Введение к работе
Актуальность проблемы. Больные пороками клапанов сердца (ПКС) составляют значительную часть среди пациентов с заболеваниями сердечно - сосудистой системы и число их растет (Бокерия Л.А., Гудкова Р.Г., 2002). Основным методом лечения этой патологии является хирургическая коррекция ПКС. За последние десятилетия, благодаря развитию и совершенствованию кардиохирургии, в этой области достигнут значительный прогресс. Однако, у значительной части пациентов, даже после гемодинамически эффективной коррекции ПКС, сохраняется и прогрессирует сердечная недостаточность (Бокерия Л.А. и др., 2005). По современным представлениям это объясняется исходным состоянием (ремоделированием) миокарда - развитием в нем кардиосклероза и гибернации кардиомиоцитов вследствие хронической гипоперфузии (Camici P.G., 2004). Известно, что гибернация миокарда, характеризующаяся стойким снижением метаболических процессов в кардиомиоцитах и нарушением их сократительной функции, обратима при нормализации кровоснабжения (Fallavolita J.A. et al., 2002; Vanoverschelde J-L.J., Melin J.A., 2005; Senior R., Lahiri A., 2007). Поэтому восстановление адекватного кровоснабжения миокарда является важной задачей комплексного хирургического лечения больных ПКС, решение которой невозможно без полного представления перед операцией характера и уровня нарушения кровотока в сердечной мышце.
Возможность количественно оценить миокардиальный кровоток и изучить роль в кровоснабжении и метаболизме миокарда всех отделов коронарного русла и интрамуральной сосудистой сети появилась лишь в последние годы, благодаря широкому применению не только коронарографии, но и внедрению в клиническую практику новых методов оценки перфузии миокарда: однофотонной эмиссионной компьютерной томографии (ОФЭКТ), позитронной эмиссионной томографии, магнитно-резонансной томографии. Было выявлено, что ишемия миокарда может быть обусловлена не только патологией проксимального отдела коронарных артерий (спазм, стеноз, окклюзия), но и изменением его дистального отдела и интрамуральных микрососудов. Поэтому стали различать ишемическую болезнь сердца (ИБС) и микрососудистую ишемию миокарда, которая в случаи клинического проявления стенокардией стала обозначаться как кардиальный синдром Х (Коркушко О.В., Лишневская В. Ю., 2003; Александров А.А. и др., 2006; Kemp H.G.Jr. et al., 1973; Opherik D. et al., 1981). Как показали данные исследований последних лет, при гипертрофии миокарда, кардиосклерозе, кардиомиопатии, миокардите, а также при метаболическом синдроме (ожирение, сахарный диабет, дислипидемия, гипертоническая болезнь) очень часто (в 30-50% случаев) выявляется именно микрососудистая ишемия миокарда, что позволило рассматривать ее как синдром, свойственный многим заболеваниям (Коркушко О.В., Лишневская В. Ю., 2003; Дедов И.И., Александров А.А., 2004; Шестакова М.В., 2006; Boche R.J., 1988). В основе микрососудистой ишемии миокарда могут лежать как обратимые функциональные нарушения кровотока (при дисфункции эндотелия, нарушениях реологических параметров крови, нарушении диастолической функции миокарда), так и необратимая потеря части микрососудистого русла вследствие ремоделирования миокарда при развитии кардиосклероза или несоответствие количества капилляров возросшей массе сердца при его гипертрофии (Cannon R.O., Epstein S.E., 1988). Значение микрососудистой ишемии миокарда в полной мере не изучено, но показано, что она может играть важную роль в возникновении жизнеугрожающих аритмий, острой и хронической сердечной недостаточности, ухудшать результаты операций реваскуляризации миокарда и даже быть причиной внезапной смерти (Телкова И.А., Фадеев М.В., 2006, 2007). Вместе с тем, у больных ПКС, имеющих все указанные выше причины и условия для возникновения микрососудистой ишемии миокарда, специальных исследований по изучению распространенности и клинической значимости этого синдрома не проводилось. Немногочисленны и противоречивы результаты исследования влияния стандартной хирургической коррекции ПКС на динамику интрамиокардиального кровотока (Окунева Г.Н. и др., 2006; Yoshikawa J. et al., 1993; Nemes A. et al., 2002; Rajappan K. et al., 2003).
В настоящее время в случаях сочетания ПКС с ишемической болезнью сердца (ИБС), вызванной гемодинамически значимым стенозом (или окклюзией) проксимального отдела коронарных артерий и их ветвей, дополнительно к коррекции порока с успехом выполняются аорто- или маммарокоронарное шунтирование, эндартерэктомия, балонная коронароангиопластика со стентированием. Однако, у пациентов с диффузным поражением дистальной части коронарного русла и интрамуральных сосудов миокарда, имеющих микрососудистый характер ишемии, эти методы неэффективны и ведётся поиск иных способов реваскуляризации и репарации микрососудистой сети (Бокерия Л.А. и др., 2004; Jones E.L. et al., 1983; Mukherjee D., et al., 1999). С этой целью изучается возможность использования новой лечебной технологии - стимуляции неоангиогенеза в ишемизированном миокарде на основе методов транс- и эндомиокардиальной лазерной реваскуляризации, применения факторов роста сосудов и их генов либо клеточной регенераторной терапии (Беленков Ю.Н. и др., 2003, Бокерия Л.А., 2004; Шевченко Ю.Л., 2006; Hasson E. et al., 2005; Sellke F.W. et al., 2006; Tse H.F. et al., 2007). В настоящее время наибольшие надежды возлагаются на трансплантацию в ишемизированный миокард различных аутологичных клеток, прежде всего костного мозга, поскольку при этом одновременно со стимуляцией неоангиогенеза потенциально возможен кардиомиогенез, а также отпадает необходимость в проведении иммуносупрессивной терапии и отсутствуют морально-этические препятствия, сопровождающие трансплантацию эмбриональных и аллогенных клеток, нет риска заражения инфекцией от реципиента (Бокерия Л.А. и др., 2005; Шумаков В.И. и др., 2005). Результаты экспериментальных и первых клинических исследований по применению этой технологии, в основном с использованием мононуклеарной фракции или культивированных мультипотентных мезенхимальных стромальных клеток аутологичного костного мозга, оказались положительными и продемонстрировали возможность стимуляции неоангиогенеза и репарации миокарда в зонах ишемии при остром инфаркте миокарда, ИБС, кардиомиопатии, сердечной недостаточности (Бокерия Л.А. и др., 2005; Шумаков В.И. и др.. 2005; Седов В.М. и др., 2006; Assmus B. et al., 2006; Schachinger V. et al., 2006; Tran N. et al., 2007; Tse H.F. et al., 2007). В отношении применения этой технологии у больных ПКС сведения единичны (Бокерия Л.А. и др., 2005). Кроме того, остается много нерешенных вопросов: обоснование и выбор наиболее доступного, эффективного и безопасного для практического клинического применения трансплантата, оптимальная методика введения клеточного материала, оценка отдаленных результатов, определение показаний и противопоказаний к клеточной терапии. Поставленные вопросы в полной мере относятся и к лечению ишемии миокарда у больных ПКС.
Таким образом, клиническая значимость синдрома микрососудистой ишемии миокарда и современные возможности ее коррекции у больных ПКС мало изучены, что делает актуальным исследование этой проблемы.
Цель исследования. Определить клиническую значимость синдрома микрососудистой ишемии миокарда у больных пороками клапанов сердца и обосновать возможность его коррекции методом стимуляции неоангиогенеза для повышения эффективности хирургического лечения.
Задачи исследования.
1. Изучить у больных пороками клапанов сердца на основе комплексного клинико-инструментального обследования (включая данные электрокардиографии (ЭКГ), эхокардиографии (ЭхоКГ), селективной коронарографиии (КГ) и перфузионной однофотонной эмиссионной компьютерной томографии (ОФЭКТ) характер кровоснабжения миокарда, распространенность и выраженность микрососудистой ишемии, особенности её клинического проявления.
2. Исследовать у больных пороками клапанов сердца, перенесших стандартную хирургическую коррекцию порока, влияние исходного состояния перфузии миокарда на течение интраоперационного и послеоперационного (госпитального) периодов, а также динамику миокардиального кровотока в ближайшие и отдаленные сроки после оперативного вмешательства.
3. В экспериментальных условиях острого повреждения микрососудистой сети миокарда (моделирование инфаркта миокарда) и хронической его ишемии (модель постинфарктного кардиосклероза) сравнить влияние на перфузию миокарда, плотность капиллярной сети, репаративные процессы в зоне повреждения интрамиокардиальной / системной внутривенной трансплантации мононуклеарной фракции клеток аутологичного костного мозга, культивированных мультипотентных мезенхимных стромальных клеток аутологичного костного мозга, ангиогенных факторов роста в ближайшие и отдаленные сроки.
4. Изучить в указанных экспериментальных условиях возможные осложнения, отдаленные последствия и оценить безопасность интрамиокардиальной аутотрансплантации указанных клеток костного мозга по данным ЭКГ, ЭхоКГ, перфузионной ОФЭКТ, макроскопического и гистоморфологического исследований.
5. Выяснить влияние цитомединов (тималина, кордиалина, кортексина, эпиталамина) на развитие органотипичской культуры миокарда.
6. Определить у больных пороками клапанов сердца различного возраста функциональную пригодность клеток аутологичного костного мозга для клеточной терапии.
7. Изучить воспроизводимость, безопасность, ближайшие и отдаленные результаты интракардиальной трансплантации мононуклеарной фракции аутологичного костного мозга больным пороками клапанов сердца в условиях «пилотного исследования».
Научная новизна работы. Впервые у больных ПКС на основе комплексного клинико-инструментального обследования установлена клиническая значимость синдрома микрососудистой ишемии миокарда: распространенность, особенность клинического проявления, влияние на течение раннего послеоперационного периода и отдаленные результаты, динамика перфузии миокарда после стандартной хирургической коррекции. Впервые в экспериментальных условиях острой и хронической ишемии миокарда на одной модели получены данные по сравнительному влиянию на перфузию миокарда, плотность капилляров и репаративные процессы в зоне повреждения интрамиокардиальной /системной внутривенной трансплантации мононуклеарной фракции клеток аутологичного костного мозга культивированных мульти потентнтных мезенхимных стромальных клеток аутологичного костного мозга, факторов роста сосудов, а также получены сведения о динамике данных ЭКГ, ЭхоКГ, ОФЭКТ, макро- и микроскопического состояния сердечной мышцы в ближайшие и отдаленные сроки. Впервые показано, что у больных ПКС, даже в пожилом возрасте, сохранена пригодность костного мозга грудины для целей клеточной интракардиальной трансплантации. Впервые получены данные о результатах ограниченного клинического (пилотного) исследования интракардиальной трансплантации мононуклеарной фракции клеток аутологичного костного мозга в комплексном хирургическом лечении 10 больных ПКС со сроком наблюдения до 3 лет.
Практическая ценность работы. На основании полученных результатов клинико-инструментального обследования больных ПКС выявлена целесообразность включения в комплексное обследование больных пороками клапанов сердца исследования перфузии миокарда, как перед кардиохирургической коррекцией, так и в отдаленные сроки после оперативного вмешательства, для выявления и оценки динамики скрытой микрососудистой ишемии миокарда. Определены условия и количественный уровень гипоперфузии миокарда, при котором стандартная хирургическая коррекция ПКС не восстанавливает перфузию и возникают показания к применению методов стимуляции ангио- и васкулогенеза. Полученные в проведенных экспериментальных исследованиях (фаза преклинических испытаний) результаты показали высокий терапевтический эффект различных способов стимуляции ангиогенеза, определили оптимальный выбор клеточного трансплантата для безопасного применения как в условиях острого, так и хронического повреждения микрососудистой сети миокарда, что позволило обосновать начало клинических исследований. Положительные результаты пилотного исследования интракардиальной трансплантации мононуклеарной фракции клеток аутологичного костного мозга в комплексном хирургическом лечении 10 больных ПКС обосновывают дальнейшую возможность перехода клинических исследований в следующую фазу (в соответсвии с требованиями доказательной медицины) – к многоцентровым, рандомизированным, двойным «слепым» и плацебо контролируемым исследованиям. Сделан первый шаг по внедрению принципиально нового компонента - лечебного ангиогенеза в комплексное хирургическое лечение больных ПКС.
Положения, выносимые на защиту.
1. Для больных пороками клапанов сердца характерно наличие хронической гипоперфузии (ишемии) миокарда, обусловленной не столько поражением магистральных коронарных артерий, сколько изменением микрососудистого кровотока, которая клинически может проявляется как кардиальный синдром Х, так и протекать скрытно.
2. Выраженная микрососудистая ишемии миокарда оказывает неблагоприятное влияние на течение интраоперационного и послеоперационного периода, отдаленные результаты у больных пороками клапанов сердца которым выполнено оперативное лечение порока; стандартные методы хирургической коррекции не восстанавливают перфузию в участках миокарда с исходной выраженной и резкой степенью ее нарушения.
3. В эксперименте, как в условиях острого ишемического повреждения микрососудистого русла (при моделировании инфаркта миокарда), так и в условиях хронической ишемии (при моделировании постинфарктного кардиосклероза) различные способы лечебного ангиогенеза: интрамиокардиальное введение факторов роста сосудов, трансплантация мононуклеарной фракции клеток и культивированных мультипотентных мезенхимных стромальных клеток аутологичного костного мозга улучшают перфузию поврежденного миокарда, способствуют увеличению плотности капилляров в зоне ишемии, но сопровождаются различным репаративным воздействием на поврежденный миокард.
4. У экспериментальных животных, перенесших интрамиокардиальную трансплантацию исследуемых клеток костного мозга, не выявлено, как интраоперационно, так и в ближайшие и отдаленные сроки наблюдения, специфических осложнений.
5. Цитомедины, выделенные из сердечной ткани, оказывают выраженное стимулипрующее действие на развитие органотипической культуры миокарда.
6. Дополнение стандартного хирургического лечения ПКС интракардиальной трансплантацией аутологичной мононуклеарной фракции клеток костного мозга в зоны гипоперфузии миокарда улучшает его кровоснабжение и в сроки наблюдения до 3 лет не сопровождается видимыми побочными отрицательными эффектами.
