Введение к работе
Актуальность исследования
Хронический миелолейкоз (ХМЛ) - первое заболевание, при котором использован таргетный принцип воздействия на патологический опухолевый ген (B. Druker, M. Talpaz, 2001). В настоящее время использование ингибиторов тирозинкиназы (ИТК) рассматривается как альтернатива аллогенной трансплантации костного мозга, а показанием для нее при ХМЛ является неудача таргетной терапии (S. Lee, M. Kukreja, M. Deininger, 2008).
С этим связан серьезный интерес к проблеме устойчивости Ph-позитивного клона клеток при ХМЛ к новым препаратам, путям ее мониторинга и преодоления. Резистентность опухолевых клеток к цитостатическим препаратам может иметь фармакокинетические и фармакодинамические причины (D. Patel, P. Suthar, D. Irvine, 2010).
В первом случае обсуждаются проблемы метаболизма и транспорта активного препарата к опухолевой клетке, во втором - взаимодействие препарата с ключевыми звеньями сигнальных и метаболических путей ДНК и РНК.
Внедрение в клиническую практику ИТК способствует достижению полных цитогенетических, больших/полных молекулярных ответов у больных ХМЛ (Л.С. Любимова, 2004; C. Sawyers, 2001). Однако у части больных эти ответы либо не достигаются, либо утрачиваются в процессе лечения вследствие развития первичной и вторичной резистентности к гливеку. Изучение резистентности к гливеку в работах отечественных и зарубежных исследователей ведётся в различных направлениях: исследования дополнительных хромосомных нарушений, мутаций в гене BCR-ABL, изучение гена множественной лекарственной устойчивости и др. (Д. А. Лысенко, 2001; J.Thomas L.Wang, A.Hochhaus, 2004). Работ, посвящённых изучению роли концентрации гливека в плазме крови на достижение оптимальных, цитогенетических и молекулярных ответов в более поздние сроки на показатели выживаемости в литературе нет. В связи с этим, тема диссертационного исследования, несомненно, актуальна.
Связь темы исследования с планом научных работ ГБОУ ВПО АГМА
Диссертационная работа Т. Ю. Клиточенко: «Влияние концентрации гливека в плазме крови и режима терапии на достижение оптимального ответа и показатели выживаемости у больных хроническим миелолейкозом» является фрагментом комплексной темы: «Современные аспекты диагностики, мониторинга лечения и прогноза у больных хроническим миелолейкозом в отдельных популяциях Южного Федерального округа», номер госрегистрации – 01201000902. Комплексная тема выполняется в рамках Проблемы ГБОУ ВПО «Астраханская государственная медицинская академия» Минздравсоцразвития России: Белки-маркеры и молекулярные основы патологических процессов, Код ГРНТИ 31.27.03.
Цель исследования
Определить зависимость оптимального ответа у больных ХМЛ в хронической фазе от факторов риска, режима терапии и уровня концентрации гливека в плазме крови.
Задачи исследования
-
Провести ретроспективную оценку показателей общей, бессобытийной и беспрогрессивной выживаемости больных ХМЛ
-
Оценить влияние позднего назначения гливека и регулярности его приёма на показатели выживаемости
-
Исследовать влияние концентрации гливека в плазме крови на достижение полного цитогенетического и большого молекулярного ответов
-
Определить значимость различий концентрации препарата в группах пациентов, достигших полного цитогенетического и большого молекулярного ответов
-
Оценить прогностическую значимость уровня концентрации гливека в плазме крови больных ХМЛ для раннего выявления неудачи терапии.
Научная новизна исследования
Впервые проведено популяционное исследование эффективности результатов терапии и показателей выживаемости у больных ХМЛ в хронической фазе в Волгоградской и Астраханской областях за 9 - летний период применения гливека. Проанализированы и оценены полученные результаты терапии гливеком в зависимости от сроков назначения и регулярности приема препарата. Доказана достоверная взаимосвязь регулярности приёма гливека, раннего начала лечения и бессобытийной выживаемости. Впервые определены средние значения концентраций гливека в плазме крови у пациентов, достигших полного цитогенетического и большого молекулярного ответов и не достигших их.
В многомерной модели впервые доказана достоверная и не зависимая от других факторов риска прогностическая значимость концентрации гливека для достижения полного цитогенетического и большого молекулярного ответов.
Установлен факт отрицательного влияния низкой концентрации гливека в плазме крови на достижение полного цитогенетического и большого молекулярного ответов.
Практическая значимость работы
-
Доказана необходимость раннего назначения гливека (срок до 12 месяцев от момента диагностики ХМЛ), а также регулярности приема препарата для позитивного влияния на бессобытийную выживаемость и возможность достижения оптимального ответа
-
Выявлены показатели концентрации гливека в плазме крови, влияющие на достижение оптимального ответа, полного цитогенетического, большого молекулярного ответов
-
Низкие показатели концентрации гливека в плазме крови ассоциированы с неудачей терапии, не достижением полного цитогенетического и большого молекулярного ответов
-
Доказана необходимость регулярного мониторинга адекватной концентрации гливека в плазме крови для раннего выявления отсутствия приверженности к терапии, определения роли сопутствующей терапии, целесообразности повышения дозы или перехода на терапию ингибиторами тирозинкиназы II поколения.
Основные положения, выносимые на защиту
-
При увеличении срока терапии гливеком количество неблагоприятных событий снижается с течением времени и выходит в плато после 3-х летнего периода лечения
-
Для достижения оптимального ответа у больных ХМЛ важным является назначение гливека в ранние сроки (менее 12 месяцев от момента диагностики заболевания), а также соблюдение режима терапии
-
Значимыми факторами для достижения оптимального ответа и улучшения общей, бессобытийной и беспрогрессивной выживаемостей являются регулярность приема гливека и оптимальная концентрация его в плазме крови
-
Достижение полного цитогенетического и большого молекулярного ответов зависит от концентрации гливека в плазме крови
-
Концентрация гливека в плазме крови является независимым фактором, влияющим на результаты терапии у больных ХМЛ, и может использоваться для прогнозирования раннего выявления неудачи терапии гливеком и оценки приверженности к лечению.
Публикации и апробация диссертации
Основные положения диссертации представлены на конференции «Высокотехнологичные методы диагностики и лечения заболеваний сердца, крови и эндокринных органов» (Санкт- Петербург - 2008), на конференции «Актуальные вопросы современной медицины» (Астрахань - 2009), на Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Высокотехнологичные методы диагностики и лечения заболеваний сердца, крови и эндокринных органов» (Санкт-Петербург - 2010), на VII научно - практической конференции с международным участием «Достижения фундаментальной науки в решении актуальных проблем медицины» (Астрахань - 2010), на конференции Южного Федерального Округа и Северного Кавказа «Актуальные вопросы гематологии» (Ростов-на-Дону - 2011), на Всероссийской научно-практической конференции c международным участием «Алмазовские чтения 2011», посвященной 80-летию со дня рождения академика РАМН В.А. Алмазова (Санкт-Петербург - 2011), на VIII международной научно-практической конференции «Лекарство и здоровье человека» (Астрахань - 2011).
По материалам диссертации опубликовано 8 научных работ, из них 2 статьи - в рецензируемых научных журналах, рекомендованных ВАК РФ.
Структура и объем диссертации
Диссертация изложена на 119 страницах машинописного текста и состоит из введения, 4 глав, заключения, выводов и практических рекомендаций. Указатель литературы включает 42 отечественных и 162 иностранных источников. Текст диссертации иллюстрирован 7 таблицами, 13 рисунками и 5 клиническими примерами.
