Введение к работе
Актуальность проблемы. Разнообразная тиреоидная патология занимает ведущие позиции в структуре эндокринных заболеваний человека, начиная формироваться уже в детском и подростковом возрасте (Болотова Н.В., 1995; Дедов И.И. и соавт., 1998-2000; Касаткина Э.П., 1999; Утенина В.В., 1999 и др.). Особенно широко заболевания щитовидной железы (ЩЖ) распространены в регионах, отличающихся недостаточностью йода в биосфере. Эндемический зоб и другие расстройства здоровья, связанные с йодным дефицитом, представляют острую медико-социальную проблему, интенсивно изучаемую в последнем десятилетии и в России (Свириденко Н.Ю., 1999; Суп-лотова Л.А., 1997; Таранушенко Т.Е., 1999 и др.), и за рубежом (Хетцель Б., 1994; 52 Всемирная ассамблея здравоохранения, 1999). Разработаны и эффективно используются новые индикаторы и критерии тяжести этой патологии (ВОЗ, 1994), рекомендации о физиологической потребности в микроэлементе (ВОЗ, 1996). Доказано негативное влияние на детский организм дефицита тиреоидных гормонов, вызванного даже незначительным снижением в снабжении йодом, особенно на перинатальном этапе развития (Касаткина Э.П. и соавт. 1993-2000; Boyages S.C., 1999; Bleichrodt N. et al., 1999; Morreale de Escobar G. et al., 1996-98; Delange F. et al., 1996-99 и др.).
Наряду с этим накоплено множество сведений о вспомогательном или самостоятельном участии в отдельных регионах других факторов внешней среды в патогенезе зобной эндемии. Наиболее полно изучено влияние дисбаланса питания (Штенберг А.И., Ерёмин Ю.Н., 1979), роль обеспечения детей иными микро- и макроэлементами (Горбачёв А.Л., 2001 и др.). Активно уточняется возможность влияния антропогенного загрязнения биосферы разнообразными ксенобиотиками (Князев В.И., 1996; Лика-шина О.П., 2000; Щеплягина Л.А., 1995 и др.), которая сводится либо к относительному обострению дефицита йода в организме ребёнка, либо к прямым эффектам на морфо-функционалыюе состояние ЩЖ и тиреоидную экономику (Якубовский М.М., 1990; Сареп С.С., 1994; Gaitan Е., 1984-2000 и др.).
Ввиду бурного развития атомной энергетики и в свете серии техногенных аварий на атомном производстве в XX веке особый научно-теоретический и практический интерес вызвали вопросы о роли и механизмах влияния на тиреоидную систему ионизирующих излучений - в первую очередь, об эффектах малых доз радиации (МДР). Наибольшую актуальность разработка этой проблемы приобрела в связи с радиационным загрязнением территорий многих европейских государств в результате аварии 1986 г. па Чернобыльской АЭС (ЧАЭС). Поток информации, касающейся изучения здоровья различных контингентов людей (работников АЭС, участников ликвидации последствий аварии, населения загрязнённых территорий), содержит разнообразную, но крайне противоречивую информацию о состоянии тиреоидной системы у/імц\пострадавших»через 5-10 лет после атомной катастрофы. За короткий промежуток времени история представлений по этим вопросам претерпела существенные изменения: от полного первоначального отрицания эффектов облучения или минимизации роли МДР и прогноза отдалённых последствий (Goslings В.М., 1989), сводившихся на более позднем этапе к обсуждению роли только йододефицита (IPHECA report, 1995; Sugenoya A. et al.; 1995 и др.), - вплоть до признания большинством исследователей в последние годы неожиданно высокого онкологического риска после воздействия на ЩЖ МДР (Астахова Л.Н., 1996; Гофман Д., 1990,1994; Дедов И.И. и соавт., 1993,1996; Демидчик Е.П. и соавт., 1996).
Вместе с тем, сведения о состоянии ЩЖ в более позднем катамнезе (через 10-15 лет после аварии), о соматических эффектах МДР (неопухолевого характера), о роли аутоиммунных антитиреоидных реакций в формировании отдалённых последствий носят отрывочный и не менее противоречивый характер. При этом посвящены они, главным
образом, влиянию сравнительно больших доз облучения ликвидаторов и взрослого населения территорий с высокой плотностью выпадения радиоактивных осадков. Тогда как в регионе «Российского Чернобыля» преобладают очаги с низкой поверхностной активностью изотопов (86% их площади загрязнены по 137Cs с плотностью <5 Ки/км2, а по I - <15), а в них проживает абсолютное большинство пострадавшего населения. Особенно острый дефицит фундаментальных и клинических знаний ощущается по многим аспектам влияния низко-интенсивного облучения и, прежде всего, воздействия МДР на ЩЖ детей и подростков, у которых она наиболее чувствительна к ионизирующему фактору. В то же время недавние радиобиологические исследования других систем и органов позволили сформировать точку зрения о принципиальных отличиях низко-интенсивного облучения от больших доз радиации - как по механизмам повреждения клеток, так и по характеру вызываемых биологических эффектов на уровне целостного организма (Бурлакова Е.Б., 1994-96; Гофман Д., 1990,1994; Грейб Р., 1994 и др.).
Таким образом, в современных условиях экопатогенная нагрузка на организм детей - высокая по интенсивности и комбинированная по происхождению — может на разных территориях включать в себя целый ряд природных и техногенных факторов (дефицит йода, промышленные токсиканты, агрохимикаты, хроническое облучение МДР, другие струмогены). Всё это может обусловить комплексный характер поражения ЩЖ у подрастающего поколения, определить специфику нозологической структуры тиреопатий в результате развития заболеваний, различающихся как по причинам и механизмам возникновения, так и по клиническим проявлениям и исходам. В такой ситуации эндокринологу для оказания рациональной лечебно-профилактической помощи детям в очагах радиоэкологического бедствия потребуются особые дифференцированные подходы - с учётом выделения ведущего патогенетического компонента, при условии установления особенностей его воздействия на морфо-функциональное состояние тиреоидной системы ребёнка наряду с уточнением роли иных потенциальных факторов патогенеза (внешнесредовых и/или наследственных).
Исходя из актуальности поставленной проблемы, для научной разработки вопросов сочетанного воздействия на тиреоидную систему детей и подростков дефицита йода и комбинированного низко-интенсивного облучения смесью радиоизотопов, а также для теоретического обоснования системы оздоровительных мероприятий и пожизненного мониторинга среди населения «Российского Чернобыля», облучённого в детском возрасте, было предпринято настоящее исследование.
Цель исследования. Разработать клинико-теоретическое обоснование концепции о патологическом влиянии хронического комбинированного низко-интенсивного облучения на тиреоидную систему детей и подростков в условиях йодной недостаточности для составления долговременного прогноза отдалённых последствий со стороны ЩЖ и для оптимизации алгоритма пожизненного мониторинга и дифференцированных лечебно-оздоровительных мероприятий среди лиц, подвергшихся низко-интенсивному облучению на ранних этапах онтогенеза.
Задачи исследования
-
определить характер йодного обеспечения детского населения, проживающего в очагах выпадения радиоактивных осадков вследствие аварии на ЧАЭС, и оценить морфо-функциональное состояние ЩЖ в зависимости от радиационного анамнеза и наличия зоба;
-
изучить распространённость, нозологическую структуру, пятнадцатилетнюю динамику, факторы и степень риска заболеваний ЩЖ у детей и подростков, подвергшихся комбинированному лучевому воздействию на фоне дефицита йода в окружающей среде;
-
выполнить экспертную оценку различных нормативов ультразвуковой диагностики диффузного зоба у детей и подростков для повышения точности выявления зобной эндемии при массовом обследовании населения загрязнённых территорий;
-
провести сравнительный анализ напряжённости зобной эндемии среди детского населения йоддефицитного региона на основании комплексной оценки индикаторов, предложенных Всемирной Организацией Здравоохранения (ВОЗ, 1994), в зависимости от наличия и степени радиационного загрязнения окружающей среды;
-
оценить роль и удельный вес участия аутоиммунных антитиреоидных реакций в формировании эндемического процесса и в патоморфозе эндемического зоба у детей и подростков в неблагоприятных радиоэкологических условиях;
-
провести анализ зависимости частоты и интенсивности аутоиммунизации к антигенам ЩЖ, а также распространённости узловой патологии ЩЖ от поглощённой дозы её внутреннего облучения в детском и подростковом возрасте;
-
установить частоту и динамику распространённости неонатальных нарушений ти-реоидной системы у потомства женщин, подвергшихся в пубертате влиянию дефицита стабильного йода в комбинации с низко-интенсивным облучением его радиоактивными изотопами, в сравнении с детьми необлучённых матерей;
-
оценить отдалённые результаты противорадиационной защиты ЩЖ с применением йодной блокады у детей в очаге радиационного загрязнения в результате аварии на АЭС, установить её эффективность и безопасность;
-
определить эффективность и безопасность различных способов профилактики йодной недостаточности и эндемического зоба у детей на разных этапах онтогенеза и в зависимости от радиационного анамнеза;
-
оптимизировать лечебную тактику и режим терапии тиреоидными препаратами при диффузном нетоксическом зобе (ДНЗ) у детей наблюдаемых районов (HP);
-
разработать экономически эффективную и приемлемую для медицинской практики систему противозобной помощи детям в регионах "Российского Чернобыля", а также алгоритм динамического мониторинга лиц из когорты высокого риска отдалённых последствий облучения ЩЖ МДР.
Научная новизна. Впервые на основании комплексных клинико-лабораторных и инструментальных исследований при длительном динамическом наблюдении крупной когорты детского населения РФ и эпидемиологического анализа медицинской статистики на популяционном уровне получен ряд новых приоритетных результатов в области радиационной тиреоидологии. При ретро- и проспективном анализе установлен широкий спектр ответных реакций тиреоидной системы детей на длительное соче-танное воздействие лёгкого дефицита йода и низко-интенсивного облучения (острого и хронического) смесью радионуклидов; выявлено разнообразие вариантов и отчётливый клинический полиморфизм патологии ЩЖ в зависимости от радиационного анамнеза и поло-возрастных особенностей у лиц, заболевших после воздействия радиационного фактора на разных этапах раннего онтогенеза; уточнены критерии радиационного риска и отдалённого прогноза тиреоидной патологии на длительную перспективу.
Впервые доказана неадекватность оценки размеров ЩЖ в российской популяции детей и подростков по УЗ-нормативам ВОЗ (1997 г.); установлена необходимость их коррекции в сторону уменьшения и целесообразность переоценки результатов эпидемиологических исследований наличия и напряжённости зобной эндемии в РФ согласно новым стандартам (пересмотр 2001 г.).
Впервые продемонстрирован форсированный рост распространённости узлового нетоксического зоба (УНЗ) и заболеваемости раком ЩЖ (РЩЖ) среди детей, испытавших воздействие МДР на фоне йодного дефицита на загрязнённых и условно чистых территориях Белгородской, Воронежской и Орловской областей России; уточнены клинико-морфологические закономерности их возникновения в течение полутора десятилетия после аварии на ЧАЭС; подтверждена гипотеза о наследственной предрасположенности детей из отдельных семей к развитию радиогенного РЩЖ.
Впервые выявлена и подробно охарактеризована новая категория отдалённых соматических эффектов МДР на организм детей и подростков, ведущих к формированию различной неопухолевой тиреоидной патологии, а именно - класса аутоиммунных заболеваний ЩЖ (включая аутоиммунный тиреоидит - АИТ и диффузный токсический зоб — ДТЗ); показано, что ведущая иммунопатологическая роль в процессах антити-реоидной аутоиммунизации и развития доклинической стадии АИТ у ребёнка после низко-интенсивного облучения принадлежит изолированной гиперпродукции антител к микросомальному антигену (тиреоидной пероксидазе - МАт); установлен бимодальный тип зависимости аутоиммунных реакций и узлообразования в ЩЖ от поглощённой дозы радиойода; предложена методика вероятностной оценки в детстве пожизненного риска спонтанной манифестации первичного гипотиреоза
Впервые показано существенное повышение частоты неонатальной тиреоидной недостаточности у детей из потомства молодых женщин, которые в подростковом возрасте испытали воздействие малых доз радиойода и вынашивали беременность на фоне продолжавшегося низко-интенсивного облучения изотопами других элементов и лёгкого дефицита йода.
Впервые, по данным длительного катамнестического наблюдения, доказана безопасность и эффективность противорадиационной защиты ЩЖ у детей способом йодной блокады при аварийных ситуациях в атомной индустрии.
Новыми являются данные о необходимости проведения непрерывной широкомасштабной профилактики йоддефицитной патологии у населения «Российского Чернобыля» препаратами йода в дозах, отвечающих возрастной (дети, подростки) и физиологической потребности (беременные, кормящие); впервые на большом репрезентативном материале показана высокая эффективность и безопасность подобного дозового режима при назначении йодистых препаратов наряду с нежелательностью применения фармакологических доз йода при субклиническом антителоносительстве (АТн) ввиду риска прогрессирования аутоиммунных процессов в ЩЖ.
Предложен оригинальный алгоритм селективного скрининга и пожизненного мо-ниторирования населения после низко-интенсивного облучения ЩЖ на пренаталыюм этапе, в детском и подростковом возрасте; разработаны и апробированы оптимальные схемы дифференциальной диагностики при диффузной и узловой патологии ЩЖ у детей с отягощенным радиационным анамнезом; приоритет изобретения отдельных способов диагностики подтверждён двумя патентами РФ.
Основные положения, выносимые на защиту
1. В обследованных регионах Центральной России, загрязнённых в результате аварии на ЧАЭС радионуклидами с низкой плотностью, лёгкая йодная недостаточность в биосфере является ведущей причиной формирования у детей и подростков диффузного эндемического зоба (ДЭЗ). Его частота на популяционном уровне и удельный вес в структуре заболеваний ЩЖ преобладают над другими вариантами патологии, что обосновывает необходимость проведения на этой территории универсальной йодной профилактики на всеобщей основе.
-
Комбинированное низко-интенсивное облучение детей на ранних стадиях онтогенеза (в результате острой инкорпорации в ЩЖ радиоизотопов йода и последующей хронической экспозиции долгоживущими изотопами других элементов) обусловило в конце первого - начале второго десятилетия после аварии нарастание напряжённости зобной эндемии, не адекватное лёгкой степени природного дефицита йода в изученном регионе. Рост тиреоидной патологии среди детского населения HP превысил ожидаемый уровень и произошёл, главным образом, за счёт увеличения частоты АИТ (гипертрофическая форма в фазе эутиреоза) и, в меньшей степени, УНЗ.
-
Динамическое наблюдение когорты лиц, подвергшихся воздействию МДР, позволило установить эпидемический подъём заболеваемости ДТЗ и РЩЖ преимущественно за счёт детей, находившихся в год аварии в возрасте до 5 лет. Всплеск частоты аутоиммунного тиреотоксикоза наблюдается только среди девочек, вступивших в пубертат, а рост злокачественных опухолей проявляется во всех возрастных группах независимо от пола.
4. Выявленный у детей повышенный радиогенный риск патологии ЩЖ, первично не связанной с йодной недостаточностью, определяет неблагоприятный прогноз по манифестации отдалённых последствий в будущем (в виде прогнозируемого нарастания частоты явных вариантов функциональных нарушений - гипотиреоза и тиреотоксикоза аутоиммунного генеза, а также опухолевых заболеваний — в том числе, онкологических). Поэтому лицам, облучённым МДР внутриутробно и в возрасте до 18 лет, показано и клинически оправдано долговременное медицинское наблюдению методом селективного скрининга на пожизненной основе.
Практическая значимость. Использование разработанной системы превентивной и лечебно-диагностической помощи при патологии ЩЖ у детей, проживающих в регионе йодного дефицита, загрязнённом радиоизотопами, позволит минимизировать пожизненный риск формирования радиационной патологии тиреоидной системы и вторичных нарушений эндокринного и соматического здоровья.
Практическое внедрение результатов работы имеет не только медицинское значение, но и социально-экономический эффект, принимая во внимание уменьшение материальных затрат на диспансерное наблюдение за населением в зонах радиационного загрязнения, на профилактику, диагностику и лечение отдалённых последствий облучения, а также снижение стоимости неонатального скрининга на гипотиреоз.
Уровень внедрения полученных результатов - федеральный: методические рекомендации и учебные пособия МЗ РФ для врачей (эндокринологов, педиатров, специалистов по ультразвуковой диагностике) и организаторов здравоохранения России.
Внедрение результатов исследования. Материалы работы использованы при подготовке решений Коллегии МЗ РФ "О ходе выполнения Федеральной целевой программы "Дети Чернобыля" и "Задачи по повышению эффективности медицинского обслуживания населения, пострадавшего в результате аварии на Чернобыльской АЭС" (05.03.96; протокол №6), информационного письма МЗ РФ "Анализ качества оказания медицинской помощи больным, оперированным по поводу рака щитовидной железы, проживающим в областях Российской Федерации, загрязнённых радионуклидами в результате аварии на Чернобыльской АЭС" (31.01.97), приказа МЗ РФ № 100 "О диагностике и лечении рака щитовидной железы у лиц с 1968 по 1987 годы рождения, подвергшихся радиационному воздействию в результате аварии на ЧАЭС" (08.04.97). Фрагменты работы легли в основу 2 методических рекомендаций и 2 пособий для врачей, утверждённых МЗ РФ; защищены 2 патентами на изобретения (см. список основных научных работ).
Результаты исследования используются в преподавании радиационной тиреоидо-логии при подготовке и сертификации эндокринологов и врачей других специальностей на кафедре эндокринологии детского и подросткового возраста (Унифицированная Программа и Квалификационные тесты по специальности "Детская эндокринология", утверждены МЗ РФ в 1998), кафедре лучевой диагностики детского возраста, кафедре радиационной гигиены и кафедре медицинской радиологии РМАПО МЗ РФ.
Апробация работы. Основные результаты исследований по материалам диссертации были неоднократно доложены в России: на III Всероссийском съезде эндокринологов (Москва, 1996), I Московском съезде эндокринологов (Москва, 1997), IV Всероссийском конгрессе эндокринологов (Санкт-Петербург, 2001); 2-м съезде Ассоциации специалистов ультразвуковой диагностики в медицине (Москва, 1995), III и IV съездах Российской ассоциации врачей ультразвуковой диагностики в перинатологии и гинекологии (Москва, 1996 и 1997); 3-м Международном съезде по радиационным исследованиям "Радиобиология, радиоэкология, радиационная безопасность" (Москва, 1997); четырех Российских национальных конгрессах "Человек и лекарство" (Москва; 1996-98, 2000); I конгрессе (Москва, 1995) и VIII съезде (Москва, 1998) педиатров России; трёх Республиканских совещаниях-семинарах МЗ РФ главных детских эндокринологов (Тула, 1995; Саратов, 1997; Смоленск, 1999), медицинских генетиков "Проблемы неонатального скрининга в Российской Федерации" (Тула, 1999); Республиканских научно-практических конференциях и симпозиумах ["Состояние здоровья детей, подвергшихся радиационному воздействию в результате аварии на ЧАЭС" (Москва, 1994), "Медицинские последствия аварии на Чернобыльской АЭС" (Обнинск, 1994), "Радиоэкологические, медицинские и социально-экономические последствия аварии на Чернобыльской АЭС. Реабилитация территорий и населения" (Голицыне, 1995), "Эндокринологические аспекты здоровья населения, пострадавшего в результате аварии на ЧАЭС" (Москва, 1995), "Реабилитация и санаторное лечение детей с онкогематологическими заболеваниями" (Сочи, 1995), "Медицинские последствия аварии на Чернобыльской АЭС для детского населения" (Тула, 1996), "Диагностика и лечение рака щитовидной железы у населения Российской Федерации, пострадавшего в результате аварии на ЧАЭС (Обнинск, 2000)"], Научных сессиях НИИ педиатрии и детской хирургии МЗ РФ (Москва, 1992) и РМАПО МЗ РФ (Москва, 1995 и 1997), семинаре ЭНЦ РАМН "Иодцефицитные заболевания: вопросы преподавания" (Москва, 1999), заседаниях Московской ассоциации эндокринологов (1992, 1995, 2000), Московской городской конференции детских эндокринологов (1999), научно-практической конференции ЦКБ МПС РФ (1999), Московского научного общества клинической лабораторной диагностики (1999), семинарах Ассоциации гинекологов-ювенологов (Москва, 1996, 1999), семинарах-симпозиумах по лабораторной диагностике "Roche" (Москва; 1997, 1998), 22 областных врачебных конференциях "Иоддефицитная и радиационная патология щитовидной железы у детей" [в Белгороде (1994, 1997, 1998), Брянске (1993, 1998), Воронеже (1994), Екатеринбурге (1994), Краснодаре (1994), Красноярске (1995), Курске (1996), Лермонтове (1995), Мурманске (1997), Оренбурге (1995), Орле (1993, 1994,1995), Саратове (1992, 1998), Твери (1996), Тюмени (1996,1997,2000)].
Отдельные положения диссертации были представлены стендовыми докладами за рубежом: на международных конгрессах, симпозиумах и съездах [International Hashimoto Symposium (Fu-kuoka - Japan, 1992); VI International Prolactin Congress (Paris - France, 1993); V з'ізд ендокринологів Украіни (Ивано-Франківськ - Украіна, 1994); Illrd European Congress of Endocrinology (Amsterdam - Netherlands, 1994); 10-th International Congress of Endocrinology (San-Francisco -USA, 1996); 15th Joint Meeting of the British Endocrine Societies и Graves' 200 Celebratory Thyroid Meeting (Dublin - Ireland, 1996); IX Symposium of European League Against Rheumatism (Madrid -Spain, 1996); IV European Congress of Endocrinology (Sevilla - Spain, 1998); A Satellite Symposium of the 4th European Congress of Endocrinology "Clinical Aspects of Autoimmune Thyroid Disease and Related Disorders" (Granada - Spain, 1998); 72nd Annual Meeting of the American Thyroid Association (Florida - USA, 1999); 12th International Thyroid Congress (Kyoto - Japan, 2000); 11th International Congress of Endocrinology (Sydney - Australia, 2000); 5th European Congress of Endocrinology (Turin- Italy, 2001); Pediatric Endocrinology Meeting LWPES&ESPE (Montreal - Canada, 2001)].
Апробация диссертации состоялась на совместной конференции кафедры эндокринологии детского и подросткового возраста, кафедры эндокринологии и диабстоло-гии, кафедры лучевой диагностики детского возраста, отдела детской хирургии РМАПО МЗ РФ и врачей эндокринологических отделений ЦКБ МПС РФ 29.06.2001.
Публикации. По материалам диссертации опубликовано 182 печатные работы, изданные в отечественной (147) и зарубежной (35) печати. Список 100 основных публикаций приведён в конце автореферата Всем соавторам выражаем благодарность. Структура н объём работы. Диссертация изложена на 358 страницах и состоит из введения, обзора литературы, 7 глав собственных наблюдений, заключения, выводов и практических рекомендаций. Библиографический указатель включает 405 ссылок (в т. ч. на 157 отечественных и 248 зарубежных публикаций). Диссертация иллюстрирована 103 таблицами, 66 рисунками, 3 схемами и описаниями клинических наблюдений.
