прочности анастомоза 59
2.1.1.5. Морфологические и структурные методы исследования 60
2.1.2. Внутриартериальная.доставка цисплатина при интраоперационном облучении 61
2.1.2.1. Оценка радиосенсибилизирующего эффекта цисплатина з
2.1.2.2. Определение концентрации цисплатина в зоне облучения при внутриартериальном введении 63
2.1.3. Препараты метилцеллюлозы («Линтекс-Мезогель») — транспортные средства противоопухолевых агентов 64
2.1.3.1. Методика определения концентрации платины в биологических объектах при внутрибрюшинном введении на фоне «Линтекс-Мезогеля» 64
2.1.3.2. Определение активности цисплатина в растворе «Линтекс-Мезогель» 65
2.1.4. Магнитоуправляемые липидные композиты, включающие наноразмерный порошок металлов и цитостатик 65
2.1.4.1. Определение растворимости нанопорошка магнетита ex vivo 65
2.1.4.2. Изучение влияния нанопорошка магниевого феррита на адгезию клеток костного мозга к пластику 65
2.1.4.3. Исследование структурно-функциональной организации костного мозга при его взаимодействии
in vitro с нанопорошком железа или его оксидом 67
2.1.4.4. Подготовка магнитоуправляемых липосомальных композитов цисплатина 68
2.1.4.5. In vitro оценка токсического эффекта цисплатина в составе магнитоуправляемого липосомального композита на клетки аденокарциномы Эрлиха 70
2.1.4.6. In vivo оценка токсического эффекта цисплатина в составе магнитоуправляемого липосомального композита на клетки аденокарциномы Эрлиха 71
2.1.4.7. Статистическая обработка результатов исследования 72
2.2. Клинические исследования 72
2.2.1. Общая характеристика клинического материала 76
2.2.2. Методики хирургического и комбинированного лечения местно-распространенного рака желудка 80
2.2.2.1. Новая технология формирования арефлюксного свисающего пищеводно-желудочного и пищеводно-кишечного анастомозов 80
2.2.2.2. Методика внутриартериального введения цисплатина на фоне интраоперационного облучения при комбинированном лечении рака желудка 85
2.2.2.3. Методика интраперитонеальной химиотерапии цисплатином при комбинированном лечении рака желудка 91
2.2.3. Методы оценки результатов хирургического и комбинированного способов лечения 92
2.2.4. Статистическая обработка результатов исследования 93
ГЛАВА 3. Обоснование и разработка новых технологий лечения местнораспространенного рака желудка в эксперименте 95
3.1. Теоретическое и экспериментальное обоснование метода формирования арефлюксного свисающего клапанного пищеводно-желудочного / пищеводно-кишечного анастомоза после гастрэктомии и проксимальной резекции желудка 95
Результаты макро- и микроскопического исследований пищеводно-желудочного и пищеводно-кишечного анастомозов, сформированных по предлагаемой технологии 96
3.1.2. Изучение арефлюксной функции свисающего клапанного анастомоза 133
3.1.2.1. Эндоскопическое исследование 133
3.1.2.2. Рентгенологические методы исследования 134
3.1.2.3. Метод ретроградной пневмопрессии 135
3.2. Обоснование и экспериментальная разработка новых тенологий доставки цитостатиков в опухолевую ткань 137
3.2.1. Экспериментальное обоснование эффективности внутриартериального введения цисплатина при интраоперационном облучении 137
3.2.2. Теоретическое и экспериментальное обоснование применения препаратов метилцеллюлозы в качестве транспортного средства доставки цисплатина при комбинированном лечении рака желудка 142
3.2.3. Теоретическое и экспериментальное обоснование
применения магнитоуправляемых нанокомпозитных
материалов для векторной доставки цитостатика 148
3.2.3.1. Спектральные характеристики нанопорошков 148
3.2.3.2. Химическое тестирование поверхности нанопорошков 152
3.2.3.3. Исследование взаимодействия нанопорошков Fe(C) с цисплатином 156
3.2.3.4. Растворимость нанопорошка магнетита ex vivo. 157
3.2.3.5. Влияние нанопорошка магниевого феррита на адгезию клеток костного мозга к пластику 158
3.2.3.6. Влияние in vitro нанопорошка железа и его оксида на структурно-функциональную организацию костного мозга 161
3.2.3.7. In vitro оценка токсического эффекта цисплатина в составе магнитоуправляемого липосомального композита на клетки аденокарциномы Эрлиха 162
3.2.3.8. In vivo оценка токсического эффекта цисплатина в составе магнитоуправляемого липосомального композита на клетки аденокарциномы Эрлиха 163
3.2.3.9. Оценка in vivo побочных эффектов применения цисплатина в составе магнитоуправляемого липидного композита 168
ГЛАВА 4. Новые технологии в лечении местнораспространенного рака желудка 182
4.1. Непосредственные результаты хирургического лечения рака желудка с формированием арефлюксного свисающего клапанного пищеводно-желудочного / пищеводно кишечного анастомоза 182
4.1.1. Характеристика выполненных оперативных вмешательств. Послеоперационная летальность 182
4.1.2. Ранние послеоперационные осложнения 185
4.1.3. Отдаленные исходы операций 186
4.1.4. Качество жизни пациентов 191
4.2. Непосредственные результаты клинического использования
цисплатина в новых технологиях лечения рака желудка 195
4.2.1. Характеристика выполненных оперативных вмешательств. Послеоперационная летальность 195
4.2.2. Течение послеоперационного периода
при комбинированном лечении рака желудка 199
4.2.3. Ранние послеоперационные осложнения 207
ГЛАВА 5. Отдалённые результаты комбинированного лечения местнораспостранённого рака желудка III стадии 210
Заключение 217
Выводьг 244
Список литературы
- Патофизиологические и клинические вопросы био(иммуно)терапии рака пищеварительного тракта
- Определение концентрации цисплатина в зоне облучения при внутриартериальном введении
- Обоснование и экспериментальная разработка новых тенологий доставки цитостатиков в опухолевую ткань
- Характеристика выполненных оперативных вмешательств. Послеоперационная летальность
Введение к работе
Актуальность проблемы
Несмотря на тенденцию последних лет к снижению заболеваемости раком желудка, данная патология занимает одно из ведущих мест в структуре заболеваемости и смертности. Результаты лечения рака желудка остаются неудовлетворительными (Зырянов Б.Н., 1998; Чиссов В.И., 2006; Давыдов М.И., 2008). Расширение объема операции при раке желудка не приводит к улучшению показателей выживаемости. Поэтому в настоящее время все большее значение приобретает «функциональная» хирургия, предотвращающая развитие постгастрорезекционных болезней и улучшающая качество жизни данной группе пациентов (Лысов А.И., 2004; Черноусов Ф.А., 2008; HelyerL.K., 2007). Одними из направлений современной хирургической гастроэнтерологии являются применение пилоруссохраняющих операций и разработка пластических вмешательств по созданию искусственных жомно-клапанных устройств.
В последнее время разрабатывается технология лучевой терапии в виде интраоперационного облучения опухоли или ложа удаленной опухоли. Сформулированы показания и противопоказания для проведения интраоперационной лучевой терапии (ИОЛТ) при раке желудка, обозначено поле и выбрана оптимальная доза лучевого воздействия, что улучшает результаты лечения по сравнению с хирургическим методом (Бердов Б. А., 2004; Афанасьев С.Г., 2005).
Использование радиомодификаторов позволяет повысить эффективность лучевого воздействия на опухолевую ткань без повышения дозы облучения. Клиническое применение данной методики, ранний послеоперационный период и осложнения, летальность и отдаленные результаты лечения, а также пути доставки модифицирующего агента требуют дальнейшего тщательного изучения.
Все попытки улучшения отдаленных результатов лечения больных с распространенным раком желудка с применением системной химиотерапии не принесли ожидаемого успеха (Гарин A.M., 2005). Увеличение дозы цитостатика ведет к повышению эффективности лечения, однако системная химиотерапия с применением высоких доз цитостатиков неизбежно связана с непереносимыми системными побочными эффектами (Чиссов В.И., Вашакмадзе Л.А., Бутенко А. В., 2005).
Создание активных полимерных лекарственных форм, в которых полимер выступает в качестве носителя лекарственного вещества, - одно из актуальных направлений в онкологии. Преимущества таких композитов - уменьшение токсичности цитостатика, пролонгированность его действия и целенаправленный транспорт к органам-мишеням. В качестве полимерного транспортного средства цисплатина может быть использована метилцеллюлоза, которая вводится интраперитонеально после выполнения хирургического этапа лечения (Неред С.Н., Клименков А.А., 2007).
Одним из направлений адресной доставки цитостатика являются магни-тоуправляемые наноразмерные липидные комплексы. Литературные данные демонстрируют опыт использования магнетита в сочетании с доксорубицином и адриамицином при лечении злокачественных опухолей мягких тканей. При воздействии внешнего магнитного поля либо при имплантации магнита непосредственно в опухоль происходит повышение концентрации цитостатика в опухолевом очаге в 4 раза по сравнению с традиционными методами введения препарата (Толчева Е.Е., Оборотова Н.А., 2006; Randal J., 2001; Retel V.R et al., 2008).
Эффективность предлагаемого биотехнологического подхода использования низких доз цисплатина и наноферромагнетика в сочетании с липидными компонентами подтверждены экспериментальными исследованиями. Перспективы клинического применения данной методики в рамках комбинированного лечения больных со злокачественной опухолью желудочно-кишечного тракта достаточно высоки. Магнитоуправляемыи липидныи композит может использоваться как транспортное средство для адресной доставки и удерживания цисплатина в ложе удаленной опухоли либо в местах наиболее частого метастазирования при местнораспространенной форме рака желудка. Все вышеизложенное определило цель и задачи данного диссертационного исследования.
Цель исследования:
Обосновать эффективность, экспериментально разработать и оценить клиническую значимость новых технологий хирургического и комбинированного лечения рака желудка, улучшающих ближайшие и отдаленные результаты лечения.
Задачи исследования:
-
Разработать в эксперименте новый метод формирования пищеводно-желудочного и пищеводно-кишечного анастомозов после проксимальной резекции желудка и гастрэктомии и оценить его морфо-функциональное состояние.
-
Обосновать в эксперименте и разработать в клинике метод комбинированного лечения рака желудка с использованием внутриартериального введения цисплатина в качестве радиосенсибилизатора при интраоперационной лучевой терапии.
-
Обосновать в эксперименте и разработать в клинике метод интрапери-тонеального введения цисплатина, иммобилизованного на метилцеллюлозе во время хирургического лечения рака желудка.
-
Разработать экспериментальную методику синтеза магниточувстви-тельных ультрамелкодисперсных липидных композитов цисплатина и наноча-стиц железа в углеродной оболочке, обладающих регулируемой подвижностью 4
и способностью накапливаться в заданном месте при воздействии внеш-него магнитного поля.
-
Патогенетически обосновать в экспериментах in vitro и in vivo на модели аденокарциномы Эрлиха возможность использования магнитоуправляе-мых лекарственных композитов при лечении опухолевой патологии и выявить механизмы их противоопухолевого эффекта.
-
Провести оценку клинической эффективности разработанного в эксперименте метода формирования пищеводно-желудочного и пищеводно-кишечного анастомозов после проксимальной резекции и гастрэктомии.
-
Оценить клиническую эффективность комбинированного лечения местнораспространённой формы рака желудка с использованием внутриартери-ального введения цисплатина в качестве радиосенсибилизатора при интрао-перационной лучевой терапии в дозе 10 Гр.
-
Провести клиническую оценку результатов комбинированного лечения местнораспространённой формы рака желудка с использованием интрапери-тонеальной химиотерапии цисплатином.
Научная новизна
Теоретически обоснована, экспериментально доказана и подтверждена результатами клинических исследований эффективность нового метода формирования арефлюксного свисающего клапанного эзофаго-гастроанастомоза (эзофаго-энтероанастомоза) при лечении рака желудка, улучшающего непосредственные и отдаленные результаты и качество жизни у больных в послеоперационном периоде. Новизна и оригинальность этого исследования и разработки нового метода формирования анастомоза подтверждены патентом Российской Федерации (патент РФ на изобретение № 2346661 от 20.02.2009 г. «Способ формирования арефлюксного эзофаго-гастроанастомоза при лечении рака желудка»).
Впервые разработан способ комбинированного лечения рака желудка III стадии с применением интраоперационной лучевой терапии на фоне внутри-артериального введения малых доз цисплатина с целью радиосенсибилизации. Проведена оценка эффективности использования радиосенсибилизатора при интраоперационной лучевой терапии местнораспространенного рака желудка. Новизна и оригинальность этого исследования и разработки нового метода комбинированного лечения подтверждены патентом Российской Федерации (патент РФ на изобретение № 2127591 от 20.03.99 г. «Способ комбинированного лечения рака желудка III стадии»).
Теоретически обоснован, экспериментально доказан и подтвержден клиническими исследованиями новый метод комбинированного лечения местнораспространённой формы рака желудка, включающий в себя хирургический метод и интраперитонеальную химиотерапию цисплатином, иммобилизированным на метилцеллюлозе, уменьшающий количество послеоперационных осложнений и
повышающий двухлетнюю выживаемость у больных местнораспространенной формой рака желудка по сравнению с комбинированным методом лечения, включающий системную химиотерапию. Новизна и оригинальность этого исследования и разработки нового метода интраперитонеальной химиотерапии подтверждены патентом Российской Федерации (патент РФ на изобретение № 2370222 от 20.10.2009 г. «Способ лечения диссеминированного и местно-распространенного рака желудка IV стадии»).
Впервые синтезирован магнитоуправляемый, ультрамелкодисперсный липидный композит цисплатина и нанопорошка железа в пироуглеродной оболочке. Новизна и оригинальность данной разработки подтверждены патентом Российской Федерации (патент РФ на изобретение № 2357724 от 10.06.2009 г. «Способ получения магниточувствительных липосом»). Экспериментально обоснованы механизмы противоопухолевой эффективности липидного композита на модели аденокарциномы Эрлиха.
Практическая значимость
Разработана и внедрена в клиническую практику новая методика формирования арефлюксного свисающего пищеводно-желудочного и пищеводно-кишечного анастомозов. Использование данной методики снижает количество осложнений в раннем послеоперационном периоде в 1,8 раза, послеоперационную летальность в 1,2 раза и количество осложнений в отдаленном послеоперационном периоде в 2,1 раза, а также значительно улучшает качество жизни больных в сравнении с аналогичными параметрами у пациентов со стандартной методикой хирургического лечения.
Разработана новая методика комбинированного лечения рака желудка III стадии с применением интраоперационной лучевой терапии на фоне внутриартериального введения малых доз цисплатина с целью радиосенсибилизации. Использование радиосенсибилизатора при интраоперационной лучевой терапии у больных раком желудка улучшает отдаленные результаты комбинированного лечения без повышения разовой дозы облучения, при этом не усложняет проведение хирургического этапа лечения и не увеличивает частоту послеоперационных осложнений и летальности. Данная схема комбинированной терапии может быть рекомендована для внедрения в клиническую практику онкологических учреждений.
Разработаны, сформулированы и внедрены в клиническую практику показания к применению новой методики интраперитонеальной химиотерапии при лечении больных с местнораспространенным раком желудка, которая снижает количество послеоперационных осложнений в раннем послеоперационном периоде в 1,3 раза и увеличивает двухлетнюю выживаемость и безрецидивный период по сравнению с больными местнораспространенным раком, получившими комбинированное лечение с использованием системной химиотерапии. 6
Патогенетически обоснована биотехнологическая модель комбинированного лечения местнораспространенной формы рака с использованием липидного композита, включающего низкие дозы цисплатина и наночастиц железа в углеродной оболочке. Полученные экспериментальные данные убедительно свидетельствуют о высокой противоопухолевой активности синтезированного липидного композита в сочетании с пониженной токсичностью (в сравнении с его отдельными компонентами). Определены перспективы клинического использования этой методики в рамках комбинированного лечения больных со злокачественной опухолью желудка. Магнитоуправляемый липидный композит сможет применяться как транспортное средство для адресной доставки и удерживания цисплатина в ложе удаленной опухоли либо в местах наиболее частого регионарного метастазирования при воздействии внешнего магнитного поля, при интраперитонеальном введении во время хирургического лечения местнораспространенной формы рака желудка.
Основные положения, выносимые на защиту:
-
Методика формирования арефлюксного свисающего клапанного пищево дно-кишечного и пищеводно-желудочного анастомозов после гастрэк-томии и проксимальной резекции желудка снижает частоту пострезекционных осложнений при радикальных оперативных вмешательствах на желудке и улучшает качество жизни данной категории больных.
-
Интраоперационная лучевая терапия на фоне внутриартериального введения цисплатина улучшает результаты лечения, не увеличивая количество послеоперационных осложнений и летальности у больных с местнораспространенной формой рака желудка.
-
Интраперитонеальный метод введения цисплатина в системе метил-целлюлозы при комбинированном лечении рака желудка увеличивает время возникновения местных рецидивов и отдаленных метастазов.
-
Синтезированный магниточувствительный, ультрамелкодисперсный липидный композит, включающий низкие дозы цисплатина и нанопорошок железа в углеродной оболочке, имеет высокую противоопухолевую активность и низкую токсичность на клеточном и тканевом уровнях.
-
Механизм противоопухолевого эффекта магниточувствительного ультрамелкодисперсного липидного композита цисплатина и наночастиц железа в углеродной оболочке обусловлен прямым цитотоксическим действием на опухолевые клетки и усилением реактивности соединительной ткани.
Реализация результатов исследования
По результатам исследования получено 4 патента Российской Федерации на изобретение. Разработанные технологии формирования арефлюксного свисающего клапанного пищеводнокишечного и пищеводножелудочного анастомозов после гастрэктомии и проксимальной резекции желудка и комбинированного
лечения с применением интраперитонеальной химиотерапии внедрены в лечебную практику клиники госпитальной хирургии им. А.Г. Савиных ГОУ ВПО Сибирский государственный медицинский университет Росздрава. Разработанная технология внутриартериального введения цисплатина на фоне проведения интраоперационной лучевой терапии при комбинированном лечении рака желудка внедрена в лечебную практику торакоабдоминального отделения клиник НИИ онкологии ТНЦ СО РАМН. Результаты работы используются в педагогической, научной и практической деятельности сотрудников НИИ гастроэнтерологии им. Г.К. Жерлова, кафедр госпитальной хирургии, морфологии и общей патологии ГОУ ВПО СибГМУ Росздрава (г. Томск), кафедры онкологии Красноярской государственной академии, в институте химии нефти СО РАН (г. Томск) и институте физики металлов УрО (г. Екатеренбург).
Апробация результатов
Основные положения диссертационной работы представлены на I Казахско-Японском симпозиуме по использованию радиомодификаторов при лечении рака (г. Алма-Ата, 15-17 сентября 1996 г.); областном обществе онкологов (г. Томск, 4 апреля 1997 г.); отчетной сессии НИИ Онкологии ТНЦ СО РАМН (г. Томск, 12 ноября 1997 г.); Международном конгрессе по аналитической химии (г. Москва, 3 декабря 1997 г.); конкурсе молодых ученых НИИ онкологии ТНЦ СО РАМН (г. Томск, 1998, 1999 гг.); I Международном конгрессе по интраоперационной лучевой терапии (г. Памплона, Испания, 3-6 августа 1998 г.); апробационном совете НИИ онкологии ТНЦ СО РАМН 12.05.2000 г.; Всероссийской конференции с международным участием «Полифункциональные наноматериалы и нанотех-нологии», посвященной 130-летию ТГУ (Томск, 19-22 сентября 2008 г.); Международном конгрессе «Nanotech Northern Europe 2008» (Копенгаген (Дания), 23-25 сентября 2008 г.); 6-м Международном семинаре «Drug Delivery System for Nanomedicine» (Либлиц (Чехия), 3-6 октября 2008 г.); международной конференции (Монголия, 21-23 октября 2008 г.); Международной конференции по производству и использованию наноматериалов «NANOSAFE-2008» (Гренобль (Франция), 3-7 ноября 2008 г.); VIII Всероссийской конференции «Физикохи-мия ультрадисперсных (наш-) систем» (ФХУДС-VHI) (Белгород, 10-14 ноября
-
г.); Международном форуме по нанотехнологиям «Rusnanotech-2008» (Москва, 3-5 декабря 2008 г.); Всероссийской научной конференции с международным участием «Наноонкология» (Москва, 18-19 февраля 2009 г.); III Всероссийской конференции по наноматериалам «НАНО-2009» (Екатеринбург, 20-24 апреля 2009 г.); Всероссийской конференции «Химическая биология -фундаментальные проблемы бионанотехнологий» (Новосибирск, 10-14 июня
-
г.) и на областном обществе хирургов (Томск, 17 декабря 2009 г.).
В рамках диссертационного исследования - руководство дипломной работой студентки VI курса медико-биологического факультета ГОУ ВПО
Сибирский государственный медицинский университет Росздрава «Влияние фосфолипидных магниточувствительных липосом, инкапсулированных цисплатином, на жизнеспособность клеток карциномы Эрлиха и суспензий спленоцитов мыши» по специальности «биохимия» (Томск, июнь 2008 г.).
Публикации
По материалам диссертации опубликовано 40 печатных работ, в том числе 8 статей в журналах, рецензируемых ВАК РФ, 7 тезисов в международной печати, 1 учебно-методическое пособие (рекомендовано УМО по медицинскому и фармацевтическому образованию вузов России), 4 патента на изобретение РФ, 1 патент на полезную модель РФ.
Структура и объем работы
Диссертация изложена на 295 страницах машинописного текста и состоит из введения, 5 глав, заключения, выводов и списка использованной литературы. Работа иллюстрирована 33 таблицами, 117 рисунками и 3 выписками из историй болезни. Библиографический указатель включает 487 источников, из которых 240 отечественных и 247 зарубежных.
Личный вклад автора
Принимал непосредственное участие в разработке и проведении экспериментальных и клинических исследований. Весь материал диссертации собран, обработан и интерпретирован лично автором.
Патофизиологические и клинические вопросы био(иммуно)терапии рака пищеварительного тракта
Основными путями улучшения результатов лечения рака желудка, как известно, являются ранняя диагностика заболевания и совершенствование комбинированных методов лечения [2, 147, 213]. Учитывая реальную эконо 24 мическую ситуацию в стране, в ближайшее время рассчитывать на улучшение ранней диагностики не приходится. Поэтому особенно актуальны вопросы совершенствования методов комбинированного лечения.
Вопрос о целесообразности проведения химиотерапии в сочетании с онкологическими операциями разрабатывается давно, но и по настоящее время остаётся нерешённым и спорным. Набор препаратов, используемых для комбинированного лечения больных раком желудка, не очень широк. Это фторурацил, фто-рафур, тегафур-урацил, метотрексат, доксарубицин, этопозид, митомицин, тени-позид и производные нитрозомочевины - CCNU и метил- CCNU, цисплатин. Все эти препараты в режиме монотерпии дают менее 20 % непосредственных эффектов [248, 249, 365, 366, 373, 384, 392, 394, 429, 447, 452]. Более перспективным представляется применение различных комбинаций этих лекарственных средств. Среди новых лекарств, к которым выявлена чувствительность рака желудка, относятся иринотекан, гемцитабин, паклитаксел и доцетаксел [3, 79,190,250,259].
Химиотерапия может применяться как дополнительный метод лечения в предоперационном периоде, во время операции и в ближайшие сроки после операции. В предоперационном периоде основная задача химиотерапии -максимальное снижение биологической активности опухолевых клеток и создание абластичных условий для проведения оперативного вмешательства. Введение цитостатиков во время операции позволяет воздействовать на процесс формирования и развития метастазов рака за счёт повреждения опухолевых клеток, метастазирующих в крово- и лимфоток во время операционных манипуляций. Послеоперационная химиотерапия - терапия профилактическая, преследующая цель подавить биопотенциал раковых клеток на доклинической стадии [36, 117, 157, 186, 246, 247, 251, 375, 432, 440, 457, 467].
Наибольший интерес заслуживает, по мнению ряда авторов [12,203, 254,272, 383, 418; 436, 319, 470, 344, 349], предоперационная или неоадъювантная химиотерапия. Она проводится перед основным видом лечения и позволяет достигать: — лучшего проникновения цитостатика в неповреждённую опухоль; -уменьшения массы опухоли, что способствует оперативному вмешательству в меньшем объёме; - раннего уничтожения микрометастазов; - возможности определения индивидуальной чувствительности опухоли к химиопрепаратам, что немаловажно для определения дальнейшей тактики лечения. В то же время неоадъювантная химиотерапия имеет и ряд существенных недостатков: - отсрочка основного вида лечения; - увеличение числа отказов от радикального лечения; - формирование клонов опухолевых клеток, малочувствительных к химиопрепаратам [37, 244, 258, 269, 286, 358, 472].
Существует множество режимов неоадъювантной химиотерапии, при которых даже удаётся добиться полной резорбции первичных опухолей. Примером могут служить исследования Е. Woll et al. [283]. Авторы применяли следующую комбинацию препаратов (FIP): фторурацил, альфа-интерферон и цисплатин. Цикл терапии повторяли через 28 дней, после чего производили операцию. Полная ремиссия зафиксирована у 23 %, частичная - у 17 % больных. После операции у 2 из 5 пациентов с клинически полной ремиссией не обнаружено опухолевых клеток, у 1 больного зафиксирован 99% некроз опухоли, 73 % пациентов не имели рецидива болезни в течение 1,5 лет.
Эффективность адъювантной химиотерапии оценивается неоднозначно. Например, Н.Г. Блохина, проведя анализ рандомизированного лечения 757 больных раком желудка II—III стадии, выявила статистически достоверное снижение частоты рецидивов в группе больных с послеоперационной химиотерапией 5-фторурацилом, по сравнению с контрольной группой [240].
A.M. Гарин и соавт. [44] указывают на то, что в режиме адъювантной химиотерапии применяется много комбинаций. При этом достоверное улучшение выживаемости зафиксировано лишь в двух исследованиях. Кооперированная группа (G1TSG) рандомизировала 142 больных раком желудка на 2 подгруппы: с операцией и операцией с CCNU в течение года; 5-летняя выживаемость в 1-й подгруппе составила 33 %, во 2-й — 47 %. Комбинация FAM (фторурацил, доксо-рубицин, митомицин С), применённая в режиме адъювантнои химиотерапии у 281 оперированного больного раком желудка, позволила повысить выживаемость у больных с распространением опухоли ТЗ-4 на 19 % по сравнению с контролем.
По данным других исследователей, адъювантная химиотерапия существенно не увеличивает продолжительность жизни больных раком желудка. На основании сводных данных 10 рандомизированных исследований в Европе и США адъю-вантную химиотерапию считают малоэффективной [260, 261, 262,289, 330,472].
В перспективе методы неоадъювантной химиотерапии будут развиваться в связи с необходимостью уменьшения первичной опухоли и элиминации опухолевых клеток из лимфатических и венозных путей [87, 480, 486]. Цели адъювантнои химиотерапии привлекательны и заключаются в подавлении микрометастазов после радикальных хирургических вмешательств. Современные режимы химиотерапии при раке желудка строятся вокруг фторураци-ла с модификаторами цисплатина, митомицина и производных подофиллоток-синов. Спектр активных препаратов при раке желудка расширен за счет ингибиторов топоизомеразы I и таксанов [194, 272, 482].
В то же время, по литературным данным [80, 157, 187, 234, 243, 376, 415, 416], эффективность химиотерапии по поводу рака желудка при различных методах введения лекарственных препаратов в среднем составляет 20-30 %, а продолжительность непосредственного эффекта длится не более 2—3 месяцев. Поиск эффективных схем цитостатиков повсеместно продолжается.
Достижения современной хирургии рака желудка, особенно выполнение расширенных и комбинированных операций с лимфодиссекцией зон регионарного метастазирования, позволили значительно улучшить непосредствен 27 ные и отдалённые результаты лечения. Однако полученные результаты терапии данной категории больных остаются неудовлетворительными, прежде всего, за счёт возникновения раннего рецидива заболевания с быстрым фатальным исходом. В большинстве случаев основной причиной прогрессиро-вания является внутрибрюшинный рецидив с развитием канцероматоза брюшины, что обусловливает крайне неблагоприятный прогноз дальнейшего течения заболевания [154].
При поражении субсерозного слоя желудочной стенки частота обнаруженных опухолевых клеток в интраоперационных смывах с брюшины составляет около 10 %, тогда как при прорастании серозной оболочки она экспоненциально возрастает до 43 % и даже до 64% [143]. Данная закономерность обусловлена тем, что инвазия серозной оболочки является самостоятельным неблагоприятным фактором прогноза, определяющим возможность диссеми-нации опухолевых клеток по брюшине с ранним интраперитонеальным рецидивом [135]. Наиболее часто свободные клетки обнаруживаются в брюшной полости при низко- и недифференцированных формах опухоли, частота внут-рибрюшного рецидива в этой группе составляет 52,1-64,5 % [133]. Также отмечена [112] достоверная разница частоты развития внутрибрюшного рецидива при выходе опухолевого процесса на серозную оболочку желудка (49,5 %) в сравнении с прорастанием лишь до субсерозного слоя (19,9%) (р 0,05). Данные о развитии внутрибрюшинного рецидива при различных морфологических формах рака желудка позволили авторам [288] гистогенетически разделить опухоли на дифференцированные и недифференцированные и отметить, что первый тип наиболее часто рецидивирует в виде отдаленных метастазов, тогда как второй - в виде канцераматоза брюшины.
При проведении хирургического вмешательства именно свободные опухолевые клетки, отшнуровавшиеся от поражённой серозы желудка, как до, так и, особенно, во время операции являются источником развития внутрибрюшного рецидива [42, 112].
Определение концентрации цисплатина в зоне облучения при внутриартериальном введении
При раке кардиального отдела и верхней трети желудка дополнительно в поле облучения включается левый купол диафрагмы и ворота селезенки (IV бассейн регионарного метастазирования по А.В. Мельникову).
Культя желудка при проксимальной субтотальной резекции, пищевод и кишечник из зоны облучения исключаются. По завершении сеанса облучения бетатрон отстыковывается и отводится за пределы операционного стола. Коллиматор удаляется из брюшной полости, затем восстанавливается проходимость пищеварительного тракта по общепринятым методикам. Разовая доза ИОЛТ - 10 Гр. По продолжительности сеанс занимает 15-18 минут.
Во время проведения облучения хирургическая бригада и анестезиологи покидают операционную и переходят в помещение на расстояние 12 м от бетатрона, т.е. осуществляется защита расстоянием. Эти мероприятия позволяют добиться снижения интенсивности излучения в зоне нахождения медицинского персонала до уровня, не превышающего естественный фон. Для обеспечения безопасного проведения дистанционного наркоза во время сеанса облучения в операционной установлены телевизионная камера и кардиовизор, мониторы которых вынесены в помещение для персонала. Кроме того, смонтировано переговорное устройство, обеспечивающее связь операционной бригады с инженером-физиком, находящимся на пульте управления малогабаритным бетатроном.
Разработанная новая методика комбинированного лечения местнораспрост-ранённого рака желудка позволяет путём внутриартериального введения цисплатина обеспечить адресную доставку радиосенсибилизатора непосредственно в поле интраоперационного облучения. При этом цисплатин не вызывает токсического эффекта и в сочетании с ИОЛТ не повышает степень операционного и анестезиологического рисков. Длительно стоящий катетер в чревном стволе позволяет более эффективно проводить профилактику послеоперационных осложнений.
В данном исследовании интраперитонеальное введение цисплатина являлось основным условием для проведения.комбинированного лечениявольных местнораспространённой формой рака желудка. Внутрибрюшинное введение цитостатика рассматривается» как метод регионарной химиотерапии, позволяющий обеспечить адресную доставку противоопухолевого препарата. Проанализировав различные варианты интраперитонеальной химиотерапии, мы предложили оригинальную методику введения1 цисплатина в сочетании с «Лин-текс-Мезогелем» во время хирургического этапа комбинированного лечения.
Предложенное комбинированное лечение осуществляют.следующим образом. Производят верхнесрединную лапаротомию, при интраоперационном подтверждении локализации и распространённости опухолевого процесса выполняют хирургический этап лечения. Далее используют методику введения в брюшную полость цисплатина в производной целлюлозы, имеющей гелевую консистенцию - «Линтекс-Мезогель». Формируют транспортную систему: гель противоспаечный рассасывающийся «Линтекс-Мезогель» стерильный применяют во время операции. Данный препарат разрешён для медицинского применения, имеет соответствующее регистрационное удостоверение № ФС 0126006/3224-06 и сертификат соответствия № РОСС RU.HM09.BO 1505. «Линтекс-Мезогель» промышленно выпускается в двойной герметичной полимерной упаковке объёмом 200 мл. Для применения геля во время операции наружную упаковку вскрывают, внутренний стерильный пакет извлекают, соблюдая правила асептики. Внутренний пакет вскрывают и шприцом в этот пакет вводят цис-платин в дозе 50-75 мг/м2 и равномерно размешивают. Готовой системой равномерно, тонким слоем обрабатывают брюшину. Брюшную полость ушивают.
При оценке непосредственных результатов хирургического и комбинированного способов лечения рака желудка проводили анализ особенностей послеоперационного периода, частоты и характера послеоперационных осложнений, летальности больных. Регистрировали сроки появления перистальтики, течение репаративных процессов в операционной ране, количество отделяемого из брюшной полости в послеоперационном периоде.
Проводили исследование гемограммы и биохимических параметров крови непосредственно перед оперативным вмешательством у больных всех групп, а также на 1-е, 3-й, 5-е, 7-е и 10-е сутки после операции в контрольные сроки наблюдения.
Главным побочным действием цисплатина является нефротоксичность. Определение низкомолекулярных азотистых веществ крови (мочевина, креа-тинин, мочевая кислота) позволяло контролировать функцию почек и тем самым определять степень токсичности и выраженность побочных эффектов вводимого препарата.
Функциональное состояние пищеводно-кишечного и пищеводно-желудочного анастомозов изучали в ранние (12-18-е сутки), поздние (3-7-е месяцев) и отдаленные (1-8 лет) сроки после операции. Наряду с клиническими критериями функции анастомоза (дисфагия, изжога, рвота желчью, гиперсаливация, сохранение аппетита, непереносимость отдельных продуктов) применяли рентгенологические.
Особое внимание уделяли оценке качества жизни пациентов в соответствии со шкалой качества жизни онкологических больных, с использованием опросника EORTC QLQ-C30 (version 3.0) и модуля STO-22 для больных раком желудка. В настоящее время опросник широко применяется в многоцентровых исследованиях в Европе, Канаде и ряде протоколов в США [Cella]. EORTC QLQ-C30 высокочувствителен и применим для оценки качества жизни у больных независимо от типа онкологического заболевания. Опросник (вместе с модулем) состоит из 52 вопросов, 5 функциональных шкал (физическое, ролевое, когнитивное, эмоциональное и социальное благополучие), шкал симптоматики (слабость, тошнота / рвота, боль, потеря аппетита и др.), шкалы общей оценки здоровья и качества жизни. Все больные заполняли анкету опросника до начала лечения, затем через 3,5 и 10 месяцев после операции. С анкетой пациенты работали самостоятельно, в случае необходимости — с помощью лечащих врачей. Расчёт всех параметров качества жизни производили в соответствии с рекомендациями EORTC [Aaronson].
Сравнительную оценку эффективности способа терапии с интраопераци-онным методом введения цисплатина на фоне «Линтекс-Мезогеля» проводили с учётом данных анализа срока и частоты появления рецидивов и метастазов в ближайшие 2 года после радикальной операции, поскольку именно этот срок является критическим для появления признаков прогрессирования заболевания. Для изучения отдалённых результатов произведен расчёт скорректированной 3- и 5-летней выживаемости.
Обоснование и экспериментальная разработка новых тенологий доставки цитостатиков в опухолевую ткань
При микроскопическом исследовании участка искусственного «жома» выявляются два выраженных пласта мышечной ткани, в которых гладкие миоциты идут в различных направлениях и, соответственно, принадлежат циркулярному и продольному слоям. Неисчерченные мышечные клетки на всех уровнях «жома» имеют обычный вид и равномерно окрашиваются красителями (рис. 78).
Кровеносные сосуды не расширены, периваскулярного отека нет. В под-слизистых слоях пищевода и дна желудка в области «клапана» хорошо выявляются кровеносные сосуды, которые имеют обычный диаметр просвета. Между подслизистыми слоями видна узкая полоска зрелой соединительной ткани (рис. 79). Стенка желудочной слизистой «клапана» сохранена, отмечается выраженный отек и увеличение просвета. Стенка пищевода проксимальной вершины «клапана» близка к нормальному строению. Поверхностный и глубокий эпителий хорошо воспринимает кислые красители. Хорошо визуализируются базальная мембрана, мышечные оболочки и подслизистая основа, в которых можно видеть расширенные выводные протоки собственных желез (рис. 80).
Слизистая оболочка желудка в области пищеводно-желудочного анастомоза. 1 год после операции. Окраска гематоксилин-эозином. Ув. 100.
Таким образом, через один год после операции полностью разрешилось и воспаление, и отек. Оболочки восстановлены, причем с сохранением всех функций. Это позволило сохранить работоспособность органов в полном объеме.
Через 2 года после операции «клапан» хорошо выражен, высотой 18 мм. Слизистая оболочка пищевода блестящая, продольно складчатая, отмечается плавный переход ее в слизистую оболочку желудка (рис. 82).
Макропрепарат № 9. 2 года после операции проксимальной резекции желудка: слизистая клапана не отличается от прилежащей слизистой оболочки желудка; слизистая оболочка пищевода без признаков воспаления.
Микроскопическая картина стенки пищевода через 2 года после операции не отличается от таковой в срок 1 года. При изучении стыка слизистых оболочек пищевода и желудка отмечено, что эпителий их сохранен. Это касается также собственной пластинки, мышечного слоя слизистой и подслизистой основы. В подслизистом слое хорошо выявляются кровеносные сосуды обычного строения. Лишь в единичных случаях отмечен незначительный периваскулярный отек.
Для объективной оценки арефлюксных свойств пищеводно-желудочного соустья в сроки от 1 месяца до 1 года после операции проводили эндоскопическое исследование.
При эндоскопическом исследовании обращали внимание на наличие патологических примесей в пищеводе и желудке, оценивали состояние слизистой нижней трети пищевода, клапана и желудка, а также состояние соустья (эластичность, сократительную способность, проходимость для тубуса эндоскопа).
При эндоскопическом исследовании в установленные сроки данных о стенозе и рефлюкс-эзофагите не было выявлено ни в одном случае. У всех животных пищевод был свободным от слизи и желудочного содержимого. Слизистая оболочка пищевода - бледно-розового цвета, складки продольные, не расширены. Пищеводно-желудочное соустье во всех случаях было сомкнуто, при введении воздуха оно раскрывалось до 11—14 мм, приобретая округлую или овальную форму. Тубус эндоскопа диаметром 11 мм свободно проходил через пищеводно-желудочное соустье во всех случаях. В желудке в 2-х случаях определяли остатки пищи, во всех случаях визуализировали слизь, желчи в желудке не определяли. При ретроградном осмотре клапан выглядел в виде выбухающей в просвет желудка эластичной манжеты с округлыми стенками, облегающей тубус эндоскопа; его высота - 10—11 мм. При удалении эндоскопа из желудка створки клапана смыкались (рис. 83).
Эндофотограмма (ретроградный осмотр). 30-е сутки. Отчетливо виден сформированный клапан.
Под контролем эндовидеосистемы оценивали состояние клапана, слизистой пищевода и желудка. Стенки клапана мягкие, эластичные, легко смещаемые, без признаков склерозирования, не отличаются от соседних тканей. Визуально клапан представляет собой циркулярную складку слизистой диаметром 30-35 мм, которая свободно свешивается в просвет желудка на 10-11 мм.
Для определения функционального состояния сформированного пищеводно-желудочного соустья 6 собакам в послеоперационном периоде были выполнены рентгенологические исследования. Для проведения исследования животное вводили в наркоз инъекцией кетамина в дозе 5 мг/кг массы. После удаления зонда оценивали состояние тонуса пищевода и желудка, перистальтику, ритм эвакуации и время пассажа по кишечному тракту. Особое внимание обращали на состояние пищеводно-желудочного соустья, периодичность и ритмичность его раскрытия, форму и размеры клапана. В оптимальных проекциях выполняли обзорные и прицельные рентгенограммы желудка и зоны соустья (рис. 84).
После этого собаку переводили в положение Тренделенбурга для исследования замыкательной функции пищеводно-желудочного соустья. Наличие рефлюкса изучали по регистрации заброса бариевой взвеси из желудка в пищевод выше сформированного клапана и жома (рис. 85).
С целью объективной оценки арефлюксной функции свисающего клапанного анастомоза нами использован метод пневмопрессии извлечённого пище Рис. 86. Ретроградная пневмопрессия (стрелками указаны пищевод, желудок и сформированный мышечный жом пищевода). водно-желудочного (пищеводно-кишечного) комплекса. Для этого после введения в желудок резиновой трубки на пищевод накладывали шелковую лигатуру, которая создавала хорошую герметичность в исследуемой зоне. К другому концу трубки присоединяли пружинный манометр аппарата Рива-Роччи для регистрации создаваемого внутрижелудочного давления. Запирательный механизм пищеводно-желудочного (пищеводно-кишечного) анастомоза, представленный свисающим клапаном, выдерживал нагнетание воздуха в желудок (кишечник) до 30 мм рт. ст. При этом в сроки до 1 месяца давление составляло 35-40 мм рт. ст., через 3 месяца - 30-35 мм рт. ст. и в дальнейшем не менялось. Данное обстоятельство обусловлено, на наш взгляд, имеющимися воспалительными изменениями со стороны анастомоза, которые в ранние сроки после операции в определенной степени способствуют затруднению эвакуации. В дальнейшем по мере стихания воспалительных явлений свисающий клапан обеспечивает практически нормальное давление в зоне анастомоза (рис. 86).
Характеристика выполненных оперативных вмешательств. Послеоперационная летальность
Помимо послеоперационных осложнений, закончившихся летальным исходом, в клинической практике нередко встречаются осложнения, которые не представляют непосредственной угрозы жизни для пациента, но значительно утяжеляют состояние больного в послеоперационном периоде и увеличивают время его пребывания в стационаре. К ним относят острые гнойно-воспалительные процессы брюшной полости, операционной раны, а также других органов.
Характер и степень тяжести осложнений, как правило, обусловлены возрастом и общим состоянием больного перед операцией; наличием сопутствующих заболеваний, объёмом оперативного вмешательства, состоянием системы иммунитета и другими факторами.
Структура послеоперационных осложнений в сравниваемых группах представлена в таблице 23. Из таблицы видно, что в основной группе, где использовался арефлюксный свисающий клапанный анастомоз по оригинальной методике, послеоперационные осложнения отмечены у 8 из 35 пациентов, что составило 22,6 %. В контрольной группе осложнения возникли у 10 из 41 пациента, что составило 24,4 %.
Следует отметить, что общее количество осложнений в сравниваемых группах превышает число больных, у которых они развились, поскольку у некоторых пациентов имело место несколько послеоперационных осложнений одновременно.
Наиболее частые осложнения в основной группе - послеоперационная пневмония (8,6 %), острый панкреатит (5,7 %) и спаечная непроходимость (5,7 %), которая потребовала повторного оперативного вмешательства.
В структуре осложнений в контрольной группе регистрировали перитонит (4,9 %), послеоперационную пневмонию (4,9 %), нагноение послеоперационной раны (4,9 %) и реже - другие процессы.
Таким образом, в сравниваемых группах количество послеоперационных осложнений было практически идентичным. Однако необходимо отметить более клинически значимую выраженность осложнений в контрольной группе, о чем свидетельствует факт смерти 4-х больных.
Большое влияние на качество жизни больных после радикальных операций на желудке оказывают такие осложнения отдалённого послеоперационно . 187 . го периода, как демпинг-синдром, рефлюкс-эзофагит, рубцовый стеноз пищеводного соустья и рецидив рака в анастомозе. По данным литературы, они встречаются в 21,3-68,4 % случаев,[51].
В ранние сроки после операции (до 18 суток) в основной группе дисфагия наблюдалась лишь у 1 больного после гастрэктомии (5,2 %), а в контрольной группе — у 3-х пациентов после гастрэктомии (11,1 %) и 2-х пациентов после проксимальной резекции желудка (14,2 %) (табл. 24). В качестве причины дисфагии зафиксирован послеоперационный анастомозит.
Рефлюкс-эзофагит, верифицированный на основании клинических, рентгенологических . и эндоскопических данных, наблюдался в основной, группе, где был сформирован арефлюксный свисающий клапанный анастомоз, у 2-х (10,5 %) пациентов, которым была выполнена гастрэктомия, и у 1 (6,3 %) пациента с проксимальной резекцией желудка. В группе больных, которым был сформирован анастомоз по общепризнанной методике, рефлюкс-эзофагит выявлен в 7 (31,8%) случаях после.выполненной гастрэктомии и в 4-х (28,6 %) -после проксимальной резекции желудка.
При анализе неблагоприятных исходов выявлено существенное снижение их совокупной частоты в основной группе, по сравнению с контрольной: 4 из 35 (11,4 %) и 16 из 41 (39,0 %) (р = 0,047).
Демпинг-синдром I степени выявлен у 8,6 %, П степени - у 5,7 % и Ш степени - у 2,9 % пациентов основной группы (табл. 25). В контрольной группе регистрировали более значимую частоту регистрации функциональных осложнений: демпинг-синдром I степени - у 21,9 %, П степени - у 12,2 % и демпинг-синдром тяжелой степени - у 7,3 % больных. При анализе частоты этого синдрома выявлено статистически значимое снижение частоты в совокупности операций (6 (17 %) против 17 (41,6%) случаев; р = 0,03). Наиболее яркое клиническое проявление демпинг-синдрома было отмечено на 2-3-м году после оперативного вмешательства.
Для иллюстрации результатов клинического исследования эффективности использования методики формирования арефлюксного клапанного анастамоза после проксимальной резекции желудка при хирургическом лечении местно-распространённого рака желудка приводим клиническое наблюдение. Больной И., 70 лет, находился в госпитальной хирургической клинике ГОУ ВПО «СибГМУ» с 04.03.2004 г. по 02.04.2004 г. (история болезни № 1206). Клинический диагноз: рак кардиального отдела желудка, экзофит-ная форма роста, II стадия (T2N0M0), гистология — умереннодифференциро-ванная аденокарцинома. Сопутствующие заболевания: хроническая ишемия головного мозга — II стадия, на фоне гипертонической болезни II степени, достигнутая степень артериальной гипертензии — II, риска —Ни церебрального атеросклероза, хронический холецистопанкреатит, остеохондроз поясничного отдела позвоночника — II стадия, хроническое рецидивирующее течение, стадия ремиссии, хроническая венозная недостаточность II на фоне варикозной болезни нижних конечностей.
При поступлении больной предъявлял жалобы на периодически возникающие ноющие боли за грудиной, связанные с приемом пищи, плохой аппетит и потерю в весе на 5 кг за прошедшие три месяца.
В течение текущего года периодически возникали боли за грудиной ноющего характера. Обратился к участковому врачу. После проведенного обследования со.слов больного был поставлен диагноз ИБС, стенокардия напряжения, и было назначено соответствующее лечение. За медицинской помощью не обращался, лечился самостоятельно. Состояние больного не улучшилось, боли приняли более интенсивный характер, и пациент начал отмечать, что боли возникают сразу после приема пищи. При повторном обследовании в поликлинике по месту жительства пациент был направлен на ФГДС, после которой был поставлен диагноз: рак кардиального отдела желудка, и больной направлен в госпитальную хирургическую клинику СибГМУ для дальнейшего обследования и лечения.
При объективном осмотре: телосложение нормостеническое. Кожные покровы и слизистые оболочки обычной окраски. Язык влажный, обложен беловатым налетом. Периферические лимфатические узлы не увеличены. Органы дыхания и сердечно-сосудистой системы — без патологии. АД - 135/80 мм рт. ст. Живот обычной формы, участвует в акте дыхания. При пальпации безболезненный. Нижний край печени выступает из-под края реберной дуги на 2 см, при пальпации тугоэластической консистенции, безболезненный. Селезенка не увеличена. Симптом поколачивания в поясничной области отрицательный с обеих сторон. Показатели гемограммы и биохимического анализа крови — в пределах нормальных диапазонов.
По данным рентгенографии пищевода, желудка и двенадцатиперстной кишки от 06.03.2004 г. и ФГДС от 05.03.2004 г. поставлен диагноз: рак кардиального отдела желудка, экзофитная форма роста. 10.03.2004 г. выполнена операция: проксимальная резекция желудка с формированием анастомоза по оригинальной методике. Послеоперационный период протекал гладко, швы сняты на 11-е сутки, заживление первичным натяжением. Через три месяца после операции больной чувствует себя удовлетворительно. Набрал дооперационный вес. Питается без затруднений, отрыжки, изжоги, явлений демпинг-синдрома не отмечает. По данным рентгенографии, акт глотания не нарушен. Пищевод расположен обычно, проходим. Пищеводно-желудочпый анастомоз проходим. Состояние после проксимальной резекции желудка. Культя желудка подтянута вверх, угол выпрямлен. Проксимальный конец культи запрокинут кзади, сформирован свод с газовым пузырем. Контуры культи желудкаровные, четкие. Эвакуация из желудка ускорена. Тонкий кишечник равномерно контрастируетсяся барием. При исследовании в положении Тренделенбурга заброс контраста в пищевод не определялся (рис. 115).
![Расширенная лимфодиссекция в комбинированном лечении рака желудка [Электронный ресурс]](/i/i/4279/205016.png "Расширенная лимфодиссекция в комбинированном лечении рака желудка [Электронный ресурс] Каминский Юрий Давидович")
