Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА I. Обзор литературы
1.1. Современные представления о нарушениях гомеостаза при остром внепеченочном холестазе 12
1.2. Влияние острого внепеченочного холестаза на центральную нервную систему .. 20
1.3. Роль процессов свободнорадикального окисления в возникновении церебральных нарушений при остром внепеченочном холестазе 26
1.4. Обоснование выбора препаратов антиоксидантного и нейропротекторного типа действия – мексидола и кортексина для коррекции морфофункциональных нарушений в головном мозге при остром внепеченочном холестазе 31
ГЛАВА II. Материалы и методы исследования
2.1. Методы выявления уровня печеночной энцефалопатии в клинике 37
2.2. Подготовка животных к эксперименту 38
2.3. Моделирование острого внепеченочного холестаза 39
2.4. Характеристика экспериментального материала 40
2.5. Биохимические и морфологические методы исследования 41
ГЛАВА III. Оценка выраженности печеночной энцефалопатии у больных с механической желтухой и возможности её коррекции
3.1. Ретроспективные исследования особенностей возникновения и течения острого внепеченочного холестаза в клинике и лабораторная диагностика степени выраженности патологического процесса 45
3.2. Оценка биохимических показателей у больных с механической желтухой до операции и на 7 сутки после оперативного лечения 48
3.3. Изучение выраженности печеночной энцефалопатии у больных с механической желтухой 51
3.4. Влияние декомпрессии холедоха и медикаментозной терапии на коррекцию церебральных нарушений у больных с острым внепеченочным холестазом 52
ГЛАВА IV. Функциональные и морфологические изменения в головном мозге при обтурационном холестазе и на фоне лечения 0,9% раствором хлорида натрия
4.1. Изменения показателей функционального состояния печени при обтурационном холестазе 56
4.2. Динамика показателей эндогенной интоксикации и свободнорадикального окисления при обтурационном холестазе 59
4.3. Морфофункциональные изменения в головном мозге при внепеченочном холестазе 61
4.4. Влияние декомпрессии холедоха и внутривенных инфузий 0,9% раствора хлорида натрия на функциональное состояние печени 63
4.5. Влияние декомпрессии холедоха и внутривенных введений 0,9% раствора хлорида натрия на уровень эндогенной интоксикации и процессы свободнорадикального окисления 65
4.6. Морфофункциональные изменения головного мозга на фоне декомпрессии холедоха и последующих внутривенных инфузий 0,9% раствора хлорида натрия 66
ГЛАВА V. Коррекция морфофункциональных нарушений головного мозга внутривенными инфузиями 5% раствора мексидола на фоне декомпрессии холедоха
5.1. Влияние декомпрессии холедоха и внутривенных инфузий мексидола на динамику показателей функциональной активности печени 69
5.2. Влияние декомпрессии общего желчного протока и внутривенных введений мексидола на показатели эндотоксикоза и свободнорадикального окисления при механической желтухе 72
5.3. Влияние декомпрессии холедоха и внутривенных инфузий раствора мексидола на морфофункциональные изменения в головном мозге при механической желтухе 75
ГЛАВА VI. Применение декомпрессии холедоха и внутримышечных инфузий кортексина для коррекции структурных и функциональных нарушений в головном мозге при обтурационном холестазе .
6.1. Оценка функционального состояния печени при лечении обтурационного холестаза внутримышечными инфузими кортексина 77
6.2. Уровень эндогенной интоксикации и процессов ПОЛ при лечении острого внепеченочного холестаза внутримышечными инфузиями кортексина на фоне декомпрессии холедоха 80
6.3. Коррекция структурных и функциональных изменений в головном мозге при остром внепеченочном холестазе декомпрессией холедоха и внутримышечными инфузиями кортексина 82
ГЛАВА VII. Влияние декомпрессии холедоха и последующих внутривенных введений мексидола и внутримышечных введений кортексина на церебральные нарушения на фоне обтурационного холестаза .
7.1. Показатели функционального состояния печени на фоне лечения обтурационного холестаза внутримышечными инфузими кортексина и внутривенными введениями мексидола 85
7.2. Оценка процессов перекисного окисления липидов и эндотоксикоза на фоне лечения обтурационного холестаза внутримышечными инфузими кортексина и внутривенными введениями мексидола 89
7.3. Исследование динамики морфологических изменений головного мозга при лечении обтурационного холестаза мексидолом и кортексином 92
Заключение 94
Выводы 103
Практические рекомендации . 104
Библиографический список . 105
- Влияние острого внепеченочного холестаза на центральную нервную систему
- Ретроспективные исследования особенностей возникновения и течения острого внепеченочного холестаза в клинике и лабораторная диагностика степени выраженности патологического процесса
- Влияние декомпрессии холедоха и внутривенных инфузий мексидола на динамику показателей функциональной активности печени
- Уровень эндогенной интоксикации и процессов ПОЛ при лечении острого внепеченочного холестаза внутримышечными инфузиями кортексина на фоне декомпрессии холедоха
Введение к работе
Актуальность проблемы. Желчнокаменная болезнь (ЖКБ) является широко распространенным заболеванием (Бадретдинова А.Р., 2011; Винник Ю.С. с соавт. 2012; Tavani A. et al., 2012). В России жёлчные камни обнаруживаются у 5-25% населения (Гальперин Э.И., Ветшев П.С., 2009; Трифонова Э.В., 2013). В хирургических клиниках больные с ЖКБ занимают ведущее место среди пациентов с заболеваниями органов брюшной полости, при этом растет количество осложненных форм (Мухаметшина Э.И., 2005; Кукош М.В. с соавт., 2005; Вотьев И.В. с соавт., 2012). Одним из грозных осложнений, которое чаще всего сопровождается инвалидизацией и летальным исходом, является механическая желтуха (Аралова М.В., Глухов А.А., 2010).
Выраженность развивающейся на фоне обтурации холедоха механической желтухи зависит от степени угнетения функционального состояния печени и прогрессирующей печеночной недостаточности (Пиксин И.Н. с соавт., 2003; Беляев А.Н. с соавт, 2007). Это сопровождается нарастанием явлений эндогенной интоксикации, усилением процессов свободнорадикального окисления и снижением антиоксидантной защиты организма (Ивашкин В.Т. с соавт., 2008; Assimakopoulos S.F. et al., 2007). Все это в итоге приводит к прогрессирующей полиорганной недостаточности с вовлечением в патологический процесс центральной нервной системы.
Понятие печеночной энцефалопатии объединяет широкий спектр изменений головного мозга – от обратимых метаболических нарушений, включая отек мозга, до необратимых нарушений его структуры, нередко завершающихся инвалидизацией больных (Смолина С.П. с соавт., 2013; Vaquero J. et al., 2003; Bemeur С. et al., 2010). В основе их развития лежат наличие гипоксии и энергетического голода нервных клеток, усиление перекисного окисления липидов в мембранах нейронов и истощение митохондриальной антиокислительной системы (Desjardins P. et al., 2012; Butterworth R. F., 2013).
Наряду с хирургическим лечением обтурационного холестаза, минимизация поражений нервной системы является важной задачей комплексной терапии. Коррекцию печеночной энцефалопатии можно достигнуть применением лекарственных средств, направленных на стабилизацию клеточных мембран, борьбу с ишемией, замедляющих процессы перекисного окисления липидов, улучшающих энергообеспечение клеток (Надинская М.Ю., Подымова С.Д., 2006; Cobos M.J. et al., 2014). С перечисленных выше позиций представляется интересным изучение возможности применения мексидола (Zor'kina A.V. et al., 2009) и кортексина (Дьяконов М.М., Шабанов П.Д., 2011) для коррекции церебральных нарушений, возникающих при остром внепеченочном холестазе. Решению вышеуказанных вопросов посвящено настоящее исследование.
Цель работы. Изучить выраженность печеночной энцефалопатии у больных с обтурационным холестазом и оценить в эксперименте эффективность цитопротекторов мексидола и кортексина в коррекции морфофункциональных нарушений головного мозга.
Основные задачи исследования.
1. Исследовать влияние механической желтухи на выраженность
печеночной энцефалопатии у больных и степень её коррекции после
оперативного пособия и медикаментозной терапии.
-
Оценить в эксперименте морфофункциональные изменения головного мозга на разных сроках обтурации холедоха и выявить степень их восстановления после декомпрессии желчевыводящих путей и внутривенных инфузий физиологического раствора.
-
Изучить в эксперименте эффективность раздельного и совместного применения мексидола и кортексина по динамике процессов перекисного окисления липидов и нормализации структурных нарушений головного мозга при обтурационном холестазе на фоне хирургической декомпрессии общего жёлчного протока.
Научная новизна.
1. Показана недостаточная эффективность традиционной
медикаментозной терапии печеночной энцефалопатии у больных острым
внепеченочным холестазом, а также ее связь с выявленными биохимическими
нарушениями и показателями, отражающими состояние физического и
психического здоровья.
-
Изучены в эксперименте интенсивность процессов перекисного окисления липидов и активность ферментов антиоксидантной защиты в ткани мозга на разных сроках обтурации общего желчного протока.
-
Исследована роль процессов перекисного окисления липидов в генерации структурных изменений головного мозга и степень их коррекции после применения мексидола.
-
Показана эффективность кортексина в виде монотерапии и при совместном применении с мексидолом в нормализации тканевых и биохимических изменений головного мозга вследствие обтурационного холестаза.
Практическая ценность. При остром обтурационном холестазе выявлены явления эндотоксикоза, приводящие к усилению процессов липопероксидации, что способствует возникновению морфофункциональных нарушений в головном мозге, нуждающихся в патогенетически обоснованной антиоксидантной и нейропротекторной коррекции.
Экспериментально доказана эффективность мексидола и кортексина для профилактики и лечения церебральных нарушений, возникающих при остром обтурационном холестазе в результате повышения интенсивности свободнорадикальных процессов и подавления активности антиоксидантной системы.
Внедрение в практику. Результаты диссертационной работы внедрены в практическую деятельность ГБУЗ РМ «Мордовская Республиканская клиническая больница», ЦНИЛ Медицинского института ФГБОУ ВПО «МГУ имени Н.П. Огарёва». Фрагменты диссертации включены в программу обучения студентов старших курсов, клинических ординаторов и интернов на кафедре общей хирургии им. проф. Н.И. Атясова ФГБОУ ВПО «Мордовский государственный университет им. Н.П. Огарёва».
Основные положения, выносимые на защиту.
1. Обтурационный холестаз у больных сопровождается развитием
печеночной энцефалопатии, степень которой зависит от сроков обтурации и
уровня нарушений биохимических показателей. Применяемая в пред- и
послеоперационном периоде традиционная медикаментозная терапия
существенно не влияет на выраженность энцефалопатии.
2. Глубина структурных изменений головного мозга при обтурационном
холестазе зависит от сроков обтурации холедоха, выраженности эндотоксикоза
и обусловлена активацией процессов перекисного окисления липидов в тканях
головного мозга.
3. Применение мексидола и кортексина в комплексном лечении
обтурационного холестаза способствует снижению процессов перекисного
окисления липидов, путем активации антиоксидантной системы на органном
(ткани головного мозга) и организменном уровне и сопровождается
значительной нормализацией структурных нарушений головного мозга.
Апробация работы. Основные положения диссертации доложены и обсуждены на ежегодных (ХХХV–XXXXII) научных конференциях «Огарёвские чтения» Медицинского института «МГУ им. Н.П. Огарёва» (г. Саранск, 2006-2013 гг.); ежегодных (XII–XVII) научных конференциях молодых учёных, аспирантов и студентов Медицинского института «МГУ им. Н.П. Огарёва» (г. Саранск, 2007-2013 гг.); XIV межрегиональной научно-практической конференции «Актуальные вопросы диагностики, лечения и реабилитации больных» (г. Пенза, 2009 г.); Всероссийских конференциях с международным участием «Человек и его здоровье-2008» (г. Санкт-Петербург, 2008 г.), «Мечниковские чтения-2009» (г. Санкт-Петербург, 2009 г.), «Татьянин день» (г. Москва, 2010 г.); XVII Международной конференции студентов, аспирантов и молодых ученых «Ломоносов-2010» (г. Москва, 2010 г.), XVIII Международной конференции студентов, аспирантов и молодых ученых «Ломоносов-2011» (г. Москва, 2011 г.). Результаты работы прошли апробацию при выполнении научного исследования в рамках программы «Участник молодежного научно-инновационного конкурса» («У.М.Н.И.К.»), проводимой Фондом содействия развитию малых форм предприятий в научно-технической сфере (2011-2013 гг.).
Публикации. По теме диссертации опубликовано 27 научных работ, в
том числе 4 в журналах, рекомендованных ВАК РФ. Зарегистрировано
1 рационализаторское предложение.
Структура и объём работы. Диссертация изложена на 129 страницах компьютерного набора, содержит 13 таблиц и 25 рисунков. Работа состоит из
введения, семи глав, заключения, выводов, практических рекомендаций и библиографического списка, включающего 148 отечественных и 60 иностранных источников.
Влияние острого внепеченочного холестаза на центральную нервную систему
aРанняя диагностика церебральных нарушений в современной хирургической гепатологии выходит на одно из первых мест и имеет медико-социальную значимость. Возникающие неврологические и психические изменения у больных с заболеваниями печени утяжеляют течение основного заболевания и негативно влияют на качество жизни пациентов, вызывая их инвалидизацию (Моисеева Е.О., Борсуков А.В., 2010; Полунина Т.Е., Маев И.В., 2011; Wolf D.C, 2005).
Клинические наблюдения недостаточности функций печени описывают наличие патологии нервной системы в пред- и послеоперационном периоде, но не имеют подробных исследований о характере этих изменений и способах коррекции. Наиболее изученной является печеночная энцефалопатия (ПЭ) при хронических заболеваниях печени, а нейропсихологические нарушения при острой гепатоцеллюлярной недостаточности исследованы недостаточно (Rovira A., Alonso J., Crdoba J., 2008; Cash W.J. et al., 2010).
Клинически выделяют латентную и выраженную энцефалопатию (Prakash R.К. et al., 2013). Скрытая энцефалопатия часто предшествует тяжелым церебральным нарушениям (Иваников И.О. с соавт., 2002; McKinney A.M. et al., 2010). Поражения головного мозга при патологии печени могут колебаться от обратимых метаболических изменений до органической структурной перестройки и отека мозга. Повреждение нейронов возникает непосредственно от воздействия эндогенных токсинов и опосредованно через нарушение функций астроглии (Смолина С.П. с соавт., 2013). Как утверждают Т.Е. Полунина, И.В. Маев (2011), при ПЭ в процесс вовлекаются все отделы головного мозга, поэтому клиническая картина складывается из комплекса различных синдромов и включает неврологические и психические нарушения.
Основными моментами в возникновении ПЭ и печеночной комы являются наличие печеночно-клеточной недостаточности (Сторожаков Г.И., Никитин И.Г., 2006; Bemeur С. et al., 2010) и угнетение дезинтоксикационной функции печени, что приводит к выраженному холестатическому эндотоксикозу организма. Он вызван обильным поступлением в системный кровоток продуктов нормального и нарушенного метаболизма: билирубина и желчных кислот, аммиака и ненасыщенных жирных кислот, лактата и пирувата, продуктов ферментативного и аутолитического распада тканей, протеолитических ферментов и уремических токсинов, ароматических аминокислот и углеводородов, реакций клеточного и гуморального иммунитета. Прогрессирование эндотоксикоза усиливает гепатоцеллюлярную недостаточность, которая, в свою очередь, приводит к нарастанию церебральных нарушений.
О наличии у больного ПЭ можно судить по результатам лабораторных и инструментальных методов исследования, выявляющих повышение уровня эндогенных токсических веществ, что требует дополнительной лечебной коррекции в пред- и послеоперационном периоде (Fleming J.W., 2011).
Существует много научных работ, посвященных исследованию механизмов возникновения ПЭ, однако сущность проблемы остается до конца не выясненной (Волчкова Е.В., Кокорева Л.Н., 2005; Сторожаков Г.И., Никитин И.Г., 2006; Bemeur С. et al., 2010; Chastre А. et al., 2010; Chen J. R. et al., 2014). В ее формировании неоспоримым фактом является повреждение гематоэнцефалического барьера (ГЭБ) и наличие функциональных и структурных нарушений астроглии и нейронов (Иваников И.О. с соавт., 2002; Радченко В.Г., 2011; Morita T. et al., 2004; Butterworth R.F., 2013). Широкий спектр психоневрологических симптомов обычно ассоциируется с отеком мозга и внутричерепной гипертензией, а также с изменениями состояния клеток головного мозга (Lemberg A., Fernndez M.A., 2009; Chastre А. et al., 2010).
Наиболее распространены три теории развития печеночной энцефалопатии: нейротоксическая (Надинская М.Ю., Подымова С.Д., 2006; Ивашкин В.Т. с соавт, 2008; Радченко В.Г., 2011; Lemberg A., Fernndez M.A., 2009), теория ложных нейротрансмиттеров и теория нарушения обмена у-аминомасляной кислоты (Yang S.S., Lai Y.C., Chiang T.R., 2004). Однако при этом многие авторы подчеркивают, что не существует единственного метаболического нарушения, приводящего к ПЭ.
Сторонники нейротоксической теории в развития ПЭ отводят главную роль эндогенным нейротоксинам, получившим название «медиаторов печеночной энцефалопатии». К ним относят аммиак, меркаптан, фенол, индол, коротко- и среднецепочечные жирные кислоты и др. (Иваников И.О. с соавт., 2002; Надинская М.Ю., Подымова С.Д., 2006; Ивашкин В.Т. с соавт, 2008; McKinney A.M. et al., 2010; Fleming J.W., 2011).
Наиболее изученным и основным из них является аммиак (Ивашкин В.Т. с соавт., 2008; Радченко В.Г., 2011; Morita T. et al., 2004; Cobos M.J. et al., 2014). В организме аммиак, главным образом, образуется в печени в процессе реакции дезаминирования аминокислот из азота пищевого белка. Второстепенными источниками его образования служат почки, бактерии желудочно–кишечного тракта, расщепляющие мочевину и белок (Бекбауов С.А., с соавт., 2013; Assimakopoulos S.F et al., 2007), мышечная ткань, особенно при физической нагрузке, распад глутамина в тонкой кишке, распад пуриновых и пиримидиновых оснований во всех тканях (Полунина Т.Е., Маев И.В., 2011).
Аммиак является чрезвычайно токсичным соединением. Его обезвреживание в организме происходит за счет синтеза глутаминовой кислоты и глутамина, синтеза аспарагина и карбамоилфосфата (Северин Е.С., 2004).
По мнению В.Г. Радченко (2011), в астроцитах аммиак может лишь обезвреживаться в глутаминсинтетазной реакции с образованием глутамина, повышение содержания которого приводит к оттоку глутамата из малатаспартатного челнока, что неизбежно вызывает снижение синтеза АТФ, которую астроцит использует как для внутренних энергетических потребностей, так и для снабжения ею нейронов. Состояние отягощает повышение осмолярности и отек клеток (Desjardins P. et al., 2012).
Главным органом детоксикации аммиака является печень, в которой он, проходя орнитиновый цикл в митохондриях перипортальных гепатоцитов, связывается с аминокислотами с образованием нетоксичной мочевины (Северин Е.С., 2004). При заболеваниях печени и нарастании гепатоцеллюлярной недостаточности возникает угнетение орнитинового цикла и глутаминсинтетазной активности, что приводит к гипераммониемии. Поступающая в печень кровь шунтируется внутри органа, так как поврежденные гепатоциты не в силах метаболизировать вещества, содержащиеся в крови портальной системы, и поэтому они поступают не инактивированными в печеночные вены и системный кровоток.
Даже незначительное увеличение концентрации аммиака в системном кровотоке неблагоприятно действует на организм, и, в первую очередь, на центральную нервную систему (ЦНС) (Северин Е.С., 2003). Он является быстродействующим нейротоксином, инициирующим сложный каскад внутриклеточных реакций, которые ведут к нарушению функционирования нейронов и, в конечном счете, к их гибели (Zucco G.M. et al., 2006; Chen J.R. et al., 2014).
Вначале повреждается ГЭБ, где возникают нарушения в экспрессии генов, кодирующих основные белки астроцитов, угнетается активность каналов хлора на мембране нейронов. Происходит отток а-кетоглутарата и глутамата из цитратного цикла, падает скорость окисления глюкозы и синтеза АТФ в тканях головного мозга, что вызывает энергетический голод нервных клеток (Волчкова Е.В., Кокорева Л.Н., 2005; Ивашкин В.Т. с соавт., 2008). Таким образом, гипераммониемия приводит к гипоэнергетическому состоянию центральной нервной системы.
Ретроспективные исследования особенностей возникновения и течения острого внепеченочного холестаза в клинике и лабораторная диагностика степени выраженности патологического процесса
При исследовании данных статистики (Бабак О.Я., 2005; Бадретдинова А.Р., 2011) было выявлено, что основными причинами возникновения острого внепеченочного холестаза являются злокачественные опухоли гепатодуоденальной зоны и желчекаменная болезнь. Причем до 30 лет в этиологии преобладает желчекаменная болезнь. В 30-40 лет частота опухолей и желчекаменной болезни выравнивается. А в возрасте более 40 лет в этиологии преобладают злокачественные опухоли. Причем у мужчин к возникновению острого внепеченочного холестаза чаще приводят злокачественные новообразования, а у женщин желчекаменная болезнь.
По данным ретроспективного анализа историй болезни 55 пациентов, поступивших с диагнозом острый внепеченочный холестаз, их средний возраст составил 66±2,1 лет. Заболеваемость была выше среди женщин – 29 больных (53%) в возрасте 65±6,7 лет. Мужчины страдали данной патологией реже - 26 больных (47%), чаще в возрасте 68±6,6 лет. Заболевание превалирует у сельских жителей 35 больных (64%) по сравнению с городским населением - 20 больных (36%).
Среди причин возникновения синдрома острого внепеченочного холестаза были выявлены следующие: холедохолитиаз – 33 больных (60%), рак головки поджелудочной железы – 11 больных (20%), стриктуры общего желчного протока – 4 больных (7%), постхолецистэктомический синдром – 4 (7%), другие патологии (рак печени и псевдотуморозный панкреатит) – 3 больных (6%). Желчекаменной болезнью (ЖКБ) страдали чаще женщины (57%) в возрасте 63±5,3 лет, а раком головки поджелудочной железы - мужчины (62%) в возрасте 64±6,1 лет. В структуре осложнений чаще преобладали следующие заболевания: панкреатит (76%), гепатит (13%), холангит (6%) и др.
Оперативное лечение было проведено 41 больным (74,5%), при этом по поводу холедохолитиаза – 88%, рак головки поджелудочной железы – 12%. При холедохолитеазе чаще всего производили операции – папиллосфинктеротомию, холецистэктомию, холедохолитотомию и дренирование холедоха (81%) (рис. 3.1.1).
Из стандартной терапии заболевания применяли лекарственные препараты следующих групп: анальгетики (анальгин, баралгин), инфузионные препараты (глюкоза, реополиглюкин, физиологический раствор), антибиотики (ампициллин, эритромицин), мочегонные препараты (фуросемид, спиронолактон), антигистаминные препараты (димедрол, супрастин), спазмолитики (спазмалгон, папаверин), витаминные препараты (В1, В6, В12, С).
По данным проведенного исследования, чаще всего пациентам с синдромом обтурационного холестаза для диагностики заболевания и наблюдения за эффективностью проводимого лечения проводились следующие лабораторные анализы: общий анализ крови (лейкоциты, СОЭ, гемоглобин, эозинофилы, сегментоядерные нейтрофилы, палочкоядерные нейтрофилы, лимфоциты, моноциты) - 100%; биохимический анализ крови: билирубин – 96%, ферменты (АСТ, АЛТ) – 96%, азотистые соединения (креатинин, мочевина) – 89%, сахар крови – 78%, коагулограмма (время рекальцификации, тромботест, протромбиновый индекс, фибриноген) – 85%, общий белок – 67%. Среди инструментальных методов больным проводили УЗИ органов брюшной полости, ЭКГ, ЭФГДС.
При сравнении лабораторных показателей было выявлено, что максимальные отклонения наблюдали у больных с раком головки поджелудочной железы и холедохолитиазом (табл. 3.1.1).
При исследовании других показателей статистически достоверных различий между группами сравнения выявлено не было и они составляли: Hb – 119,1 г/л (максимальное значение - 153 г/л у больного с холедохолитиазом); лейкоциты – 7,4х109/л (17,3х109/л – холедохолитиаз); эозинофилы – 2,6% (8% холедохолитиаз); сегментоядерные нейтрофилы – 69,3% (91% - холедохолитиаз); палочкоядерные нейтрофилы – 4,3%; моноциты – 4,9%; лимфоциты – 20,7%; общий белок – 78,9 г/л (104 г/л – холедохолитиаз); сахар – 5 ммоль/л (9,62 ммоль/л – рак головки поджелудочной железы); мочевина – 7,4 ммоль/л (14,6 ммоль/л – рак головки поджелудочной железы); креатинин – 0,1 ммоль/л (0,63 моль/л – холедохолитиаз).
Оценка биохимических показателей у больных с механической желтухой до операции и на 7 сутки после оперативного лечения
Для реализации поставленной задачи нами были проанализированы биохимические показатели 40 пациентов при механической желтухе в предоперационном периоде и на 7 сутки после декомпрессии желчевыводящих путей на фоне комплексной терапии.
При поступлении пациентов в стационар и выявлении у них механической желтухи наблюдались выраженные сдвиги биохимических показателей (табл. 3.2.1). Уровень общего билирубина в среднем превышал нормальные значения венозной крови в 4,8 раза, АлАТ и АсАТ в 2 раза, что указывало на значительную выраженность холестаза и цитолиза гепатоцитов. У больных имелись явления эндотоксикоза, анемии и лейкоцитоза. Наличие этих синдромов говорило тяжести состояния и вовлечение жизненно важных органов и систем в патологический процесс.
После проведенного оперативного лечения и назначения медикаментозной терапии, происходило улучшение состояния пациентов, и частичная нормализация биохимических показателей (табл. 3.2.1). Уровень общего билирубина в среднем уменьшился с 96,43±5,86 мкмоль/л до 44,68±3,8 мкмоль/л (p 0,001), но оставался в 2,3 раза выше нормальных значений. Причем концентрация снижалась за счет прямой фракции билирубина, составляющего на 7 сутки послеоперационного периода 38,4±3,36 мкмоль/л (p 0,001), что было на 56,7% ниже предоперационных показателей (рис. 3.2.1).
Влияние декомпрессии холедоха и внутривенных инфузий мексидола на динамику показателей функциональной активности печени
Первым этапом в лечении обтурационного холестаза различного генеза является проведение хирургического вмешательства, цель которого – устранение желчной гипертензии с последующим дренированием желчевыводящих протоков. Срокам оперативного лечения отдается большое значение ввиду частого развития в послеоперационном периоде печеночной недостаточности. Известно, что чем раньше проведено хирургическое лечение, тем лучше прогноз заболевания. С другой стороны, чем длительнее холестаз, тем медленнее и более дозировано должна осуществляться декомпрессия желчевыводящих путей.
Выполнение декомпрессии желчевыводящих путей на 3 сутки эксперимента с последующим внутривенным введением 5% раствора мексидола в объеме 20 мл/кг приводило к значительному улучшению функций печени (табл. 5.1.1).
Так, активность ЩФ, составляющая на высоте биохимических нарушений (на 3 сутки) 1575,63±49,72% (р 0,001), на фоне проводимой внутривенной инфузии раствора мексидола понижалась к 7 суткам эксперимента в 1,8 раза, а к концу исследования (10 сутки) до уровня 203,7% (p 0,001; p1 0,001) относительно исходных величин. Снижение активности ЩФ венозной крови свидетельствовало о восстановлении процессов канальцевой секреции и частичном разрешении холестаза. Содержание общего билирубина в крови к 7-м суткам уменьшалось с 289,76±6,9 мкмоль/л (р 0,001) до 31,78±4,78 мкмоль/л (p 0,005; p1 0,001), а к концу эксперимента составило 9,71±0,86 мкмоль/л (p 0,05, p1 0,001), что практически соответствовало исходным показателям. Снижение концентрации билирубина происходило в основном за счет прямой его фракции, что позволяло делать вывод о восстановлении билирубин-поглотительной способности клеток печени, напрямую связанной с функционированием клеточной биологической мембраны гепатоцитов. Содержание прямого билирубина к 10 суткам уменьшилось в 37,7 раза (с 271,36±7,71 мкмоль/л до 7,4±0,75 мкмоль/л, p 0,05, p1 0,001), составляя 123,9% относительно исходных величин (рис. 5.1.1).
. Влияние декомпрессии холедоха и внутривенных инфузий физиологического раствора и 5% раствора мексидола на уровень общего билирубина при лечении обтурационного холестаза Примечание: - достоверность различий с данными 3-их суток холестаза (p 0,001)
Восстановление пассажа желчи и проводимая внутривенная инфузионная терапия приводили к уменьшению трансаминазной активности крови. Уровень АсАт с момента начала лечения и к 7 суткам исследования снижался в 3 раза (с 2,41±0,04 до 0,8±0,05 ммоль ч/л, p 0,001, p1 0,001), а на 10 день уменьшался до 0,35±0,06 ммоль ч/л (p 0,05, p1 0,001), оставаясь на уровне 143,1% относительно исходного состояния. Активность АлАТ изменялась соразмерно: на 4 день инфузий снижение происходило с 4,18±0,32 до 0,71±0,26 мкмоль/мл ч (p 0,05; p1 0,001), к концу эксперимента достигла 0,4±0,07 мкмоль/мл ч, что составляло 206,4% от нормы.
На 7 сутки исследования происходило также уменьшение активности ЛДГ венозной крови в 2 раза относительно третьих суток и составило 1,99±0,16 мкмоль/ч мл (p 0,01, p1 0,001). К 10 дню показатель приближался к 1,75±0,12 мкмоль/ч мл (p 0,05, p1 0,001) и был на 123,5% выше исходных чисел (табл. 5.1.1). p - достоверность отличий величин относительно исходных данных; p1 - достоверность отличий величин относительно 3 суток холестаза 5.2. Влияние декомпрессии общего желчного протока и внутривенных введений мексидола на показатели эндотоксикоза и свободнорадикального окисления при механической желтухе
При исследовании биохимических показателей венозной крови у животных третьей серии выявлено существенное снижение уровня эндотоксикоза.
Содержание мочевины после декомпрессии желчных протоков и в/в инфузий раствора мексидола, составляя на 3 сутки 7,45±0,26 ммоль/л (р 0,001), снижалось на 7 день до 4,86±0,24 ммоль/л (p 0,05; p1 0,001), а к концу эксперимента практически приближалось к исходным показателям, превышая их на 102,4% (p 0,05; p1 0,001).
Уровень креатинина в венозной крови также имел тенденцию к снижению. Его концентрация уменьшалась с 0,167±0,005 на высоте холестаза до 0,081±0,004 ммоль/л (p 0,01, p1 0,001) на 4 день лечения, что составляло 115,07% относительно исходных значений. К концу эксперимента показатель приближался к первоначальным цифрам и соответствовал 0,068±0,004 ммоль/л (p 0,05; p1 0,001) (рис. 5.2.1).
Влияние декомпрессии холедоха и внутривенных инфузий физиологического раствора и 5% раствора мексидола на уровень креатинина при обтурационном холестазе Примечание: - достоверность различий с данными 3-их суток холестаза (p 0,001) При анализе ЛИИ на фоне декомпрессии холедоха и в/в инфузий мексидола было выявлено его прогрессивное снижение к 7 дню эксперимента с 5,99±0,39 до 3,8±0,32 усл. ед. (p 0,005, p1 0,005), а к последнему дню исследования – до 2,51±0,32 усл. ед. (p 0,001, p1 0,001), что в 3,6 раза выше исходных показателей. Уменьшение концентрации мочевины, креатенина и ЛИИ в крови позволяет говорить о снижении уровня эндогенной интоксикации (табл. 5.2.1).
Восстановление пассажа желчи в кишечник и в/в введение раствора мексидола приводило к значительному снижению интенсивности свободнорадикальных процессов, что выражалось в уменьшении количества продуктов липопероксидации, а также повышении активности антиоксидантных ферментов (табл. 5.2.1).
Увеличение активности каталазы указывало на снижение дефицита ферментов антиокислительной защиты. Её концентрация, сниженная на 3 сутки до 2,21±0,23 мккат/л (p 0,005), достигла к десятому дню эксперимента 4,51±0,18 мккат/л (p 0,05, p1 0,001), что превышало исходный уровень на 6,7% и на 34,1% показатели в серии с терапией изотоническим раствором натрия хлорида (рис. 5.2.2).
Уровень эндогенной интоксикации и процессов ПОЛ при лечении острого внепеченочного холестаза внутримышечными инфузиями кортексина на фоне декомпрессии холедоха
Удаление лигатуры с общего желчного протока и внутримышечные инфузии кортексина мало влияли на степень эндогенной интоксикации, но что подтверждалось незначительным уменьшением концентрации мочевины, креатенина и уровня ЛИИ (табл. 6.2.1).
Уровень мочевины на 7 сутки эксперимента продолжал оставаться высоким и составлял 6,7±0,3 ммоль/л (p 0,001; p1 0,05), что на 159% превышало исходные значения. За последующие три дня лечения показатель уменьшился незначительно и оставался в 1,5 раза (p 0,001; p1 0,05) больше исходных цифр (рис. 6.2.1).
Содержание креатинина в венозной крови, также уменьшалось с 0,142±0,012 ммоль/л (p 0,001) на высоте холестаза до 0,106±0,011 ммоль/л (p 0,05; p1 0,05) на 4 день введений кортексина, но оставалось в 1,4 раза выше первоначальных значений. К концу исследования его уровень приблизился к 0,095±0,01 ммоль/л (p 0,05; p1 0,05), что соответствовало серии животных, которым вводили физиологический раствор. ЛИИ на 7 и 10 сутки эксперимента составлял 3,8±0,32 усл. ед. (р 0,001; Pi 0,005) и 2,51±0,26 усл. ед. (р 0,001; pi 0,001), что было в 5,4 раза и в 3,5 раза больше исходных чисел.
Активность каталазы продолжала медленно уменьшаться, начиная с момента декомпрессии и заканчивая 4 сутками лечения, и составила 2,5±0,26мккат/л (р 0,01; pi 0,05). К концу эксперимента показатель возрос до 2,72±0,23мккат/л (р 0,01; pi 0,05), что было в 1,5 раза выше исходных значений (табл. 6.2.1).
Содержание МДА на 4 день терапии кортексином имело недостоверное увеличение с 17,06±0,94 мкмоль/л до 18,61±0,89 мкмоль/л (р 0,001; pi 0,05). К 10 суткам показатель снизился до 16,56±0,83 мкмоль/л (р 0,001; pi 0,05), но оставался на 396,3% выше исходных величин (рис. 6.2.2).
При изучении гомогената головного нами было выявлено достоверное снижение уровня МДА и увеличение активности фермента каталазы по сравнению с животными контрольной группы. В конце эксперимента содержание МДА и каталазы в тканях ЦНС составляло 17,98±0,9 мкмоль/л(p 0,001) и 18,78±1,35 мккат/л (p 0,001). Введение кортексина способствовало повышению уровня каталазы в 1,9 раза и снижению концентрации МДА в 2,5 раза по сравнению со второй группой животных.
При световой микроскопии, у экспериментальных животных на фоне декомпрессии холедоха и внутримышечном введении кортексина, в ткани головного мозга выявлялись явления периваскулярного отека, агрегация эритроцитов и сниженный тонус сосудов микроциркуляторного русла в 75% полей зрения с признаками множественных периваскулярных кровоизлияний. Наряду с этим, практически не обнаруживались проявления перицеллюлярного отека, и лишь в 35% полей зрения отмечались вакуолизация и атрофия нервных клеток (рис.6.3.1).
Гистологический препарат головного мозга на 10 сутки при внутримышечном введении кортексина на фоне декомпрессии желчевыводящих путей. (окраска гематоксилином и эозином, 400).
В ходе выполнения данной части исследования нами было выявлено, что внутримышечные инфузии кортексина практически не приводят к коррекции показателей функционального состояния печени и процессов липопероксидации в системном кровотоке при остром внепеченочном холестазе. Регистрируемое улучшение показателей, по-видимому, происходило за счет выполнения декомпрессии холедоха.
Но наличие нейропротекторных и антиоксидантных свойства кортексина способствовало уменьшению образования продуктов своднорадикального окисления и повышению антиоксидантной защиты в тканях головного мозга, уменьшению перицеллюлярного отека, снижению количества поврежденных нервных клеток в результате эндотоксикоза, возникающего при остром внепеченочном холестазе. Наряду с этим в периваскулярных участках нервной ткани по-прежнему отмечался отек, агрегация эритроцитов, снижение тонуса сосуда и расслоение сосудистой стенки. Это свидетельствовало о неполном прекращении патологических процессов в организме и продолжающемся воздействии продуктов эндотоксикоза на структуры головного мозга.
![Нарушение функции почек в зависимости от длительности механической желтухи и методов предоперационной подготовки (клинико-экспериментальное исследование) [Электронный ресурс]](/i/i/4402/203997.png "Нарушение функции почек в зависимости от длительности механической желтухи и методов предоперационной подготовки (клинико-экспериментальное исследование) [Электронный ресурс] Бугров Вадим Юрьевич")
![Хирургическое лечение переломов плючневых костей (клинико-экспериментальное исследование) [Электронный ресурс]](/i/i/4492/211590.png "Хирургическое лечение переломов плючневых костей (клинико-экспериментальное исследование) [Электронный ресурс] Казанин Константин Сергеевич")