Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы 12
1.1. Проблема узлового и многоузлового зоба с позиции онкологиче ской настороженности
1.2. Роль эхографии в дифференциальной диагностике злокачественных и доброкачественных лимфаденопатий шеи
1.3- Выраженность генетических повреждений тироцитов при узловой патологи и щитовидной железы
1.4. Роль радиойодтерапии в лечении заболеваний щитовидной железы
Глава 2. Материал и методы 30
Глава 3. Современные тактические подходы к оператив ному лечению доброкачественных заболеваний и рака щитовидной железы 45
3.1. Оперативное лечение пациентов с патологией щитовидной железы в хирургическом отделении Дорожной клинической больнице наст. Ярославль ОАО «РЖД» 45
3.2. Результаты оперативного лечения пациентов с узловыми заболеваниями щитовидной железы
3.3. Сравнение результатов тонкоигольной аспирационной пункционной биопсии с результатами гистологического исследования
Глава 4. Роль ультразвукового исследования в диагностике лимфоаденопатии при заболеваниях щитовидной железы 60
4.1. Эхографическая оценка изменений в лимфатических узлах шеи при патологии щитовидной железы
4.2. Возможности ультразвук - ассистированных методик забора мате риала для определения уровня тиреоглобулина при поражениях лимфатических узлов шеи 73
Глава 5. Морфологический анализ генетически повреж денных тироцитов при узловой патологии щитовидной железы 79
5.1. Морфологические варианты аберрантных клеток и их частота при 7д разных видах патологии органа
5.2. Анализ размерных классов микроядер при папиллярном раке щитовидной железы
Глава 6. Применение радиоиодтерапии в лечении заболеваний щитовидноижелезы
Заключение 103
Выводы 113
Практические рекомендации 114
Список литературы 115
Приложение 149
- Роль эхографии в дифференциальной диагностике злокачественных и доброкачественных лимфаденопатий шеи
- Результаты оперативного лечения пациентов с узловыми заболеваниями щитовидной железы
- Возможности ультразвук - ассистированных методик забора мате риала для определения уровня тиреоглобулина при поражениях лимфатических узлов шеи
- Анализ размерных классов микроядер при папиллярном раке щитовидной железы
Введение к работе
Актуальность проблемы. Проблема диагностики и лечения пациентов с доброкачественными и злокачественными образованиями щитовидной железы (ЩЖ) является одной из самых актуальных в современной медицине. В настоящее время рост числа больных в значительной степени происходит за счет узловых форм зоба и дифференцированного рака (В.Г.Аристархов и соавт., 1997, 1998, Т.Д.Евменова, 2001, 2003; В.И.Семиков, 2004). Ряд исследователей сообщают о 4 – 5 – кратном увеличении числа больных с узловыми заболеваниями щитовидной железы (А.А. Баранов и соавт., 1999, Н.С. Горбачева, Н.М.Амирова,2002). По данным сводных исследований рак в узловых формах зоба диагностируется с частотой от 2,8% до 54,2% (Е.А.Валдина, 2001). Взаимосвязь между злокачественными и доброкачественными процессами в щитовидной железе является предметом неутихающих дискуссий, продолжает обсуждаться роль доброкачественных заболеваний в генезе рака (А.И. Пачес, Р.М. Пропп, 1995, Л.П. Котельникова и соавт., 1997, С.О. Подвязников, 1999, С.В. Яйцев, 2000, Б.М. Анохин и соавт., 2001, Н.А. Кузнецов и соавт., 2002, S.K. Grebe et al., 1995, F. Russo et al., 1997, E. Papini et al., 1998).
В настоящее время создались условия (йодный дефицит, техногенные влияния, стимулирующее действие гойтерогенов, снижение иммунитета) приводящие к возникновению в щитовидной железе повреждений на клеточном уровне, конечным этапом которых является нарушение стабильности генома тироцитов и формирование рака щитовидной железы (РЩЖ) (D.L. Learoyd et al.,2000; F. Moretti et al.,2000). Повреждения генома сопровождаются разрывами хромосом и могут быть визуализированы с помощью цитогенетического метода анализа микроядер (W.Schmid,1975; А.Д. Дурнев, С.Б. Середенин,1998).
Изменения со стороны лимфатических узлов шеи отмечаются многими исследователями, в первую очередь специалистами ультразвуковой диагностики (В.С. Паршин, 2002). Описательный характер большинства исследований не позволяет дать четкие рекомендации по использованию данных УЗ – диагностики лимфатического аппарата шеи. На основании обследования лишь лимфатических узлов шеи возможна четкая верификация рецидива РЩЖ или метастатического процесса.
Выбор метода лечения при узловых заболеваниях щитовидной железы и РЩЖ представляет один из наиболее сложных вопросов. Часть хирургов считают необходимым раннее хирургическое удаление узловых образований, подходя к вопросу с позиции онкологической настороженности (А.Ф. Романчишен и соавт., 2001; А.И. Пачес, Р.М. Пропп, 2004; Р.А. Галкин и соавт., 2000; С.В. Иванов и соавт., 2002, Е.М. Благитко и соавт., 2003, А. Rolla, 1995). Другие считают многоузловой зоб компенсаторной реакцией, направленной на поддержание постоянной концентрации тиреоидных гормонов в условиях йодного дефицита (П.С. Ветшев и соавт., 2003). Существенное изменение в подходах к лечению заболеваний щитовидной железы наметилось в России за последние 10 лет в связи с попытками более широкого использования радиоактивного йода. При всей перспективности метод радиойодтерапии в России используется лишь в МРНЦ РАМН, проведение лечения пациентов из других регионов представляет определенные организационные и тактические сложности.
Цель исследования – разработка системы мероприятий, направленных на улучшение результатов лечения пациентов с заболеваниями щитовидной железы на основании углубленного изучения особенностей этиопатогенеза, расширения комплекса диагностических методов и оптимизации послеоперационного периода.
Задачи исследования:
-
Проанализировать изменения хирургической тактики в лечении пациентов с заболеваниями щитовидной железы за 20 лет.
-
Изучить возможности современных методов дооперационной верификации при отборе пациентов на оперативное лечение с многоузловым зобом и раком щитовидной железы.
-
Изучить эхосемиотику поражения лимфатических узлов шеи при различных заболеваниях щитовидной железы.
-
Оценить специфичность теста определения тиреоглобулина в смыве иглы при доброкачественных заболеваниях щитовидной железы и раке щитовидной железы.
-
Изучить выраженность генотоксических повреждений тироцитов при различных заболеваниях щитовидной железы.
-
Изучить отдаленные результаты использования метода радиойодтерапии в лечении пациентов с заболеваниями щитовидной железы.
Научная новизна исследования. Количественно изучен феномен образования тироцитов с микроядрами в у пациентов с узловым зобом и злокачественными опухолями щитовидной железы. При папиллярном раке продемонстрирован мультицентричый характер усиленного образования аберрантных тироцитов преимущественно в ткани вне узла по всей железе. Проведен статистический анализ ультразвуковых признаков лимфаденопатий у пациентов с заболеваниями щитовидной железы. На основе критериев эхолокации лимфатических узлов шеи предложена система комплексной оценки их поражения.
Практическая значимость работы. На основе анализа 20-летних результатов работы хирургического стационара доказано влияние изменившейся диагностической тактики на подходы к оперативному лечению больных с заболеваниями щитовидной железы. Систематизирована эхосемиотика лимфатических узлов шеи при различной патологии щитовидной железы по данным ультразвукового исследования. Доказана высокая специфичность теста определения тиреоглобулина в смыве иглы при выявлении метастазов дифференцированного рака щитовидной железы. Разработана система комплексного лечения с использованием радиоактивного йода и мониторинга пациентов с раком щитовидной железы под совместным контролем двух лечебных учреждений. Феномен увеличения частоты аберрантных тироцитов при цитологическом исследовании может являться:
одним из прогностических критериев, указывающих на повышенный риск злокачественной неопластической трансформации тиреоидной паренхимы,
поводом для углубленного обследования пациента и исключения злокачественного процесса в щитовидной железе,
теоретическим обоснованием целесообразности радикального характера операций при папиллярном раке ЩЖ.
Основные положения выносимые на защиту:
-
-
Среди пациентов, оперированных по поводу заболеваний щитовидной железы, ведущей тенденцией на протяжении последних двух десятилетий является возрастание доли случаев с опухолями щитовидной железы и уменьшение случаев - с аутоиммунным тиреоидитом и кистами щитовидной железы.
-
Оценка состояния лимфатических узлов шеи и верхнего средостения должная являться обязательным компонентом обследования пациентов с доброкачественными узлами и раком щитовидной железы.
-
Выраженное повышение частоты генетически поврежденных тироцитов, идентифицируемых по наличию микроядер или ядерных фрагментаций, характерно только для рака щитовидной железы. Содержание микронуклеированных клеток в наибольшей степени возрастает преимущественно в ткани вне узла по всей железе.
-
Использование радиойодтерапии после адекватного хирургического вмешательства позволяет предотвратить развитие местных рецидивов, прогрессирование регионарных и развитие отдаленных очагов РЩЖ.
Апробация материалов диссертации. Основные положения диссертационной работы доложены и обсуждены на областных конференциях и заседаниях научно-практических обществ хирургов (2004-2006), 15 Российском симпозиуме по хирургической эндокринологии (Рязань,2005), Международной конференции Биорад–2006 (Сыктывкар, 2006), VIII Конгрессе Международной ассоциации морфологов (Орел,2006).
Публикации результатов исследования. По теме диссертационной работы опубликовано 13 научных работ, из них в центральной печати 5, 2 публикации в журналах перечня ВАК.
Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 153 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, 4 глав собственного исследования, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего 258 источников, в том числе 119 зарубежных. Работа иллюстрирована 18 таблицами, 29 рисунками.
Роль эхографии в дифференциальной диагностике злокачественных и доброкачественных лимфаденопатий шеи
Наряду с проблемой многоузлового зоба и рака щитовидной железы вопросы дифференциальной диагностики природы увеличения лимфатических узлов при заболеваниях ЩЖ являются одними из малоизученных и далекими от решения. Это обусловлено многообразием нозологии, сопровождающихся ЛАП, а также сложностью дифференциальной диагностики ее причин (W.P. Brockmann, К. Maas, Н. Voight et al., 1997; Y. Takeuchi et al., 1999; S. Yoshimatsu et al., 1999). Биопсия ЛУ была и остается завершающим этапом дифференциальной диагностики злокачественных и доброкачественных ЛАП, но показания к ее своевременному выполнению не определены и устанавливаются или эмпирически, или при развернутой клинической картине заболевания.
Вместе с тем, за последнее десятилетие достигнут значительный прогресс в методах визуализации. Среди них ведущим, несомненно, является эхография. Повышение разрешающей способности эхографии позволяет визуализировать ранее недоступные исследованию структуры. Несмотря на то, что эхография не может поставить гистологического диагноза, на основании ряда эхографических критериев, отображающих структуру ЛУ, можно планировать дальнейшие диагностические и лечебные процедуры (L. Rabaltelli, Y. Takeuchi et al., 1999). Однако эхография в В-режиме на сегодняшний день не дает однозначных признаков злокачественности (W.P. Brockmann et al., 1997). Современные высокочастотные ультразвуковые датчики позволяют приблизить эхоанатомию поверхностно расположенных ЛУ к их морфо-структуре (М. Nagamoto, 1999; Е. Zerhoum, 1995). Теоретически это должно повысить разрешающую способность метода и более четко сформулировать показания к инвазивным методам диагностики.
По мнению Н.В. Заболотской увеличение размеров ЛУ может быть следствием: 1. увеличения продукции нормальных лимфоцитов, макрофагов в ответ на появление в узле чужеродных элементов; 2. пролиферации клеток злокачественной опухоли; 3. жировой инфильтрации при заболеваниях липидного обмена; 4. замещения соединительной тканью после перенесенных хронических воспалительных заболеваний и инволюции. Вот почему не вызывает удивления реакция ЛУ на широкий спектр инфекционных, аутоиммунных и неопластических процессов (Н.В. Заболотская, 1996). В возрасте до 30 лет до 80% лимфаденопатий носят доброкачественный характер, в то время как после 50 лет только 40% из них являются доброкачественными (Н.В. Заболотская, 1996).
По мнению некоторых авторов, средней границей нормы считается размер ЛУ до 1 см, за исключением паховых, для которых норма до 1,5 см. Однако в человеческом организме существует несколько специфических Л У, размеры которых превышают 10мм, в том числе, югуло-дигастральный ЛУ (другое название - ЛУ Кютнера), расположенный в верхней трети шеи (его размеры часто достигают 30 мм в диаметре). ЛУ почти всегда располагаются в жировой клетчатке в виде отдельных скоплений и групп. Они связаны между собой множеством лимфатических сосудов. Различают последовательный, параллельный, коллатеральный и комбинированные типы соединения ЛУ (Сапин М.Р., 1996) Форма ЛУ также вариабельна. ЛУ небольших размеров имеют округлую и овальную форму, для средних по размеру ЛУ характерна округлая и бобовидная форма, ЛУ больших размеров могут иметь овальную, сегментарную и даже лентовидную форму. Форма ЛУ в значительной мере определяется его локализацией и окружением. Круглую форму ЛУ имеет, если на него нет давления окружающей ткани. К примеру, на шее ЛУ в норме овальные. В подмышечных зонах в норме ЛУ могут быть круглыми. До середины 90-х гг. общепризнанной была точка зрения, что нормальная структура ЛУ не визуализируется при эхографии и что липоматозно измененные ЛУ даже больших размеров невозможно отличить от окружающей жировой клетчатки (J.N. Bruneton et al., 1995). В последние годы появились публикации, в которых авторы, используя высокочастотные датчики (10-13 МГц), описывают эхоструктуру нормальных ЛУ, а так же ее изменения как in vitro, так in vivo при различ 19 ных патологических состояниях (R.M. Evans et al., М. Teboul et al. 1995). Эхография сегодня является самым доступным методом визуализации, позволяющим оценить состояние практически всех регионарных ЛУ, что существенно дополняет клинические данные о степени распространенности опухоли (van den Brekel M.W. et al., 1995). Известно, что лимфоотток из щитовидной железы осуществляется в глубокие шейные, паратрахеальные лимфатические узлы и в лимфатические узлы средостения. Регионарные метастазы в лимфатические узлы хорошо описаны, в большинстве своем они имеют типичную ультразвуковую картину; в них часто обнаруживаются мелкие гиперэхогенные включения. Специфичность УЗИ в выявлении и дифференциальной диагностике поражения лимфатических узлов колеблется от 30 до 100% во многом зависит от качества аппаратуры и опыта исследователя (П.С. Ветшев и др. 1995, Н.В. Заболотская, 1999, Е.Ю. Трофимова, 1995). УЗИ позволяет обнаружить даже непаль-пируемые метастазы в лимфатические узлы шеи (А.П. Припачкина, 1997).
По результатам М. Pamillo et al., правильность оценки метастатического поражения аксиллярных ЛУ составляет 32% по данным пальпации, и 73% при эхографии. Для оценки состояния ЛУ применяются также рентгеновская компьютерная и магнитно-резонансная томография (КТ и МРТ), но УЗИ по сравнению с ними, с учетом разработанной эхосемиотики поражений ЛУ, при практически одинаковой информативности выгодно отличается простотой, доступностью и экономичностью. По данным Н.В. Заболотской (1999), чувствительность, специфичность и точность пальпации в диагностике метастатического поражения лимфатических узлов шеи составляют 69%, 87% и 80% соответственно, а чувствительность, специфичность и точность УЗИ - 92 %, 84% 89% соответственно. Чувствительность КТ не превышает 75-85%, а МРТ - 84-85%. Чувствительность, специфичность и точность УЗИ в диагностике метастатического поражения лимфатических узлов шеи составляют 96, 94 и 88% соответственно. В литературе имеются единичные работы, согласно которых УЗИ с энергетическим доплеровским картированием (УЗДК) дает лучшие результаты, чем КТ с контрастным усилением, при дифференциальной диагностике природы мелких круглых шейных ЛУ, а при использовании обоих методов диагностическая точность возрастала до 94% (Т. Sakaguchi et al., 2001).
Неизмененный ЛУ в эхографическом изображении - это, как правило, овальной формы образование с диаметром по длинной оси от 5 до 10 мм, с ровными, хорошо очерченными контурами, гипоэхогенной краевой частью и гиперэхогенной сердцевиной. За норму принят размер поперечного диаметра ЛУ до 10 мм (Н.В. Заболотская, 1999), хотя, по данным ряда авторов, размеры нормальных ЛУ в различных областях могут быть разными. По мнению В.В. Goldberg (1996) шейные ЛУ менее 5 мм в наибольшем измерении трудно выявить, а наибольший поперечный диаметр более 8 мм следует рассматривать как патологию. По данным van den Breckel, выявленные в области шеи лимфатические узлы с диаметром 7 мм и более подозрительны на наличие патологического процесса. Для югуло-дигастрального лимфатического узла этот размер в норме может превышать 8 мм. По мнению некоторых авторов, выявление множества лимфатических узлов с поперечным диаметром более 10 мм позволяет предположить наличие лимфомы, что требует морфологического исследования. В литературе нет четких сведений в отношении размеров ЛУ в норме и при липоматозе. M.Y. Choi et al. (1995) считают, что при оценке показателей ЦДК следует акцентировать внимание на достоверном различии МДС в лимфатическом узле при проведении дифференциального диагноза между метастатическим поражением лимфатического узла и его гиперплазией. Авторы полагают, что УЗДГ позволяет с высокой степенью достоверности различать доброкачественные и метастатически измененные лимфатические узлы. Между тем, они обращают внимание на то, что высокие значения показателей ЦДК в лимфатическом узле встречаются иногда и при гиперплазии лимфоидной ткани. Компьютерный анализ ультразвуко 21 вых признаков метастатически измененного лимфатического узла при исследовании в режиме серой шкалы и при УЗДГ показал, что в 82% лимфатических узлов можно провести дифференциальный диагноз между разными патологическими состояниями с чувствительностью в 84% и специфичностью в 80%. По мнению В.Р. Антонив с соавт. (1999) и M.Y. Choi et al. (1995), 72% лимфатических узлов по ультразвуковой картине могут быть отнесены к трем группам (реактивное состояние, метастаз и злокачественная лимфома). По мнению Noguchi Masakuni et al. (1996), в настоящее время отсутствуют УЗ-критерии, позволяющие провести достоверную дифференциальную ультразвуковую диагностику между метастатическим поражением и гиперплазией лимфатического узла. Авторы рекомендуют осуществлять пункцию всех выявленных увеличенных лимфатических узлов. В ходе предоперационной диагностики они советуют производить УЗИ зон регионарного лимфооттока по ходу кивательных мышц с обеих сторон даже при выявлении узла в одной из долей щитовидной железы, поскольку считают, что у 24% больных выявляется метастатическое поражение контралатеральных лимфатических узлов. Согласно данным G. Gortenuti, при эхографии у 67,6% здоровых людей выявляются один или два шейных ЛУ. Их конфигурация овальная, контуры ровные, четкие, эхогенность по периферии снижена, центральная часть (область ворот) несколько повышенной эхогенности. Связи между выявляемо-стью при УЗИ нормальных ЛУ, возрастом и полом пациентов не отмечено (Z. Brnic, A. Hebrang, 2002 - 2003). По данным G. Gortenuti, если ЛУ визуализируется у пожилых людей, это с большой вероятностью свидетельствует о воспалительном или неопластическом характере поражения.
Результаты оперативного лечения пациентов с узловыми заболеваниями щитовидной железы
При анализе оперативной деятельности хирургического стационара обращает на себя внимание существенное изменение структуры оперативных вмешательств с 1986 по 2005 год (табл. 2). В первую очередь, отмеченные изменения казались существенного увеличения органосохраняющих операции (гемитиреоидэктомия), в 1986 году их было 4, а в 2005 году - 48. Данная тенденция всегда существовала (Т.Д. Евменова, 2001), в 60-70-х годах XX века была популярной операция энуклеации узлов, но нерадикальность операции и увеличение онкологической патологии привели к отказу от нее. Вместе с тем, позиция максимального сохранения непораженной ткани при доброкачественных заболеваниях ЩЖ имеет много сторонников (В.Г. Аристархов, 2002). Выбор оптимального объема операции гарантирует снижение числа интра- и послеоперационных осложнений и дает возможность быстрой компенсации гормональных нарушений, возникающих в послеоперационном периоде (Т.Р. Доборджгенидзе, 1995).
Параллельно с увеличением числа гемитиреоидэктомий росло число радикальных операций - тотальной тиреоидэктомии и тиреоидэктомии в сочетании с фасциально- футлярным иссечением клетчатки шеи с лимфатическими узлами. Если в 1986-1990 году таких операций было 87 (14,4% от числа всех операций), то в 2001-2005 годах из было уже 447 (39,9%). Объяснение данной динамики заключается в увеличении числа больных с многоузловым зобом, в изменение тактики, ориентированной на радикализм, возросшую частоту РЩЖ на фоне многоузлового зоба (A.M. Шулутко, В.И. Семиков, 2003) и возможность применения в качестве дальнейшего лечения радиоактивного йода.
Изменение подходов к показаниям и выбору оперативного лечения сказалось на его результатах, в частности на количестве интра- и послеоперационных осложнений. По данным хирургического стационара в 1986 - 1988 гг. частота повреждения возвратного нерва составляла 6,8%, послеоперационный гипопаратиреоз- 2,5%, повреждение трахеи - 0,8%. Летальность составила 1,7%, причем причиной смерти служили не только общее тяжелое состояние пациентов и наличие сопутствующей патологии, но технические ошибки (кровотечение в верхнее средостение, медиастинит).
В 1992-1994 гг. отмечено относительное уменьшение осложнений, в первую очередь это было связано с пересмотром хирургической тактики. От 54 мечено более тщательное выполнение операций, определенный элемент специализации хирургов (сокращение числа хирургов, выполняющих операции на щитовидной железе), внедрение новых методик предоперационной подготовки, новых методик операций. Сокращение числа операционных осложнений произошло на фоне увеличения числа расширенных операций с 15,8% до 27,2% от общего числа вмешательств .
Тенденция к снижению числа осложнений наблюдалась и в дальнейшем. Наиболее значимым является уменьшение числа повреждений возвратного нерва и гипопаратиреоза. В сравнении с 1986-1988 гг. в 2001-2002 гг. число парезов п. recurrens уменьшилось в 3 раза, а число случаев ларатирео-идной недостаточности также в 3 раза. Послеоперационная летальность в 2001 -2005 гг. составила 0,3%. Одна из пациенток (75 лет) с диагнозом «Рак щитовидной железы T4NlaM0», поступившая с явлениями компрессии шеи умерла на 5 сутки после операции наложения трахеостомы. Причиной смерти явились явления нарастающей дыхательной и сердечной недостаточности. Вторая пациентка (78 лет) также с диагнозом «Рак щитовидной железы T4NlbMx», которой была выполнена операция - Расширенная биопсия щитовидной железы», умерла после операции на 2-е сутки в отделении реанимации, в результате нарастающих явлений сердечной недостаточности. Третья пациентка (67 лет) с диагнозом «Диффузно - узловой зоб 4 ст.» умерла на 2 сутки после операции тиреоидэктомии от инфаркта миокарда. Как показал анализ, за 1997 - 2003 год не было ни одного случая смерти больного, причиной которого служила техника операции и операционные осложнения.
Проанализированы результаты пункционной биопсии у 85 больных с гистологически верифицированной фолликулярной аденомой щитовидной железы. Комплекс методов УЗИ + ТАБ позволил в 11 случаях на доопераци-онном этапе правильно поставить вероятностный диагноз аденомы. У 74 больных получены ложноотрицательные результаты. ИПР .
Чувствительность пункционной биопсии в выявлении злокачественных опухолей равна 84%. Ложноотрицательные результаты составили 16%. Ошибки заключались в том, что в 12% случаев цитологически неправильно диагностирован зоб и в 4% случаев - аденома. При анализе ошибок дооперационной диагностики рака щитовидной железы выяснилось, что у пациентов с солитарными узловыми образованиями удалось не только поставить правильный цитологический диагноз рака до операции, но и установить его морфологическую форму. Цитологическая диагностика рака щитовидной железы высокоточна у больных узловым зобом, но при наличии множества узлов в силу объективных причин ее точность оставляет желать лучшего. В заключение следует сказать, что надежность диагностики определяет и тактику. Для больных многоузловым зобом вследствие трудностей диагностики злокачественной опухоли на фоне множества коллоидных узлов методом выбора остается оперативное лечение.
Возможности ультразвук - ассистированных методик забора мате риала для определения уровня тиреоглобулина при поражениях лимфатических узлов шеи
Одно из ведущих мест среди методик определяющих природу патологического процесса в лимфатических узлах занимает цитологическое исследование. Точность метода цитологического анализа пунктата из патологических очагов различной локализации, том числе и щитовидной железы, достаточно высока - до 70% (F.Chiesa, 2004). Но практически все авторы отмечают, что при пункции лимфатических узлов шеи из-за малого количества получаемого материала и выраженной вариабельности однозначная интерпретация цитологической картины крайне затруднительна (Н.А. Шапиро, 2002). Кроме того, выполнение пункции «в слепую» (что практикует ряд специалистов) уменьшает вероятность получения информативного материала.
По мнению В.А.Голдобина (2004), высокий процесс получения неинформативного материала при пункции лимфатических узлов шеи обусловливает самые низкие показатели чувствительности и точности цитологии среди различных диагностических методик. Причиной получения заключения о неинформативности материала в первую очередь связано с малым количеством получаемого материала, что затрудняет интерпретацию цитологической картины. Кроме того, выраженная субъективность оценки препаратов затрудняет получение истинного заключения о морфологической природе увеличенных лимфоузлов.
Поэтому при сомнительной цитологической картине нередко приходится использовать биопсию лимфатического узла (лимфаденэктомию) с целью получения патоморфологического заключения. В рекомендации Американской ассоциации эндокринологов для диагностики метастазов ДРЩЖ в послеоперационном периоде рекомендуется использование определения тиреоглобулина в сыворотке крови больного (П.И. Гарбузов, 2002). В работах M.J. Lee et al.(1993) и П.О.Румянцева с соавт. (2001) появились сообщения о современном высокочувствительном методе определения концентрации ТГ в смыве из иглы при диагностике регионарного метастази-рования, который в сочетании с цитологической оценкой материала позволяет повысить точность диагностики при подозрении на метастазы ДРЩЖ. В работе F. Anturi с соавт.(1997) специфичность, чувствительность и точность метода определения ТГ в смыве при пункции из маленьких лимфоузлов (менее 1.5 см) составили 100%. 61% и 73% соответственно.
Параллельно с методикой определения ТГ в смыве из иглы проводилось цитологическое исследование аспирата. Пункция лимфатических узлов всегда выполнялась под ультразвуковым контролем (аппарат EnVizor "Philips", с линейным датчиком 10 мГц). Для тонкоигольной аспирационной пункционной биопсии использовались иглы 21-22 G. Технически правильным считалось выполнение пункции, когда кончик иглы четко визуализировался в ткани лимфатического узла. Также обязательной являлась визуальная оценка прохождения иглы, минуя ткань щитовидной железы.
Цитологическое исследование проводилось в патоморфологической лаборатории ДКБ СЖД. После выдувания аспирата на предметное стекло и приготовления мазков игла трижды промывалась сывороткой, которая была предварительно приготовлена из крови доноров с известным уровнем ТГ. Контрольное содержание ТГ в сыворотке было 5,0 и 12,0 нг/мл в двух сериях. Определение концентрации ТГ в смыве из пункционной иглы, выполнялось в лаборатории ДКБ СЖД с использованием методики иммуноферментного анализа с использованием наборов Диаплюс (Франция). Параллельно проводилось определение уровня тиреоглобулина в венозной крови. Нормативом для концентрации ТГ в крови являлись показатели, рекомендованные производителями наборов ИФА.
Исследование показало, что при определении содержания тиреоглобулина в смыве из иглы при пункции лимфатических узлов под контролем УЗИ отмечается высокая вариабельность показателей (от 0 до более 300 нг/мл). Причем корреляции между уровнем тиреоглобулина в смыве с размерами лимфатических узлов не установлено (р 0,2).
У 38 пациента (55,1%) уровень тиреоглобулина располагался в диапазоне нормы (не превышал уровня в крови). У 31 пациентов уровень ТГ в смыве из иглы был выше показателя тиреоглобулина в венозной крови: у 13 пациентов уровень ТГ был более 300 нг/мл, у 1 1 - в диапазоне от 40 до 230 нг/мл, у остальных (7 больных) он был менее от 10 до 40 нг/мл .
Из числа лиц с высоким уровнем тиреоглобулина в смыве из иглы при пункции лимфатических узлов преобладали пациенты, оперированные ранее по поводу РЩЖ со стадиями Т1-3 N1-2 (табл.10).
Отмечено существенное повышение содержания тиреоглобулина у 2 пациентов с доброкачественным заболеванием ЩЖ. Разбор этих случаев по 76 казал, что пункция лимфатических узлов проводилась во вторую очередь, после пункции узлов щитовидной железы с той стороны, где располагались лимфатические узлы. Вероятно, повреждение ткани щитовидной железы сопровождается выбросом тиреоглобулина в кровь, что искажает истинный уровень белка.
Выраженное повышение уровня тиреоглобулина (более 300 нг/мл) в смыве из пункционной иглы был установлено у 13 пациентов, все они были ранее оперированы по поводу дифференцированного рака щитовидной железы. При гистологическом исследовании у 11 пациентов были установлены признаки метастатического поражения лимфатических узлов шеи. Уровень опухолевого маркера в диапазоне от 40,0 до 230 нг/мл. был установлен 11 случаях. В 6 (53%) случаях при гистологическом исследовании операционных препаратов у этих больных были верифицированы метастазы ДРЩЖ. По итогам предварительного обследования все 24 человека с высоким уровнем ТГ были оперированы. У всех выполнялось иссечение регионарной клетчатки с лимфатическими узлами шеи. Гистологическое исследование пунктированных лимфатических узлов было выполнено во всех этих случаях. Метастазы ПРЩЖ подтверждены у 17 (70,8%) пациентов, у шести пациентов установлен лимфаденит, в одном случае - сиалоаденит (набл. 2).
Анализ размерных классов микроядер при папиллярном раке щитовидной железы
Распределение микроядер по размерным классам их площади представлено на рисунке 19.
При гамма-облучении, вызывающем преимущественное повреждение хромосом (кластогенный эффект), выявляются только мелкие микроядра (0,03-0,19 ог суммарного объема ядерного аппарата аберрантной клетки). Введение колхицина, приводящее к избирательному поражению митотиче-ского аппарата клетки (анеугенный эффект), приводит к появлению более крупных микроядер (0,19-0,43 от суммарного объема ядерного аппарата аберрантной клетки).
Анализ размерных классов микроядер при папиллярном раке ЩЖ у человека также показал отчетливое преобладание мелких микроядер (79% от их общего числа), что свидетельствует о преимущественно кластогенном ме ханизме повреждения генетического аппарата тироцитов, наблюдаемом при данной патологии. Однако, при папиллярном раке, наряду с мелкими микроядрами отмечено появление класса крупных микроядер (0,22-0,35 от объема ядерного аппарата аберрантной клетки), предположительно происходящих из целых хромосом вследствие повреждения митотического аппарата (анеуген-ный эффект).
Таким образом, выраженное повышение концентрации генетически поврежденных клеток в тиреоидной паренхиме обнаружено только при раке щитовидной железы. При этом содержание микронуклеированных тироцитов в наибольшей степени возрастает в ткани вне узла как в одноименной, так и противоположной долях. Анализ размерных классов микроядер при данной патологии щитовидной железы свидетельствует, что нестабильность генома в аберрантных клетках проявляется в преимущественном повреждении и нарушении целостности отдельных хромосом и в меньшей мере - в повреждении митотического аппарата тироцитов.
Эти наблюдения хорошо коррелируют с данными Mitsutake et al. (2005), обнаруживших, что в культуре опухолевых тироцитов индукция экспрессии гена BRAF (мутация этого гена - наиболее частый тип генетических повреждений при спорадическом папиллярном раке ЩЖ) приводит к отчетливому увеличению частоты клеток с микроядрами (образовавшимися как в результате кластогенных, так и анеугенных повреждений), а также с результатами цитогенетического анализа тиреоидного эпителия больных радиоиндуцированным папиллярным раком ЩЖ в зараженных радионуклидами районах Республики Беларусь (С.Н.Полонецкая с соавт.,2005).
На основании анализа данных литературы и результатов проведенного исследования, наиболее вероятный вариант этапов формирования тироцитов с микроядрами и их дальнейшей судьбы при развитии рака ЩЖ может быть представлен в виде следующей схемы (рис. 20).
Мутации гена BRAF вызывают развитие нестабильности хромосом и появление клеток с микроядрами. Если развившиеся дефекты генома оказываются летальными для микронуклеированной клетки, она погибает, вступая в апоптоз или вследствие цитолиза Т-киллерами (Н.Н.Ильинских с со-авт.,1988). Оставшиеся жизнеспособными аберрантные тироциты путем экструзии микроядра (этот механизм описан S.Nito et al.,1988; J.W. Parton et al.,1991 в эритроидных клетках костного мозга и культуре фибробластов) теряют диплоидный геном и становятся анеуплоидными. Последний феномен рассматривается в современной литературе в качестве одного из существенных факторов неопластической трансформации клеток ЩЖ (F.Moretti et al., 2000; B.Jarzab et al.,2001). В условиях действия митогенных стимулов на тиреоидную паренхиму (повышенный уровень ТТГ, факторов роста и др.) эти тироциты, вступая в пролиферацию, могут являться источником формирования одиночных или мультифокальных очагов злокачественного опухолевого роста.
Несмотря на большие достижения современной медицины в диагностике и медикаментозном лечении патологии щитовидной железы, проблем остается достаточно много. Одной из них является выбор показаний, объема хирургического вмешательства и последующего послеоперационного лечения пациентов с узловыми заболеваниями щитовидной железы. Несмотря на то, что ВОЗ разработал конкретные рекомендации по диагностике и лечению данной группы больных (М. Schlumberger et al.,1998; L. Vini, С. Harmer.2000), до настоящего времени предметом серьезных дискуссий в России остаются стандарты лечения узлового зоба и рака щитовидной железы (В.В. Фадеев, 2004).
По данным МРНЦ РАМН в большинстве онкологических диспансеров страны при выявлении рака щитовидной железы дистанционная лучевая терапия в послеоперационном периоде рекомендуется большинству пациентов вместо радиойодтерапии без учета распространенности опухоли. Радиойод-терапию получают менее 10% пациентов, нуждающихся в этом виде лечения (П.И. Гарбузов, 2004). Также незначительной является группа пациентов с доброкачественными заболеваниями щитовидной железы, пролеченных с помощью радиоактивного йода. Вместе с тем, в большинстве стран Европы и США лечение радиоактивным йодом широко используется в лечении диффузного и узлового токсического зоба (токсической аденомы), рассматриваются возможности радиойодтерапии в терапии узлового эутиреоидного зоба.
Одной из причин, затрудняющих использования радиойодтерапии в нашей стране, является существование лишь двух государственных центров РИТ. В то же время возможности выполнения гамма- терапии существуют в большом числе лечебных учреждений страны. В данной ситуации наибольшую сложность представляют не тактические, а организационные моменты. С целью обоснования более широкого использования метода радиой-одтерапии в лечении пациентов с патологией ІЦЖ и отработки организационных моментов нами были изучены результаты лечения радиоактивным йодом 31 пациента с РЩЖ и диффузным токсическим зобом. В связи с тем, что число пациентов с ДТЗ, пролеченных методом РЙТ незначительно (3), они были исключены из статистической обработки.
Похожие диссертации на Клинико-морфологические особенности узловых образований щитовидной железы и тактические подходы к их оперативному лечению
-
