Введение к работе
Актуальность проблемы
Лечение хронических облитерирующих заболеваний артерий нижних конечностей и обусловленной ими хронической ишемии нижних конечностей (ХИНК), в т.ч. критической, представляют на сегодняшний день одну из нерешенных проблем ангиологии и сосудистой хирургии. Несмотря на имеющиеся в настоящее время достижения в сосудистой хирургии и фармакотерапии сосудистых заболеваний, существует целая группа пациентов с хронической ишемией нижних конечностей, в отношении которых существующие лекарственные средства малоэффективны, а методы хирургического лечения (даже наиболее современные) не позволяют достичь клинически значимого результата, либо демонстрируют хорошие результаты лечения в ближайшем послеоперационном периоде, но отдаленные их результаты по-прежнему остаются неудовлетворительными (А.В.Покровский с соавт., 2011). Технически правильно и оптимально наложенный артериальный шунт, к сожалению, не способен функционировать долго при выраженном диффузном поражении артериального русла конечностей, в условиях высокого периферического артериального сопротивления, что в ряде случаев сводит эффективность такого хирургического вмешательства к минимуму (А.В.Покровский с соавт., 2011; И.И.Затевахин с соавт., 2011). Фармакотерапевтической же альтернативы для этой категории пациентов, т.е. средства, эффективность которого может быть сопоставима с эффективностью успешно выполненной хирургической реваскуляризации, в настоящее время нет.
В этой связи ведется поиск новых подходов к решению данной проблемы. В частности, активно обсуждается возможность использования методик стимуляции ангиогенеза в пораженных конечностях, основанных на возможностях генно-инженерных технологий (Л.А.Бокерия с соавт., 2006; В.С.Аракелян с соавт, 2011; К.А.Талицкий с соавт., 2011; Y.Kusumanto et al, 2006; F.Fawkes et al, 2011; T.Henri et al, 2011). В 2004 г., выступая на встрече главных кардиохирургов регионов и руководителей сердечно-сосудистых центров страны в преддверии X Всероссийского съезда сердечно-сосудистых хирургов, главный специалист по сердечно-сосудистой хирургии МЗ РФ академик РАМН Л.А.Бокерия сказал буквально следующее: «... На современном этапе достичь дальнейшего прогресса в лечении сердечно-сосудистых заболеваний можно только с использованием новых методов и подходов, одними из которых являются генно-инженерные и клеточные технологии...». Таким образом были обозначены пути дальнейшего развития фундаментальных и прикладных исследований в области лечения сердечно-сосудистых заболеваний, и в частности, новые подходы к лечению пациентов с хронической ишемией нижних
конечностей. Следует подчеркнуть, что геномные и постгеномные технологии создания лекарственных средств, клеточные технологии и нанотехнологии, т.е. сферы научных изысканий в компетенции которых находится рассматриваемая нами проблема, находятся в Перечне Критических технологий РФ и Приоритетных направлений развития науки, технологий и техники в РФ, утвержденным Президентом РФ 21.05.2006 г.
Соответственно, разработка новых инновационных методов лечения больных с ХИНК, основанных в частности на генно-инженерных методах стимуляции ангиогенеза, позволит вывести проблему лечения этой сложной категории пациентов на принципиально новый уровень (Н.П.Бочков с соавт., 2010). Наиболее интересным при этом представляется комплексное применение реконструктивных сосудистых операций, направленных на восстановление магистрального кровотока, с генно-инженерными методами стимуляции неоангиогенеза, направленных на развитие микроциркуляторного русла и улучшения перфузии дистальных отделов тканей и органов (А.В.Гавриленко с соавт, 2008).
Работы, всеобъемлюще систематизирующие клинические результаты применения генно-инженерных технологий индукции ангиогенеза у пациентов с хронической ишемией нижних конечностей, экспериментально обосновывающие особенности их использования в различных клинических ситуациях, и соответственно предлагающие конкретный протокол применения данных технологий в клинической практике, в настоящее время отсутствуют.
Цель исследования
Улучшение результатов лечения больных с хронической ишемией нижних конечностей путем разработки и применения нового метода комплексного лечения на основе сочетания реконструктивных сосудистых операций с генно-инженерными методиками стимуляции ангиогенеза.
Задачи исследования
-
Определить потенциальную ангиогенную активность оригинальных генно-инженерных конструкций с генами фактора роста эндотелия сосудов (VEGF) и ангиогенина (ANG) на биологических моделях.
-
Экспериментально обосновать возможность индукции ангиогенеза при применении конструкций с генами VEGF и ANG на модели ишемии конечности млекопитающих.
-
Определить возможность использования генно-инженерных методов стимуляции ангиогенеза в клинической практике у пациентов с ХИНК.
-
Определить группы больных, в отношении которых применение данных технологий наиболее эффективно
-
Изучить сравнительную эффективность использования различных сочетаний хирургических реконструкций и методов индукции ангиогенеза в зависимости от характера поражения артериального русла нижних конечностей
-
Оценить ближайшие и отдаленные результаты комплексного лечения пациентов с ХИНК использованием генов-индукторов ангиогенеза
-
Оценить безопасность предлагаемых технологий индукции ангиогенеза
Научная новизна
Определена ангиогенная активность оригинальных генно-инженерных конструкций с генами-стимуляторами ангиогенеза и экспериментально доказана их способность стимулировать рост капилляров и развитие микроциркуляторного русла при введении в ишемизированные ткани.
Экспериментально обоснована возможность применения созданных генно-инженерных конструкций в клинической практике и определены механизмы, определяющие особенности клинического применения.
Впервые разработан клинический протокол применения генно-инженерных технологий стимуляции ангиогенеза у больных с хронической ишемией нижних конечностей.
Впервые разработан и внедрен метод комплексного лечения больных с хронической ишемией нижних конечностей, основанный на сочетании реконструктивных сосудистых операций с генно-инженерными технологиями стимуляции ангиогенеза.
Выделены группы больных, у которых использование методов стимуляции ангиогенеза наиболее эффективно.
Впервые проведена сравнительная комплексная оценка эффективности и безопасности метода в эксперименте и в клинической практике.
Практическая значимость
Применение предложенных технологий в комплексном лечении пациентов с ХИНК позволит улучшить его результаты, прежде всего в отношении больных с дистальными формами поражения, в отношении которых существующие на сегодняшний день методы фармакотерапии малоэффективны, а результаты хирургического лечения не являются удовлетворительными
Ранее отсутствующая возможность лечения определенных групп пациентов с ХИНК с помощью предлагаемого метода позволит снизить показатели инвалидизации больных и снизить число выполняемых ампутаций.
Предлагаемые критерии отбора пациентов и прогнозирования его эффективности позволяют использовать данный метод как в условиях стационарной, так и амбулаторной практики.
Предложенные экспериментальные модели и выявленные закономерности могут быть использованы в дальнейшем при испытании новых фармакологических агентов, воздействующих на микропиркуляторное русло у пациентов с ХИНК.
Основные положения, выносимые на защиту
-
Созданные оригинальные генно-инженерные конструкции с генами факторов ангиогенеза могут эффективно стимулировать ангиогенез в ишемизированных тканях в эксперименте и в реальных клинических условиях у больных с ХИНК.
-
У пациентов с ХИНК генно-инженерные технологии стимуляции ангиогенеза могут быть эффективно использованы как в качестве компонента комплексного консервативного лечения, так и в виде комбинированного лечения в сочетании с реконструктивными сосудистыми операциями.
-
Наиболее эффективно использование генно-инженерных конструкций с генами-стимуляторами ангиогенеза при лечении пациентов с ХИНК в случаях изолированного или сочетанного поражения дистального артериального русла нижних конечностей.
-
Комбинация реваскуляризирующих операций с технологиями стимуляции ангиогенеза позволяет достичь лучших результатов в отдаленном периоде наблюдения по сравнению с использованием этих методов по отдельности.
-
Эффективность применения генно-инженерных технологий стимуляции ангиогенеза зависит от характера и распространенности поражения артериального русла нижних конечностей, степени ишемии и функционального резерва микроциркуляции нижних конечностей, что позволяет прогнозировать результат использования данных технологий у конкретного пациента.
-
Предложенные технологии лечения хорошо переносимы и безопасны в ближайшем и отдаленном периодах наблюдения.
Внедрение в практику
Разработанный метод комплексного лечения внедрен и используется в практике отделения хирургии сосудов ФГБУ «РНЦХ им. акад. Б.В.Петровского» РАМН.
Апробация работы
Материалы и основные положения диссертации доложены и обсуждены:
на IX, X, XI, XII, XIII, XIV, XV, XVII Всероссийских съездах сердечно сосудистых хирургов, 2003, 2004. 2005, 2006, 2007, 2008, 2009, 2011 гг.;
на X, XI, XII Ежегодных сессиях Научного центра сердечно-сосудистой хирургии им. А.Н.Бакулева РАМН, Москва, 2006, 2007, 2008 гг.;
на III Конференции молодых ученых России с международным участием «Фундаментальные науки и прогресс клинической медицины», Москва, 2004 г.;
на Научной конференции молодых ученых «Новое в реконструктивной хирургии», Москва, 2004 г;
на V съезде Российского общества медицинских генетиков, Уфа, 2005 г.;
на II Международной конференции «Молекулярная медицина и биобезопасность», Москва, 2005 г.;
на 56th International Congress of The European Society for Cardiovascular Surgery, Venice, Italy, 2007;
на VI съезде Российского общества медицинских генетиков, Ростов-на-Дону, 2010;
на 23 (XXVII) Международной конференции «Актуальные вопросы сосудистой хирургии», Санкт-Петербург, 2012 г;
на научной конференции отделения хирургии сосудов ФГБУ «РНЦХ им. акад. Б.В. Петровского» РАМН 21.12.2012 г.
Публикации
По теме диссертации опубликована 51 научная работа, в т.ч. 18 статей в журналах из перечня ВАК, получено 2 патента на изобретение.
Объем и структура работы
Диссертация изложена на 230 страницах и состоит из введения, 6 глав, обсуждения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Библиографический указатель включает 202 источника, в т.ч. 15 отечественных и 187 зарубежных. Диссертация содержит 42 таблицы и 33 рисунка.
В 2006 - 2007 гг. работа частично поддержана грантом Российского фонда фундаментальных исследований (РФФИ) № 06-04-08311 офи по разделу «Ориентированные фундаментальные исследования»
Похожие диссертации на Комплексное лечение больных с хронической ишемией нижних конечностей: сочетание реконструктивных операций с генно-инженерными технологиями (клинико-экспериментальное исследование)
