Введение к работе
Актуальность проблемы.
Распространенность ишемической болезни сердца (ИБС) высока и прогрессивно увеличивается (Бокерия Л.А., Гудкова Р.Г., 2008). По сравнению с 2001 г в Российской Федерации ее распространенность увеличилась на 25,1%, а число новых случаев – на 23,6%.
Остается на высоком уровне летальность при остром инфаркте миокарда (ОИМ). В 2007 г она составила в Российской Федерации 15,9%.
Увеличение доли лиц старшего возраста, с одной стороны, и развитие поражений коронарных артерий в более раннем возрасте, с другой, определили важность повышения эффективности лечения этого заболевания. В последнее время предпочтение в лечения ишемической болезни сердца отдается хирургическим и интервенционным методам (Чазов Е.И., 2000; Араблинский А. В., 2001). Причем в настоящее время даже при многососудистом поражении все большее распространение получают эндоваскулярные методы коррекции (Араблинский А. В., 2007).
Оба метода – аорто-коронарное шунтирование (АКШ) и коронарная ангиопластика (АП) со стентированием – имеют свои показания и противопоказания. Общим противопоказанием для них является поражение дистального русла коронарных артерий, поражение мелких сосудов. Учитывая, что такого рода поражения имеют примерно 20-25% больных с атеросклерозом коронарных артерий, у которых консервативное лечение также малоэффективно существует довольно большая группа пациентов, которым необходима дополнительная помощь.
В арсенал этой помощи в последнее время включена клеточная терапия (Boyle A.J., Schulman S.P., Hare J.M., 2006). Этот метод основан на использовании стволовых клеток костного мозга (Galinanes M., 2004; Fuchs S., 2003; Ruan W., 2005; Schchinger V., 2004; Meyer G.P., 2006; Perin E.C., 2003; Bartunek J., 2005). В частности, задача значительного усиления репаративных процессов в миокарде за счет стимуляции неоангиогенеза и, возможно, кардиомиогенеза решается с помощью интракоронарного введения аутологичных мононуклеарных клеток костного мозга (АМККМ) (Шевченко Ю.Л., Strauer B.E., 2002; Assmus B., 2002; Wollert K.C., 2004; Janssens S, 2005).
Многие вопросы клеточной терапии ишемической болезни сердца до настоящего времени остаются нерешенными или спорными. Необходимо разработать безопасную и эффективную технологию получения и доставки мононуклеарных клеток костного мозга к пораженному миокарду, а также механизмы оценки их лечебного действия, позволяющие получить достоверные данные, подтверждающие эффективность этого метода лечения.
Цель исследования
Улучшить результаты лечения больных ишемической болезнью сердца за счет интракоронарного введения аутологичных мононуклеарных клеток костного мозга.
Задачи исследования
Разработать методику забора костного мозга и технологию его обогащения для интракоронарного введения аутологичных мононуклеарных клеток.
Разработать оптимальную технологию доставки аутологичных мононуклеарных клеток костного мозга и эффективные дозы трансплантата.
Изучить влияние клеточной терапии на клиническое течение ишемической болезни сердца и показатели кардиодинамики и гемодинамики.
Изучить влияние клеточной терапии на показатели метаболизма миокарда у больных ишемической болезнью сердца.
Разработать показания и противопоказания к применению клеточной терапии у больных ишемической болезнью сердца.
Научная новизна результатов исследования
Впервые на протяжении пяти лет изучено влияние интракоронарного введения АМККМ на клинические показатели, внутрисердечную гемодинамику, перфузию и метаболизм миокарда у больных ишемической болезнью сердца с дистальным и диффузным поражением коронарного русла. Изучены клинические показатели: функциональный класс стенокардии напряжения, толерантность к физической нагрузке, выживаемость больных в течение пяти лет. Получены данные изменения фракции выброса (ФВ), конечного диастолического размера (КДР) и конечного систолического размера (КСР) левого желудочка (ЛЖ), а также перфузии и метаболизма миокарда в течение пяти лет. Разработана технология получения суспензии аутологичных мононуклеарных клеток костного мозга, которая не является цитотоксичной и минимизирует негативное влияние на получаемые клетки со стороны окружающей среды, позволяющая получить материал для трансплантации, содержащий до 180 млн. мононуклеарных клеток, и до 3 млн. клеток с маркером CD34+.
На основании полученных данных показано улучшение в основной группе относительно контрольной группы: функционального класса стенокардии напряжения, пятилетней выживаемости, гемодинамических показателей. А также улучшение перфузии и метаболизма миокарда после введения АМККМ. Установлены сроки положительного действия клеточного препарата – начиная с 3 месяцев и до 4 лет.
Практическая значимость результатов работы
Полученные результаты позволяют утверждать, что интракоронарное введение АМККМ по разработанной технологии показано больным ИБС при дистальном и диффузном поражении коронарного русла, невозможности выполнения АКШ и эндоваскулярной АП со стентированием коронарных артерий.
Этот метод может также использоваться при отсутствии возможности повторной реваскуляризации миокарда у больных с окклюзией шунтов.
Предпочтительным методом доставки суспензии АМККМ в миокард является интракоронарное введение, отличающееся прецизионностью, безопасностью и эффективностью.
Контроль эффективности клеточной терапии у больных ИБС следует осуществлять с помощью исследования показателей внутрисердечной гемодинамики, метаболизма миокарда, а также на основании изменения клинического течения заболевания.
Положения, выносимые на защиту
Разработанная технология получения суспензии аутологичных мононуклеарных клеток из 120 мл костного мозга позволяет получить материал для трансплантации, содержащий до 180 млн. мононуклеарных клеток, и до 3 млн. клеток с маркером CD34+. В отличие от многих зарубежных аналогов технология не является цитотоксичной и минимизирует негативное влияние на получаемые клетки со стороны окружающей среды.
Доставка аутологичных мононуклеарных клеток костного мозга интракоронарным методом является физиологичной, безопасной и эффективной в лечении больных ишемической болезнью сердца.
Применение аутологичных мононуклеарных клеток костного мозга эффективно в лечении ишемической болезни сердца у больных с дистальным поражением венечных артерий и у больных с рецидивом стенокардии после прямой реваскуляризации.
На фоне клеточной терапии ишемической болезни сердца достоверно улучшаются показатели внутрисердечной гемодинамики.
Интракоронарное введение аутологичных мононуклеарных клеток костного мозга способствует улучшению перфузии и метаболизма миокарда.
Интракоронарное введение аутологичных мононуклеарных клеток костного мозга достоверно уменьшает функциональный класс стенокардии и улучшает показатели выживаемости у больных со сниженной фракцией выброса.
Личный вклад диссертанта в проведенное исследование
Диссертант принимал участие в обследовании 50% больных до выполнения интракоронарного введения АМККМ, в заборе костного мозга у 20% больных, в изоляции мононуклеарной фракции костного мозга у 20% больных, в интракоронарном введении АМККМ у 20%, в контрольных обследованиях после введения АМККМ у 60% больных, в формировании и обследовании контрольной группы больных.
Внедрение результатов исследования
Полученные результаты являются основополагающими данными для продолжения применения этой методики в лечении описанной категории больных в рамках закрытого исследования с целью установления необходимых доз клеточного препарата, частоты применения методики у одного и того же пациента для достижения наилучшего результата и другие нерешенные вопросы по данной проблеме на кафедре факультетской хирургии СПбГМУ им. акад. И.П. Павлова (197022, Санкт-Петербург, ул. Льва Толстого, д. 6/8). Положения диссертации используются в учебном процессе на кафедре факультетской хирургии СПбГМУ им. акад. И.П. Павлова и курсе последипломного образования «сердечно-сосудистая хирургия».
Апробация и реализация результатов работы
Основные результаты, изложенные в работе, представлялись на международном конгрессе «56th Congress of the European Society for Cardiovascular Surgery» (Венеция, Италия, 17-18 мая 2007 г.); международной конференции «13th Annual Meeting of International Society for Cellular Therapy» (Сидней, Австралия, 23-28 июня 2007 г.); XIII Всероссийском съезде сердечно-сосудистых хирургов (Москва, Россия, 25-28 ноября 2007г); международном конгрессе «57th Congress of the European Society for Cardiovascular Surgery» (Барселона, Испания, 24 апреля – 27 апреля 2008 г.); международной конференции «14th Annual Meeting of International Society for Cellular Therapy» (Майами, США, 17-20 мая 2008 г.); международном конгрессе «58th Congress of the European Society for Cardiovascular Surgery» (Варшава, Польша, 30 апреля – 2 мая 2009 г.); международном конгрессе «Congress of European Society of Cardiology «Heart Failure 2009» (Ницца, Франция, 30 мая – 2 июня 2009 г.). По теме диссертации опубликовано 9 научных работ.
Объем и структура диссертации
Диссертация изложена на 124 страницах машинописного текста, состоит из списка сокращений, введения, 4 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, в котором приведены 15 источников на русском языке и 173 источника на иностранных языках. Работа иллюстрирована 27 таблицами и 56 рисунками.
